已發(fā)表的文獻表明，低能量體外沖擊波療法（LIESWT）和低能量脈沖超聲療法（LIPUS）通過誘導新生血管和促進組織再生來改善勃起功能和陰莖血流動力學。亞太地區(qū)的主要觀點領袖參加了最近在澳大利亞舉行的亞太性醫(yī)學學會兩年一度的會議，并介紹了LIESWT和LIPUS治療勃起功能障礙（ED）的最新證據(jù)。對臨床發(fā)現(xiàn)進行了內部討論，并根據(jù)牛津循證醫(yī)學推薦中心對證據(jù)質量進行了分級?，F(xiàn)有文獻支持在ED患者中使用LIESWT和LIPUS，許多臨床研究報告了令人鼓舞的結果，包括勃起功能改善、良好的安全性和短期耐用性。然而，由于樣本的異質性、非標準化治療方案和缺乏大型多機構研究，因而尚存在爭議。需要更好地確定哪一個ED人群亞組最適合，以及優(yōu)化沖擊波能量傳輸?shù)木唧w治療方案。在臨床采用LIESWT和LIPUS作為ED男性診療的新標準之前，需要進行更嚴格、更大規(guī)模的多機構隨機安慰劑對照試驗。

關鍵詞：臨床結果；勃起功能障礙；低能量脈沖超聲；低能量沖擊波治療；安全性；沖擊波機

引言

臨床研究表明，勃起功能障礙（ED）是一種常見的疾病，其對各種生理和心理社會領域都有不良影響?，F(xiàn)代醫(yī)學治療并未顯著改變勃起機制的潛在病理生理學、改善內皮功能障礙或恢復基本的生理勃起功能（EF）。另一方面，陰莖假體植入是一種不可逆轉的治療選擇，并且盡管植入了這種裝置，但男性將無法再次恢復自發(fā)勃起。

沖擊波療法用于治療結石疾病已有40多年的歷史，而多年來，在小型化和改進沖擊波技術方面取得了重大的科學進步，使其可用于治療其他疾病。已發(fā)表的關于低能量體外沖擊波療法（LIESWT）和低能量脈沖超聲（LIPUS）再生特性的文獻令人興奮，并可能為許多男性提供重新獲得自發(fā)勃起的機會。本臨床指南簡要概述了沖擊波機的基本技術和專業(yè)方面，并根據(jù)已發(fā)表的ED的文獻，總結了LIESWT和LIPUS在ED中的臨床應用建議。

材料與方法

以下術語“低能量沖擊波療法”、“低能量脈沖超聲”、“勃起功能障礙”、“沖擊波機”、“新生血管”、“勃起功能”、“陰莖血流動力學”、“臨床結果”，“安全性”被用于檢索多個數(shù)據(jù)庫，包括MEDLINE和EMBASE，以便納入本文。僅考慮英語文章，所有研究僅限于LIESWT和ED。

在最近于2019年召開的亞太性醫(yī)學學會科學會議的微能量LIESWT論壇上，對現(xiàn)有文獻進行了回顧，并在對相關研究進行了分析、總結和介紹。專家組確定了將提供的LIESWT數(shù)據(jù)的具體臨床相關小標題，即（1）LIESWT/LIPUS機器；（2）作用機制；（3）治療模式和患者選擇；（4）臨床結果；（5）安全性和耐受性。對臨床發(fā)現(xiàn)進行了內部討論，并根據(jù)牛津循證醫(yī)學推薦中心對證據(jù)質量進行了分級。當現(xiàn)有數(shù)據(jù)不充分或不適合得出結論時，任何分歧均經(jīng)協(xié)商一致解決，并給出臨床原則。

機器類型和作用模式

沖擊波是以高壓振幅為特征的聲波，沖擊波碎石機的基本裝置包括沖擊波發(fā)生系統(tǒng)、用于確定和靶向關注區(qū)域的定位系統(tǒng)以及將關注區(qū)域置于沖擊波焦點區(qū)的定位系統(tǒng)。帶有凝膠潤滑劑的耦合墊為發(fā)生器和人體組織之間的沖擊波傳輸提供有效耦合。

