已發(fā)表的文獻(xiàn)表明，低能量體外沖擊波療法（LIESWT）和低能量脈沖超聲療法（LIPUS）通過誘導(dǎo)新生血管和促進(jìn)組織再生來改善勃起功能和陰莖血流動(dòng)力學(xué)。亞太地區(qū)的主要觀點(diǎn)領(lǐng)袖參加了最近在澳大利亞舉行的亞太性醫(yī)學(xué)學(xué)會兩年一度的會議，并介紹了LIESWT和LIPUS治療勃起功能障礙（ED）的最新證據(jù)。對臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了內(nèi)部討論，并根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)推薦中心對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行了分級?，F(xiàn)有文獻(xiàn)支持在ED患者中使用LIESWT和LIPUS，許多臨床研究報(bào)告了令人鼓舞的結(jié)果，包括勃起功能改善、良好的安全性和短期耐用性。然而，由于樣本的異質(zhì)性、非標(biāo)準(zhǔn)化治療方案和缺乏大型多機(jī)構(gòu)研究，因而尚存在爭議。需要更好地確定哪一個(gè)ED人群亞組最適合，以及優(yōu)化沖擊波能量傳輸?shù)木唧w治療方案。在臨床采用LIESWT和LIPUS作為ED男性診療的新標(biāo)準(zhǔn)之前，需要進(jìn)行更嚴(yán)格、更大規(guī)模的多機(jī)構(gòu)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：臨床結(jié)果；勃起功能障礙；低能量脈沖超聲；低能量沖擊波治療；安全性；沖擊波機(jī)

引言

臨床研究表明，勃起功能障礙（ED）是一種常見的疾病，其對各種生理和心理社會領(lǐng)域都有不良影響?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療并未顯著改變勃起機(jī)制的潛在病理生理學(xué)、改善內(nèi)皮功能障礙或恢復(fù)基本的生理勃起功能（EF）。另一方面，陰莖假體植入是一種不可逆轉(zhuǎn)的治療選擇，并且盡管植入了這種裝置，但男性將無法再次恢復(fù)自發(fā)勃起。

沖擊波療法用于治療結(jié)石疾病已有40多年的歷史，而多年來，在小型化和改進(jìn)沖擊波技術(shù)方面取得了重大的科學(xué)進(jìn)步，使其可用于治療其他疾病。已發(fā)表的關(guān)于低能量體外沖擊波療法（LIESWT）和低能量脈沖超聲（LIPUS）再生特性的文獻(xiàn)令人興奮，并可能為許多男性提供重新獲得自發(fā)勃起的機(jī)會。本臨床指南簡要概述了沖擊波機(jī)的基本技術(shù)和專業(yè)方面，并根據(jù)已發(fā)表的ED的文獻(xiàn)，總結(jié)了LIESWT和LIPUS在ED中的臨床應(yīng)用建議。

材料與方法

以下術(shù)語“低能量沖擊波療法”、“低能量脈沖超聲”、“勃起功能障礙”、“沖擊波機(jī)”、“新生血管”、“勃起功能”、“陰莖血流動(dòng)力學(xué)”、“臨床結(jié)果”，“安全性”被用于檢索多個(gè)數(shù)據(jù)庫，包括MEDLINE和EMBASE，以便納入本文。僅考慮英語文章，所有研究僅限于LIESWT和ED。

在最近于2019年召開的亞太性醫(yī)學(xué)學(xué)會科學(xué)會議的微能量LIESWT論壇上，對現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧，并在對相關(guān)研究進(jìn)行了分析、總結(jié)和介紹。專家組確定了將提供的LIESWT數(shù)據(jù)的具體臨床相關(guān)小標(biāo)題，即（1）LIESWT/LIPUS機(jī)器；（2）作用機(jī)制；（3）治療模式和患者選擇；（4）臨床結(jié)果；（5）安全性和耐受性。對臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了內(nèi)部討論，并根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)推薦中心對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行了分級。當(dāng)現(xiàn)有數(shù)據(jù)不充分或不適合得出結(jié)論時(shí)，任何分歧均經(jīng)協(xié)商一致解決，并給出臨床原則。

機(jī)器類型和作用模式

沖擊波是以高壓振幅為特征的聲波，沖擊波碎石機(jī)的基本裝置包括沖擊波發(fā)生系統(tǒng)、用于確定和靶向關(guān)注區(qū)域的定位系統(tǒng)以及將關(guān)注區(qū)域置于沖擊波焦點(diǎn)區(qū)的定位系統(tǒng)。帶有凝膠潤滑劑的耦合墊為發(fā)生器和人體組織之間的沖擊波傳輸提供有效耦合。

