重癥肌無力(MG)是一種罕見的自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病，由針對突觸后膜上乙酰膽堿受體、肌肉特異性激酶或其他乙酰膽堿受體相關(guān)蛋白的自身抗體引起，主要表現(xiàn)為波動性全身肌肉無力，伴有或不伴有眼瞼下垂，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

MG是能治，但難治的疾病，也有“不死癌癥”之稱。盡管目前有可用的治療手段，但因安全性及副作用問題，仍然存在巨大的未被滿足的需求，臨床上急需安全有效的創(chuàng)新治療選擇，自補體C5抑制劑、FcRn拮抗劑等靶向藥物相繼問世，MG逐漸迎來靶向治療新時代。

全球30億美元市場，現(xiàn)有療法局限明顯

MG患者由于免疫異常，會產(chǎn)生一些自身抗體(如抗乙酰膽堿受體的抗體、抗酪氨酸激酶蛋白抗體等），攻擊神經(jīng)遞質(zhì)或者受體，擾亂正常神經(jīng)信號的傳遞，導(dǎo)致肌肉無力。

MG雖是一種罕見病，但又不罕見，全球被重癥肌無力困擾的人不在少數(shù)。據(jù)統(tǒng)計，MG實際患病率中位數(shù)為10／10萬，且MG在各個年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰。

近年來，全球及中國MG治療藥物市場持續(xù)快速增長，根據(jù)弗若斯特沙利文測算，全球MG治療藥物市場將從2020年的12.6億美元增至2025年的30.48億美元，CAGR達19.3%；中國市場則是從0.46億美元增至2.5億美元，CAGR 達40.2%。

全球及中國重癥肌無力藥物市場規(guī)模逐年增長（百萬美元）圖源：弗若斯特沙利文

目前，針對MG的治療藥物不少，多為長期藥物治療，根據(jù)疾病的嚴重程度進行分級。包括對癥治療的膽堿酯酶抑制劑，以及免疫治療藥物：激素類藥物和非激素類藥物，另外還有挽救性治療手段如靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PE）等。

最常用的是膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明，是治療所有類型MG的一線藥物，可為近80%（AChR抗體陽性）MG患者提供有效幫助。溴吡斯的明可作為MG患者初始治療的首選藥物，依據(jù)病情與激素及其他非激素類免疫抑制聯(lián)合使用。

激素類免疫治療藥物主要是以糖皮質(zhì)激素進行長期免疫調(diào)節(jié)。糖皮質(zhì)激素也是目前治療MG的一線藥物，可使70%~80%的患者癥狀得到明顯改善。一般2周內(nèi)起效，6~8周效果最為顯著，達到治療目標后，維持6~8周后逐漸減量。為了避免口服大劑量激素，治療初期與其他非激素類口服免疫抑制劑聯(lián)用，可更快達到治療目標。

挽救性治療手段IVIg及PE：IVIg及PE是目前臨床上免疫調(diào)節(jié)的主要方法，可以在幾小時至幾天內(nèi)緩解MC癥狀，尤其可應(yīng)用于病情急性進展、胸腺切除術(shù)的術(shù)前準備或患者不能耐受其他免疫抑制劑或其他免疫抑療法效果不佳時使用。

PE或IVIg后無法耐受糖皮質(zhì)激素的患者，可使用如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A或他克莫司等其他非激素類免疫抑制劑，但由于此類藥物起效時間往往較長，因而很少單獨用于MG的急性期治療，主要用于激素治療減量過程中避免肌無力病情波動、減少激素副作用。 

雖然目前針對MG治療的傳統(tǒng)藥物不少，但是現(xiàn)有療法只能起到緩解效果，在疾病控制、長期安全性等方面均存在不足。

例如膽堿酯酶抑制劑僅針對輕癥患者具有較好效果，中度或重度MG的效果非常有限且短暫，這類患者需要同時使用免疫治療干預(yù)；糖皮質(zhì)激素能使絕大多數(shù)患者的病情得到有效控制，但會引起食量增加、向心性肥胖、血壓血糖升高、白內(nèi)障、內(nèi)分泌功能紊亂等副作用；非激素類藥物的部分藥物也存在較為嚴重的副作用，使用較為嚴格，例如環(huán)磷酰胺每次使用前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，極為不便；挽救性治療手段可及性差，且存在感染、腎功能損害等問題，導(dǎo)致大范圍使用受限。

另外，現(xiàn)有藥物療法并非對所有患者都有效，臨床上有10-15%的MG患者存在難治性疾病，這些難治性MG患者和潛在發(fā)展為危象的患者的治療，是臨床上面臨的重要挑戰(zhàn)，急需安全有效的創(chuàng)新治療來解決這些問題。

MG靶向治療藥物上市情況

由于傳統(tǒng)療法的缺陷及巨大的未被滿足的臨床需求，MG靶向治療應(yīng)運而生。截至目前，MG領(lǐng)域已開展了針對靶向B細胞（CD19或CD20）、補體C5、FcRn等為靶點的生物制劑實驗研究。

相對于傳統(tǒng)的MG治療藥物，靶向創(chuàng)新藥相對較少。目前全球范圍內(nèi)治療MG的靶向創(chuàng)新藥只有四款，分別是阿斯利康的Eculizumab(依庫珠單抗)和Ravulizumab（雷夫利珠單抗）、UCB的Rozanolixizumab（洛利昔珠單抗），以及Argenx的Efgartigimodalfa（艾加莫德），其中亞力兄的兩款藥物均以C5為靶點，洛利昔珠單抗和艾加莫德以FcRn為靶點。