三種主要類型的沖擊波碎石機為液電碎石機、電磁碎石機和壓電碎石機。液電沖擊波發(fā)生器由電極（火花塞）和橢球反射器組成，其中水下火花間隙在電極尖端之間放電，從而導致水中快速局部汽化，并產(chǎn)生高振幅壓力脈沖，該脈沖由橢球反射成聚焦沖擊波。目前，有2種商用液電壓機器，即Omnispec ED 1000（Medispec，Gaithersburg，MD，美國）和 Uro-gold 100（MTS Medical，Konstanz，德國）。相比之下，電磁沖擊波是由高壓電脈沖通過電磁沖擊波發(fā)射器的快速膜運動產(chǎn)生的，而聲學透鏡則會聚焦電磁沖擊波能量。目前市場上的各種電磁機器包括 Duolith SD1（Storz Medical AG，T?gerwilen，瑞士）、Aries（Dornier MedTech GmbH，Wessling，德國）、Renova 和 MoreNova（Direx System GmbH，Wiesbaden，德國）。最后，壓電碎石機需要壓電晶體快速同步膨脹以產(chǎn)生壓力波。這些壓電晶體呈球形排列以集中能量。壓電波2（Richard Wolf GmbH，Knittlingen，德國）機器采用線性雙層技術，將壓電沖擊波應用于目標區(qū)域。

與聲波沖擊波不同，超聲波是高頻波，而根據(jù)超聲能量的水平，治療性超聲可分為高能量和低能量超聲機。雖然市面上有幾種商用LIPUS器械用于骨科，但迄今為止，僅有一種新型LIPUS器械（WBL-ED；中國北京Wanbeili MedicalInstrument Co., Ltd）用于ED。

已提出對勃起功能作用的機制

一般認為，內皮功能障礙在ED的發(fā)病機制中起關鍵作用。據(jù)認為，動脈流入減少導致海綿體缺氧，隨之產(chǎn)生的海綿體平滑肌內的營養(yǎng)變化是ED隨后進展的原因。

LIESWT已被證明可誘導血管內皮生長因子（VEGF）和一氧化氮的釋放，這是血管生成和側支血管形成的關鍵介質。據(jù)推測，LIESWT會對靶組織產(chǎn)生重復剪切應力（微創(chuàng)傷），導致一系列生物反應，包括各種血管生成因子的釋放，如內皮型一氧化氮合酶和VEGF。這些血管生成因子的表達反過來引發(fā)組織新生血管和血管生成，并激活各種組織修復機制，如巨噬細胞活性增強、細胞凋亡改變、細胞蛋白合成和激活以及干/祖細胞的后續(xù)分化。在ED模型的動物實驗中，LIESWT似乎可以恢復陰莖海綿體內潛在的纖維肌肉病理變化和內皮功能障礙。在LIESWT中似乎存在劑量-效應關系，沖擊強度范圍為0.10–0.13 mJ/mm2，而200–300次脈沖范圍的沖擊次數(shù)是體外處理細胞的最佳參數(shù)。

相比之下，由于LIPUS的低強度和脈沖輸出模式，因而具有最小的熱效應，并且它的這種通常被稱為引起組織治療性變化的非熱效應吸引了大多數(shù)研究人員的注意。LIPUS已被證明對組織具有一系列生物學效應，例如促進骨折愈合、加速軟組織再生和抑制組織炎癥反應。最近的研究表明，LIPUS的生物學效應可能與通過整合素受體和Rho/ROCK/Src/ERK信號通路激活的細胞增殖上調以及促進間充質干細胞和祖細胞系的多向分化有關。

概括的建議

有令人信服的基礎科學證據(jù)支持使用LIESWT改善陰莖勃起血流動力學（證據(jù)級別2級；推薦等級B級）。LIPUS在ED中的臨床證據(jù)正在積累，應該具有與LIESWT相似的生物學效應?？紤]到ED的發(fā)病機制往往是多因素的，因此應在各種ED動物模型上對LIESWT和LIPUS作用進行進一步的驗證性沖擊波研究。