三種主要類型的沖擊波碎石機(jī)為液電碎石機(jī)、電磁碎石機(jī)和壓電碎石機(jī)。液電沖擊波發(fā)生器由電極（火花塞）和橢球反射器組成，其中水下火花間隙在電極尖端之間放電，從而導(dǎo)致水中快速局部汽化，并產(chǎn)生高振幅壓力脈沖，該脈沖由橢球反射成聚焦沖擊波。目前，有2種商用液電壓機(jī)器，即Omnispec ED 1000（Medispec，Gaithersburg，MD，美國）和 Uro-gold 100（MTS Medical，Konstanz，德國）。相比之下，電磁沖擊波是由高壓電脈沖通過電磁沖擊波發(fā)射器的快速膜運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的，而聲學(xué)透鏡則會聚焦電磁沖擊波能量。目前市場上的各種電磁機(jī)器包括 Duolith SD1（Storz Medical AG，T?gerwilen，瑞士）、Aries（Dornier MedTech GmbH，Wessling，德國）、Renova 和 MoreNova（Direx System GmbH，Wiesbaden，德國）。最后，壓電碎石機(jī)需要壓電晶體快速同步膨脹以產(chǎn)生壓力波。這些壓電晶體呈球形排列以集中能量。壓電波2（Richard Wolf GmbH，Knittlingen，德國）機(jī)器采用線性雙層技術(shù)，將壓電沖擊波應(yīng)用于目標(biāo)區(qū)域。

與聲波沖擊波不同，超聲波是高頻波，而根據(jù)超聲能量的水平，治療性超聲可分為高能量和低能量超聲機(jī)。雖然市面上有幾種商用LIPUS器械用于骨科，但迄今為止，僅有一種新型LIPUS器械（WBL-ED；中國北京Wanbeili MedicalInstrument Co., Ltd）用于ED。

已提出對勃起功能作用的機(jī)制

一般認(rèn)為，內(nèi)皮功能障礙在ED的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。據(jù)認(rèn)為，動(dòng)脈流入減少導(dǎo)致海綿體缺氧，隨之產(chǎn)生的海綿體平滑肌內(nèi)的營養(yǎng)變化是ED隨后進(jìn)展的原因。

LIESWT已被證明可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和一氧化氮的釋放，這是血管生成和側(cè)支血管形成的關(guān)鍵介質(zhì)。據(jù)推測，LIESWT會對靶組織產(chǎn)生重復(fù)剪切應(yīng)力（微創(chuàng)傷），導(dǎo)致一系列生物反應(yīng)，包括各種血管生成因子的釋放，如內(nèi)皮型一氧化氮合酶和VEGF。這些血管生成因子的表達(dá)反過來引發(fā)組織新生血管和血管生成，并激活各種組織修復(fù)機(jī)制，如巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)、細(xì)胞凋亡改變、細(xì)胞蛋白合成和激活以及干/祖細(xì)胞的后續(xù)分化。在ED模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，LIESWT似乎可以恢復(fù)陰莖海綿體內(nèi)潛在的纖維肌肉病理變化和內(nèi)皮功能障礙。在LIESWT中似乎存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，沖擊強(qiáng)度范圍為0.10–0.13 mJ/mm2，而200–300次脈沖范圍的沖擊次數(shù)是體外處理細(xì)胞的最佳參數(shù)。

相比之下，由于LIPUS的低強(qiáng)度和脈沖輸出模式，因而具有最小的熱效應(yīng)，并且它的這種通常被稱為引起組織治療性變化的非熱效應(yīng)吸引了大多數(shù)研究人員的注意。LIPUS已被證明對組織具有一系列生物學(xué)效應(yīng)，例如促進(jìn)骨折愈合、加速軟組織再生和抑制組織炎癥反應(yīng)。最近的研究表明，LIPUS的生物學(xué)效應(yīng)可能與通過整合素受體和Rho/ROCK/Src/ERK信號通路激活的細(xì)胞增殖上調(diào)以及促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞和祖細(xì)胞系的多向分化有關(guān)。

概括的建議

有令人信服的基礎(chǔ)科學(xué)證據(jù)支持使用LIESWT改善陰莖勃起血流動(dòng)力學(xué)（證據(jù)級別2級；推薦等級B級）。LIPUS在ED中的臨床證據(jù)正在積累，應(yīng)該具有與LIESWT相似的生物學(xué)效應(yīng)。考慮到ED的發(fā)病機(jī)制往往是多因素的，因此應(yīng)在各種ED動(dòng)物模型上對LIESWT和LIPUS作用進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證性沖擊波研究。