全球及國內(nèi)已獲批上市的MG靶向藥物 圖源：根據(jù)公開數(shù)據(jù)整理

國際市場，作為第一代C5補體抑制劑的依庫珠單抗，早在2007年就首次獲FDA批準用于治療突發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH），直到2017年，依庫珠單抗才獲得FDA批準用于治療achr抗體陽性的全身型MG，這也是嚴格意義上的首個MG領(lǐng)域的生物靶向藥物，為后續(xù)的MG靶向藥物研發(fā)打開了一扇門。

隨后，依庫珠單抗相繼在日本、歐盟獲批用于MG治療。根據(jù)阿斯利康財報，2021年依庫珠單抗全球銷售額18.74億美元，2022年全球銷售額實現(xiàn)翻倍增長，達37.62億美元，但2023H1依庫珠單抗的銷售額16億美元，同比下降16%，主要來自于艾加莫德以及自家兄弟雷夫利珠單抗的競爭。

雷夫利珠單抗是全球第二款C5補體抑制劑，2018年先獲得FDA批準用于PNH，2022年獲批用于治療MG，2022年銷售19.65億美元。隨著MG適應(yīng)癥的獲批，雷夫利珠單抗2023H1銷量大增，銷售額達13.6億美元，增長64%。

另外，艾加莫德作為全球首款以FcRn為靶點的MG新藥，以獨特的作用機制逐漸成為所有重癥肌無力靶向藥物中，兼顧療效與安全性的最佳選擇。艾加莫德自2021年上市，銷售表現(xiàn)非?？捎^，2022年艾加莫德的銷售額就達4億美元，2023Q2單季收入2.69億美元，按此速度，艾加莫德今年就有望邁進“10億美元俱樂部”。

洛利昔珠單抗是今年6月剛剛獲得FDA批準上市，用于治療兩種最常見的成人全身型MG亞型，即抗乙酰膽堿受體(AchR)或抗肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體陽性。 洛利昔珠單抗是目前FDA批準的唯一一種治療這兩種最常見的全身型MG亞型的藥物。洛利昔珠單抗的加入，MG靶向藥物市場更加熱鬧。

回歸國內(nèi)市場，已獲批上市治療MG的靶向藥物只有兩款：依庫珠單抗（舒立瑞）和艾加莫德（衛(wèi)偉迦?）。值得一提的是，這兩款新藥用于治療MG適應(yīng)癥都是今年6月份才剛獲得MNPA批準上市。

據(jù)悉，此前依庫珠單抗其他適應(yīng)癥在國內(nèi)價格高昂，短時間內(nèi)暫時沒有進入醫(yī)保的可能，高昂價格或成依庫珠單抗在國內(nèi)MG藥物市場的絆腳石。而艾加莫德有望趕上2023年的醫(yī)保談判。

MG靶向治療藥物在研情況

基于廣闊的MG藥物市場前景，當下對于MG的靶向創(chuàng)新藥的研發(fā)漸入佳境。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球進入Ⅱ期以上的臨床管線超10條，多款新藥已順利進入臨床Ⅲ期，入局者包括強生、阿斯利康、葛蘭素史克等大藥企。

全球部分Ⅱ期以上MG靶向在研創(chuàng)新藥 圖源：根據(jù)東亞前海證券研究所整理

其中，今年6月底剛在美獲批上市的洛利昔珠單抗目前在中國也進入了臨床Ⅲ期，另外，強生的尼卡利單抗、Ligand Pharmaceuticals和鉑醫(yī)藥的巴托利單抗、VielaBio的伊奈利珠單抗擬在中美同步上市，目前在中美開展的臨床研究均已進入臨床Ⅲ期。

今年3月，和鉑醫(yī)藥的巴托利單抗治療全身重癥肌無力（gMG）的III期試驗取得積極研究結(jié)果。該關(guān)鍵臨床研究旨在確認巴托利單抗在治療中國gMG中的療效及安全性，III期臨床試驗結(jié)果達到主要研究終點及關(guān)鍵次要研究終點，同時治療總體上安全且耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，這是首個在中國gMG人群中被證實有效且安全的抗FcRn療法，也是巴托利單抗在全球范圍內(nèi)首個關(guān)鍵性臨床試驗積極結(jié)果。

與其他在研MG的單抗新藥不一樣，榮昌生物的泰它西普也是值得關(guān)注的一款。泰它西普是一款BLyS/APRIL雙靶點融合蛋白創(chuàng)新藥，它可以通過同時抑制BLyS和APRIL兩個細胞因子的過度表達，“雙管齊下”阻止B細胞的異常分化和成熟，從而治療B細胞介導(dǎo)的多種免疫性疾病。2022年12月泰它西普治療gMG的中國境內(nèi)Ⅲ期臨床已啟動，且被CDE納入突破性治療品種。

結(jié)語

近年來，新型靶向藥物被廣泛研究和應(yīng)用于MG治療中，MG疾病領(lǐng)域靶向藥物治療正逐漸崛起。隨著依庫珠單抗和艾加莫德在國內(nèi)獲批用于治療MG，國內(nèi)重癥肌無力治療也進入生物靶向新時代。

參考資料：

1、《2023 NCN 大咖訪談｜難治性重癥肌無力的突破療法及臨床應(yīng)用探討》，醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道，2023年9月11日

2、《和鉑醫(yī)藥巴托利單抗治療全身型重癥肌無力III期臨床試驗成功，F(xiàn)cRn靶點領(lǐng)域取得重大突破》，2023年3月13日

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