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科學家實現(xiàn)正電荷定向治療肥胖—論文—科學網

來源：泰然健康網時間：2024年12月13日 06:22

肥胖不僅是外貌的一種體現(xiàn)，更是一種可導致高血壓、糖尿病、心血管疾病等的代謝性疾病。肥胖還與關節(jié)炎、癌癥之間也存在顯著的相關性。最近的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，肥胖是繼吸煙、飲酒之后癌癥的最大誘因。長期以來，研究人員一直在努力探索肥胖的治療方案。近日，哥倫比亞大學強力教授團隊和Kam W. Leong教授團隊合作，發(fā)表了“正電荷定向減肥”的新發(fā)現(xiàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)正電荷樹枝狀大分子聚酰胺胺（PAMAM G3，P-G3）能實現(xiàn)對脂肪組織的定點靶向，而且對脂肪細胞進行重新編程，從而獲得更小更加健康的“小矮人”脂肪細胞。這一全新的治療策略有望實現(xiàn)人們夢寐以求的“想瘦哪兒就瘦哪兒”。

相關研究成果以“Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine”和“Polycationic PAMAM ameliorates obesity-associated chronic inflammation and focal adiposity”為題，分別于2022年12月1日和2022年11月28日發(fā)表在Nature Nanotechnology和Biomaterials期刊上。

脂肪組織在體內呈現(xiàn)區(qū)域分布的特點。按分布來劃分，人體主要的兩大脂肪組織為：圍繞胃、腸等腹腔內器官的內臟脂肪組織，以及分布于淺表的皮下脂肪組織。常見的“啤酒肚”就是內臟脂肪組織過多的表現(xiàn)，而雙下巴、手臂“拜拜肉”則是皮下脂肪過多的表現(xiàn)。目前臨床使用的藥物減肥和飲食運動干預都是全身性的，還沒有針對內臟型肥胖的治療方法。而針對皮下脂肪的治療，如吸脂術和急性冷凍，則是屬于有破壞性的物理減肥，存在相當高的安全風險和長期隱患。因此，安全有效并且能定向的減肥方法是一個迫切需要，也是減肥的理想目標。

脂肪組織中容納和支撐脂肪細胞的細胞外基質含有大量負電荷成分。雙方團隊研討后猜測這種負電基質網絡有可能如高速公路系統(tǒng)，能夠富集并把正電分子快速送抵脂肪細胞。為了驗證這一猜想，研究人員將帶正電的P-G3腹腔注射到肥胖小鼠體內，結果發(fā)現(xiàn) P-G3 迅速富集到內臟脂肪組織內，遠超過在其他組織內的水平。研究人員進一步通過改變陽離子聚合物的電荷和結構發(fā)現(xiàn)正電荷是靶向脂肪組織的關鍵因素。與P-G3結構類似的負電聚合物則完全失去了對脂肪組織的靶向性。至此，研究團隊找到了靶向脂肪細胞的鑰匙——正電荷。

圖1：a，陽離子聚合物對脂肪組織有分布傾向性；b，小鼠腹腔注射第 3 代PAMAM陽離子聚合物（P-G3）后其在體內各器官分布示意圖。

研究人員接下來出乎意料地發(fā)現(xiàn)正電荷P-G3具有很強的減肥效果。利用肥胖小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)P-G3既能預防肥胖發(fā)生，又能治療已有肥胖。這主要歸因于內臟脂肪組織的顯著減少（50% －70%）。同時，P-G3處理小鼠的相關代謝功能也明顯改善，包括胰島素敏感性、葡萄糖代謝、脂代謝、全身能量代謝、慢性炎癥等。因此，P-G3可以提供一種健康的減肥方法。

深入到細胞水平，成熟的脂肪細胞由前體脂肪細胞分化而來，分化后的脂肪細胞進一步合成、并儲存甘油三酯等脂質成分，在機體需要時釋放出來滿足能量需求。令人吃驚的是，P-G3不僅沒有抑制脂肪細胞生成，反而促進了前體脂肪細胞向脂肪細胞的分化，而且普遍性地抑制了參與脂質合成和存儲的基因的轉錄表達，實現(xiàn)了脂肪細胞分化和其標志性脂肪合成存儲功能的解耦聯(lián)。P-G3是通過調節(jié)NAD+以及mTOR等營養(yǎng)感知信號通路實現(xiàn)這一解耦聯(lián)的。P-G3這個獨特的功能可以讓新生脂肪細胞不能長大，也可以讓現(xiàn)有的肥大脂肪細胞變小。這些又小又健康的“小矮人”脂肪細胞往往在嬰幼兒和運動員中常見。在人源脂肪細胞和脂肪組織中，P-G3也表現(xiàn)出了相同的解耦聯(lián)功能。這一發(fā)現(xiàn)為P-G3的臨床轉化提供了重要的依據(jù)。

圖2：P-G3將脂肪細胞的生成過程和脂質合成存儲這一脂肪細胞標志性功能解耦的模式圖。

研究人員對P-G3展開了進一步優(yōu)化來提高應用性。一方面，在P-G3末端共價結合疏水膽固醇基團，從而讓它自組裝形成P-G3為殼、膽固醇鏈為核心的兩親性陽離子納米顆粒。該納米顆粒不僅保留了減肥的效果，而且對內臟脂肪的靶向性更強，也具有更好的載藥能力。另一方面，利用臨床常用的人血清白蛋白（HSA）為負載，構建HSA-PG3緩釋納米材料。該材料表現(xiàn)出很好的安全性和精準的皮下脂肪定位性。皮下脂肪局部注射HSA-PG3可以非常有效地減少局部脂肪。這一局部減肥效果是以局部脂肪組織健康重構為基礎，而非破壞脂肪組織獲得的。