治療模式和患者選擇

LIESWT的使用通常在門診環(huán)境下進(jìn)行，可以由臨床醫(yī)生、護(hù)士或患者自己進(jìn)行。所應(yīng)用的治療模式（標(biāo)準(zhǔn)）通?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)和制造商的推薦。

基于Omnispec ED 1000機(jī)器的具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)使用的治療模式包括3000個(gè)沖擊波，以0.09mJ/mm2的速度傳輸?shù)疥幥o干的三個(gè)部位和陰莖腳水平的兩個(gè)部位。治療方案包括每周兩次治療，為期3周，中間有3周的無治療間隔，以及每周兩次治療的第二個(gè)3周治療期。該研究小組還發(fā)表了一個(gè)略有不同的模式和治療方案，即每次基于以每分鐘120次沖擊波，以 0.09 mJ/mm2的速度傳輸，共1500次脈沖，12個(gè)治療階段。關(guān)于MTS Urogold 100機(jī)器的公布數(shù)據(jù)有限，公司數(shù)據(jù)顯示，該機(jī)器可提供高達(dá)0.19 mJ/mm2的能量通量。

已發(fā)表的關(guān)于使用Duolith SD1機(jī)器治療ED的研究主要基于LIESWT治療模式，包括每周兩次的LIESWT，持續(xù)6周，共12次，每治療時(shí)間段以0.25 mJ/mm2的速度給予3000次沖擊波（三個(gè)部位，即陰莖遠(yuǎn)端、陰莖根部和會陰處的海綿體各傳輸1000次沖擊波）。也有應(yīng)用一種改良的治療模式，即每周給予一次LIESWT，連續(xù)四周，每次一0.25 mJ/mm2下施加2000次脈沖。在另一項(xiàng)研究中，采用不同的LIESWT治療模式應(yīng)用于6個(gè)部位（雙側(cè)海綿體體部各部位500次沖擊），能量設(shè)置為0.15 mJ/mm2，成功率合理。Aries系統(tǒng)可提供高達(dá)0.31 mJ/mm2 的能量，Prieto 等報(bào)道了與Chung和Cartmill類似的治療模式和方案。還報(bào)告了能量密度為0.09 mJ/mm2的1500次沖擊的不同治療模式。與其他放射電磁機(jī)器相比，Renova系統(tǒng)提供了線性沖擊波技術(shù)。Renova機(jī)器可提供高達(dá)0.09 mJ/mm2的能量通量，已發(fā)布的臨床試驗(yàn)采用了每4周0.09 mJ/mm2的3600次沖擊。MoreNova系統(tǒng)提供了一個(gè)雙線性SW應(yīng)用，并可能允許更大的沖擊波傳輸寬度。據(jù)報(bào)道，PiezoWave 2機(jī)器可提供高達(dá)0.16 mJ/mm2的能量傳輸，并且可以以8 Hz 的最大頻率傳輸沖擊波，因此與除Duolith SD1機(jī)器之外的其他沖擊波設(shè)備相比，治療時(shí)間更短。

大多數(shù)臨床研究的受試者都有血管性ED，但嚴(yán)重程度不同。Man和Li的薈萃分析表明，0.09 mJ/mm2的能量通量密度似乎優(yōu)于其他治療方案。作者報(bào)告了更多次數(shù)SW和少于 6 周的治療持續(xù)時(shí)間的更好臨床效果。Zou等發(fā)現(xiàn)，能量密度為0.09mJ/mm2、脈沖數(shù)為1500的9周治療方案似乎比5周治療方案具有更好的治療效果。Kalyvianakis等人報(bào)告說，6個(gè)月后再次接受治療的患者可以進(jìn)一步改善EF而無副作用，并且沖擊波治療可以重復(fù)多達(dá)18次。對口服磷酸二酯酶5型抑制劑（PDE5i）有反應(yīng)和無反應(yīng)的混合人群進(jìn)行了研究，并且多個(gè)薈萃分析的數(shù)據(jù)顯示輕度和重度ED患者的EF改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療期間使用PDE5i的患者比未使用PDE5i的患者顯示出更好的結(jié)果。Hisasue等的研究表明，年齡和伴隨的合并癥數(shù)量是LIESWT療效具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測因子。