治療模式和患者選擇

LIESWT的使用通常在門診環(huán)境下進行，可以由臨床醫(yī)生、護士或患者自己進行。所應用的治療模式（標準）通?；诂F(xiàn)有文獻和制造商的推薦。

基于Omnispec ED 1000機器的具有里程碑意義的臨床試驗使用的治療模式包括3000個沖擊波，以0.09mJ/mm2的速度傳輸?shù)疥幥o干的三個部位和陰莖腳水平的兩個部位。治療方案包括每周兩次治療，為期3周，中間有3周的無治療間隔，以及每周兩次治療的第二個3周治療期。該研究小組還發(fā)表了一個略有不同的模式和治療方案，即每次基于以每分鐘120次沖擊波，以 0.09 mJ/mm2的速度傳輸，共1500次脈沖，12個治療階段。關于MTS Urogold 100機器的公布數(shù)據(jù)有限，公司數(shù)據(jù)顯示，該機器可提供高達0.19 mJ/mm2的能量通量。

已發(fā)表的關于使用Duolith SD1機器治療ED的研究主要基于LIESWT治療模式，包括每周兩次的LIESWT，持續(xù)6周，共12次，每治療時間段以0.25 mJ/mm2的速度給予3000次沖擊波（三個部位，即陰莖遠端、陰莖根部和會陰處的海綿體各傳輸1000次沖擊波）。也有應用一種改良的治療模式，即每周給予一次LIESWT，連續(xù)四周，每次一0.25 mJ/mm2下施加2000次脈沖。在另一項研究中，采用不同的LIESWT治療模式應用于6個部位（雙側海綿體體部各部位500次沖擊），能量設置為0.15 mJ/mm2，成功率合理。Aries系統(tǒng)可提供高達0.31 mJ/mm2 的能量，Prieto 等報道了與Chung和Cartmill類似的治療模式和方案。還報告了能量密度為0.09 mJ/mm2的1500次沖擊的不同治療模式。與其他放射電磁機器相比，Renova系統(tǒng)提供了線性沖擊波技術。Renova機器可提供高達0.09 mJ/mm2的能量通量，已發(fā)布的臨床試驗采用了每4周0.09 mJ/mm2的3600次沖擊。MoreNova系統(tǒng)提供了一個雙線性SW應用，并可能允許更大的沖擊波傳輸寬度。據(jù)報道，PiezoWave 2機器可提供高達0.16 mJ/mm2的能量傳輸，并且可以以8 Hz 的最大頻率傳輸沖擊波，因此與除Duolith SD1機器之外的其他沖擊波設備相比，治療時間更短。

大多數(shù)臨床研究的受試者都有血管性ED，但嚴重程度不同。Man和Li的薈萃分析表明，0.09 mJ/mm2的能量通量密度似乎優(yōu)于其他治療方案。作者報告了更多次數(shù)SW和少于 6 周的治療持續(xù)時間的更好臨床效果。Zou等發(fā)現(xiàn)，能量密度為0.09mJ/mm2、脈沖數(shù)為1500的9周治療方案似乎比5周治療方案具有更好的治療效果。Kalyvianakis等人報告說，6個月后再次接受治療的患者可以進一步改善EF而無副作用，并且沖擊波治療可以重復多達18次。對口服磷酸二酯酶5型抑制劑（PDE5i）有反應和無反應的混合人群進行了研究，并且多個薈萃分析的數(shù)據(jù)顯示輕度和重度ED患者的EF改善具有統(tǒng)計學意義，治療期間使用PDE5i的患者比未使用PDE5i的患者顯示出更好的結果。Hisasue等的研究表明，年齡和伴隨的合并癥數(shù)量是LIESWT療效具有顯著統(tǒng)計學意義的預測因子。