相比之下，LIPUS是一種低強(qiáng)度超聲（0.7–3 MHz）機(jī)器，其以脈沖波模式（100和1000 Hz）輸出，比傳統(tǒng)超聲能量的強(qiáng)度低得多（<3 W/cm2），峰值強(qiáng)度通常為0.5–3000 mW/cm2。LIPUS最常見的應(yīng)用參數(shù)是強(qiáng)度為0.03 W/cm2（或稱為30 mW/cm2）、1000 Hz時(shí)脈沖比為1:4和1.5 MHz的頻率。此外，LIPUS的應(yīng)用能量密度劑量范圍在2和150 J/cm2之間。最近的一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床研究進(jìn)行了為期4周、每周兩次的LIPUS治療，治療區(qū)域包括左海綿體腳、右海綿體腳、左陰莖海綿體和右陰莖海綿體（每次治療總共持續(xù)20分鐘，每個(gè)區(qū)域5分鐘）。

概括的建議

已發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，LIESWT和LIPUS應(yīng)在沿陰莖的至少3個(gè)不同部位給予才能有效。目前的治療模式和方案主要來源于早期發(fā)表的研究，并基于制造商指南（臨床原則）。到目前為止，還沒有對聚焦沖擊波發(fā)生器和線性沖擊波發(fā)生器以及各種LIESWT機(jī)器之間進(jìn)行頭對頭比較（即直接比較）。此外，由于潛在的研究異質(zhì)性和方法學(xué)缺陷，即納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、不同的治療模式、沖擊波能量通量密度、每次治療的沖擊波數(shù)量和治療持續(xù)時(shí)間，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解釋這些結(jié)果。

有必要確定最適合的ED人群亞群和 LIESWT治療方案，包括沖擊波能量的模式、發(fā)射頻率和總能量輸送。患者的選擇對治療成功至關(guān)重要，而輕中度ED患者、年輕人群、心血管合并癥最少的患者以及沒有糖尿病或海綿狀神經(jīng)病變的患者可能報(bào)告較高的EF恢復(fù)率和自發(fā)勃起（證據(jù)水平2級；推薦等級B級）。輔助措施的應(yīng)用，如聯(lián)合PDE5i可能會增強(qiáng) LIESWT效果和EF恢復(fù)（2 級；C 級）。

臨床結(jié)果

已發(fā)表的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析顯示ED男性患者的臨床結(jié)果令人鼓舞。Clavijo等從7項(xiàng)臨床試驗(yàn)中提取數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比，完全接受沖擊治療的患者國際勃起功能指數(shù)（IIEF）評分的合并變化在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善（6.40分；95%可信區(qū)間[CI]=1.78-11.02；I2=98.7%；p<0.001 與1.65分；95%可信區(qū)間=0.92-2.39；I2=64.6%；p<0.001；組間差異，p=0.047），而組間差異顯著（p<0.001）。同樣，Lu等分析了14項(xiàng)研究并發(fā)現(xiàn)LIESWT可以顯著改善IIEF（平均差異[MD]=2.00；95%可信區(qū)間=0.04–0.29；p=0.01）和勃起硬度評分（EHS）（風(fēng)險(xiǎn)差異：0.165；95%可信區(qū)間=0.04–0.29；p=0.01）。Zou等報(bào)告，在EHS方面，干預(yù)后約1個(gè)月，LI-ESWT組（n=176）的有效治療是假治療組（n=101）的8.31倍（95%CI=3.88–17.78），而在IIEF-EF方面，治療組（n=121）是對照組（n=89）的2.50 倍（95% CI=0.74–8.45）。最近，對已發(fā)表的臨床試驗(yàn)進(jìn)行的系統(tǒng)回顧中，Dong等發(fā)現(xiàn)治療組的IIEF-EF評分變化顯著增加（MD=3.62；95%CI=2.99–4.25；p<0.00001）。在四項(xiàng)研究中，治療組的EHS顯著增加（OR=16.02；95%CI=7.93–32.37；p<0.00001）。大多數(shù)已發(fā)表的研究沒有超過2年的隨訪，一項(xiàng)在4年隨訪中對患者進(jìn)行回顧的研究表明，觀察到的臨床改善沒有持續(xù)，并且在完成LIESWT后48個(gè)月惡化。包括隨機(jī)對照試驗(yàn)在內(nèi)的薈萃分析的合并數(shù)據(jù)顯示，IIEF-EF評分改善總體上是積極的，盡管估計(jì)值很?。↖IEF-EF的2-4分左右）且異質(zhì)性很高。此外，LIESWT聯(lián)合口服PDE5i等輔助治療似乎比單藥治療更有效。在現(xiàn)階段，LIESWT作為其他再生療法（如干細(xì)胞或富含血小板的血漿注射）的輔助手段的作用尚遠(yuǎn)不清楚。

有關(guān)LIPUS在人類的臨床試驗(yàn)的公開數(shù)據(jù)非常有限。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)中，Cui等發(fā)現(xiàn)，治療組的有效率為54/80（67.50%），12周時(shí)顯著高于對照組8/40（20.00%），SEP-3肯定回答（成功陰道性交）的患者比例更高（73.08%對28.95%，p<0.05）。

概括的建議

LISWT可改善血管性ED患者的EF評分和陰莖血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（1級；B級）。然而，這種改善的臨床長期意義尚不確定。已發(fā)表的文獻(xiàn)表明，LIESWT的這些積極作用在治療后持續(xù)12個(gè)月（2級；B級）。

雖然目前使用LIESWT和在某種程度上的LIPUS的證據(jù)是有希望的，但由于研究的數(shù)量和質(zhì)量有限，需要進(jìn)行更大規(guī)模、設(shè)計(jì)良好和長期的隨訪研究。目前，還沒有關(guān)于LIESWT和其他當(dāng)代ED治療之間的成本效益分析的公開數(shù)據(jù)。同時(shí)輔助治療如口服PDE5i和基于細(xì)胞的治療對人體的積極益處仍不清楚?？紤]到研究方法學(xué)的局限性和大多數(shù)試驗(yàn)中EF評分報(bào)告的不太大變化，患者應(yīng)該意識到科學(xué)證據(jù)是有爭議的，預(yù)期的改善可能在臨床上沒有意義。LIESWT和LIPUS作為一種有效的治療選擇的臨床應(yīng)用應(yīng)限于輕度-中度血管性ED、PDE5is有效或無效的患者，最好在具有此類治療經(jīng)驗(yàn)的高級專業(yè)中心進(jìn)行（2級；B級）。

安全性和耐受性

在LIESWT期間，沒有患者報(bào)告有明顯的陰莖疼痛或需要鎮(zhèn)痛。迄今為止，已發(fā)表的臨床試驗(yàn)、系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析中均報(bào)告了與治療相關(guān)的不良事件。此外，在LIESWT期間沒有因治療相關(guān)不良事件而退出的報(bào)告。LIPUS治療中也有類似的安全記錄。

概括的建議

LISWT是一種安全且耐受性良好的程序，無臨床顯著不良事件（1級；A級）。

結(jié)論

已發(fā)表的文獻(xiàn)支持LIESWT在ED男性患者中的臨床應(yīng)用，其EF改善，安全性記錄良好，短期耐受性良好。盡管確切的機(jī)制仍有待闡明，但人們一致認(rèn)為LIESWT刺激各種血管生成和神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，并促進(jìn)海綿體平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的再生。此外，LiEWT有可能募集內(nèi)源性間充質(zhì)干細(xì)胞，這對損傷組織的修復(fù)具有有益的作用。患者的選擇對治療成功至關(guān)重要，而輕度-中度ED患者、年輕人群、心血管合并癥最少的患者以及沒有糖尿病或海綿狀神經(jīng)病變的患者可能報(bào)告較高的EF恢復(fù)率和自發(fā)勃起。

目前，尚沒有廣泛采用的治療模式，現(xiàn)有的治療方案通?；谥圃焐痰闹改希碜袁F(xiàn)有文獻(xiàn)。盡管目前的臨床研究表明，無論身體差異和治療方案如何，LIESWT機(jī)器之間的血管生成效應(yīng)和治療機(jī)制是相似的，但一種機(jī)器是否優(yōu)于另一種機(jī)器仍然是未知的。此外，其他相關(guān)因素，如陰莖組織的實(shí)際生理變化和沖擊波的長期風(fēng)險(xiǎn)在很大程度上仍然未知。

在這個(gè)階段，在LIESWT和LIPUS可以作為ED診療標(biāo)準(zhǔn)之前，需要更多的多機(jī)構(gòu)隨機(jī)安慰劑對照研究和劑量關(guān)系試驗(yàn)（用量測試研究）、各種治療方案和沖擊波機(jī)之間的比較，以及輔助措施的同時(shí)使用。未來的研究方向應(yīng)包括具有成本效益的分析模型、為供家庭使用而使沖擊波技術(shù)微型化的機(jī)制以及更好的能量輸送以及同時(shí)使用類似的再生技術(shù)治療ED患者的作用。

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