相比之下，LIPUS是一種低強度超聲（0.7–3 MHz）機器，其以脈沖波模式（100和1000 Hz）輸出，比傳統(tǒng)超聲能量的強度低得多（<3 W/cm2），峰值強度通常為0.5–3000 mW/cm2。LIPUS最常見的應用參數(shù)是強度為0.03 W/cm2（或稱為30 mW/cm2）、1000 Hz時脈沖比為1:4和1.5 MHz的頻率。此外，LIPUS的應用能量密度劑量范圍在2和150 J/cm2之間。最近的一項多中心隨機臨床研究進行了為期4周、每周兩次的LIPUS治療，治療區(qū)域包括左海綿體腳、右海綿體腳、左陰莖海綿體和右陰莖海綿體（每次治療總共持續(xù)20分鐘，每個區(qū)域5分鐘）。

概括的建議

已發(fā)表的文獻顯示，LIESWT和LIPUS應在沿陰莖的至少3個不同部位給予才能有效。目前的治療模式和方案主要來源于早期發(fā)表的研究，并基于制造商指南（臨床原則）。到目前為止，還沒有對聚焦沖擊波發(fā)生器和線性沖擊波發(fā)生器以及各種LIESWT機器之間進行頭對頭比較（即直接比較）。此外，由于潛在的研究異質性和方法學缺陷，即納入和排除標準、不同的治療模式、沖擊波能量通量密度、每次治療的沖擊波數(shù)量和治療持續(xù)時間，因此應謹慎解釋這些結果。

有必要確定最適合的ED人群亞群和 LIESWT治療方案，包括沖擊波能量的模式、發(fā)射頻率和總能量輸送?；颊叩倪x擇對治療成功至關重要，而輕中度ED患者、年輕人群、心血管合并癥最少的患者以及沒有糖尿病或海綿狀神經(jīng)病變的患者可能報告較高的EF恢復率和自發(fā)勃起（證據(jù)水平2級；推薦等級B級）。輔助措施的應用，如聯(lián)合PDE5i可能會增強 LIESWT效果和EF恢復（2 級；C 級）。

臨床結果

已發(fā)表的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示ED男性患者的臨床結果令人鼓舞。Clavijo等從7項臨床試驗中提取數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與假手術組相比，完全接受沖擊治療的患者國際勃起功能指數(shù)（IIEF）評分的合并變化在統(tǒng)計學上有顯著改善（6.40分；95%可信區(qū)間[CI]=1.78-11.02；I2=98.7%；p<0.001 與1.65分；95%可信區(qū)間=0.92-2.39；I2=64.6%；p<0.001；組間差異，p=0.047），而組間差異顯著（p<0.001）。同樣，Lu等分析了14項研究并發(fā)現(xiàn)LIESWT可以顯著改善IIEF（平均差異[MD]=2.00；95%可信區(qū)間=0.04–0.29；p=0.01）和勃起硬度評分（EHS）（風險差異：0.165；95%可信區(qū)間=0.04–0.29；p=0.01）。Zou等報告，在EHS方面，干預后約1個月，LI-ESWT組（n=176）的有效治療是假治療組（n=101）的8.31倍（95%CI=3.88–17.78），而在IIEF-EF方面，治療組（n=121）是對照組（n=89）的2.50 倍（95% CI=0.74–8.45）。最近，對已發(fā)表的臨床試驗進行的系統(tǒng)回顧中，Dong等發(fā)現(xiàn)治療組的IIEF-EF評分變化顯著增加（MD=3.62；95%CI=2.99–4.25；p<0.00001）。在四項研究中，治療組的EHS顯著增加（OR=16.02；95%CI=7.93–32.37；p<0.00001）。大多數(shù)已發(fā)表的研究沒有超過2年的隨訪，一項在4年隨訪中對患者進行回顧的研究表明，觀察到的臨床改善沒有持續(xù)，并且在完成LIESWT后48個月惡化。包括隨機對照試驗在內的薈萃分析的合并數(shù)據(jù)顯示，IIEF-EF評分改善總體上是積極的，盡管估計值很?。↖IEF-EF的2-4分左右）且異質性很高。此外，LIESWT聯(lián)合口服PDE5i等輔助治療似乎比單藥治療更有效。在現(xiàn)階段，LIESWT作為其他再生療法（如干細胞或富含血小板的血漿注射）的輔助手段的作用尚遠不清楚。

有關LIPUS在人類的臨床試驗的公開數(shù)據(jù)非常有限。在一項多中心隨機對照試驗中，Cui等發(fā)現(xiàn)，治療組的有效率為54/80（67.50%），12周時顯著高于對照組8/40（20.00%），SEP-3肯定回答（成功陰道性交）的患者比例更高（73.08%對28.95%，p<0.05）。

概括的建議

LISWT可改善血管性ED患者的EF評分和陰莖血流動力學參數(shù)（1級；B級）。然而，這種改善的臨床長期意義尚不確定。已發(fā)表的文獻表明，LIESWT的這些積極作用在治療后持續(xù)12個月（2級；B級）。

雖然目前使用LIESWT和在某種程度上的LIPUS的證據(jù)是有希望的，但由于研究的數(shù)量和質量有限，需要進行更大規(guī)模、設計良好和長期的隨訪研究。目前，還沒有關于LIESWT和其他當代ED治療之間的成本效益分析的公開數(shù)據(jù)。同時輔助治療如口服PDE5i和基于細胞的治療對人體的積極益處仍不清楚?？紤]到研究方法學的局限性和大多數(shù)試驗中EF評分報告的不太大變化，患者應該意識到科學證據(jù)是有爭議的，預期的改善可能在臨床上沒有意義。LIESWT和LIPUS作為一種有效的治療選擇的臨床應用應限于輕度-中度血管性ED、PDE5is有效或無效的患者，最好在具有此類治療經(jīng)驗的高級專業(yè)中心進行（2級；B級）。

安全性和耐受性

在LIESWT期間，沒有患者報告有明顯的陰莖疼痛或需要鎮(zhèn)痛。迄今為止，已發(fā)表的臨床試驗、系統(tǒng)評價和薈萃分析中均報告了與治療相關的不良事件。此外，在LIESWT期間沒有因治療相關不良事件而退出的報告。LIPUS治療中也有類似的安全記錄。

概括的建議

LISWT是一種安全且耐受性良好的程序，無臨床顯著不良事件（1級；A級）。

結論

已發(fā)表的文獻支持LIESWT在ED男性患者中的臨床應用，其EF改善，安全性記錄良好，短期耐受性良好。盡管確切的機制仍有待闡明，但人們一致認為LIESWT刺激各種血管生成和神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，并促進海綿體平滑肌和內皮細胞的再生。此外，LiEWT有可能募集內源性間充質干細胞，這對損傷組織的修復具有有益的作用?；颊叩倪x擇對治療成功至關重要，而輕度-中度ED患者、年輕人群、心血管合并癥最少的患者以及沒有糖尿病或海綿狀神經(jīng)病變的患者可能報告較高的EF恢復率和自發(fā)勃起。

目前，尚沒有廣泛采用的治療模式，現(xiàn)有的治療方案通常基于制造商的指南，并來自現(xiàn)有文獻。盡管目前的臨床研究表明，無論身體差異和治療方案如何，LIESWT機器之間的血管生成效應和治療機制是相似的，但一種機器是否優(yōu)于另一種機器仍然是未知的。此外，其他相關因素，如陰莖組織的實際生理變化和沖擊波的長期風險在很大程度上仍然未知。

在這個階段，在LIESWT和LIPUS可以作為ED診療標準之前，需要更多的多機構隨機安慰劑對照研究和劑量關系試驗（用量測試研究）、各種治療方案和沖擊波機之間的比較，以及輔助措施的同時使用。未來的研究方向應包括具有成本效益的分析模型、為供家庭使用而使沖擊波技術微型化的機制以及更好的能量輸送以及同時使用類似的再生技術治療ED患者的作用。

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