4月25日，美國(guó) FDA通過(guò)加速審批路徑批準(zhǔn)了渤?。˙iogen）公司治療具有超氧化物歧化酶1突變的肌萎縮側(cè)索硬化（SOD1-ALS）的反義寡核苷酸（ASO）療法 Qalsody（tofersen）上市。這是 FDA 首次基于生物標(biāo)志物在加速審批路徑下批準(zhǔn)用于治療 ALS 的藥物。

“今天標(biāo)志著 ALS 研究的一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻，因?yàn)槲覀兪状芜_(dá)成共識(shí)，認(rèn)為神經(jīng)絲輕鏈蛋白可以作為替代標(biāo)志物，合理預(yù)測(cè)針對(duì) SOD1-ALS 的臨床療效?！盉iogen CEO Christopher A. Viehbacher稱(chēng)。

ALS的治療藥物十分有限，最廣泛使用的藥物利魯唑（Riluzole）、2017年獲批的新藥依達(dá)拉奉（Radicava），和Relyvrio（AMX0035），獲批都是基于它們?cè)诠δ芑蛏娣矫娴囊嫣帲@些藥物也并沒(méi)有顯著改變疾病的進(jìn)程。

神經(jīng)絲輕鏈（NfL）作為神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物已獲得廣泛關(guān)注。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)，NfL在大腦和脊柱周?chē)难汉鸵后w中的含量會(huì)升高。在Biogen的研究中，服用tofersen的患者比服用安慰劑的患者NfL顯著下降，Biogen以此為替代終點(diǎn)，這也是tofersen獲得加速批準(zhǔn)的重要原因，也是FDA對(duì)CNS疾病藥物的一次改革嘗試。

在ALS領(lǐng)域，產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)為找到一個(gè)預(yù)測(cè)療效和疾病進(jìn)程變化的生物標(biāo)志物等待了30年，產(chǎn)業(yè)人士期望，這是生物標(biāo)志物和精準(zhǔn)醫(yī)療驅(qū)動(dòng)ALS療法開(kāi)發(fā)時(shí)代的開(kāi)始。

FDA對(duì)CNS開(kāi)綠燈早有跡象

tofersen最初由Ionis Pharmaceuticals發(fā)現(xiàn)，Biogen于2018年簽訂了一項(xiàng)協(xié)議獲得該藥授權(quán)。該藥與SOD1 mRNA結(jié)合，使其被核糖核酸酶降解，從而減少SOD1蛋白的產(chǎn)生。

本次獲批上市主要是基于健康志愿者中的I期臨床試驗(yàn)、I/II期多劑量爬坡(MAD)臨床試驗(yàn)、III期臨床試驗(yàn)VALOR以及開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展 (OLE)的研究結(jié)果，同時(shí)也包含了近12個(gè)月VALOR和OLE研究的整合結(jié)果。

結(jié)果表明，tofersen可以延緩和減少由SOD1基因突變引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的疾病進(jìn)展。雖然沒(méi)有達(dá)到28周時(shí)顯著臨床改善的主要終點(diǎn)，但研究者在試驗(yàn)延長(zhǎng)至52周時(shí)發(fā)現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)和肺功能的顯著改善。

盡管未達(dá)到主要終點(diǎn)，Biogen公司仍向FDA提交了該藥物的加速審批申請(qǐng)。今年2月，F(xiàn)DA召集了顧問(wèn)小組，收集有關(guān)tofersen的信息。

今年3月22日，Biogen和Ionis聯(lián)合宣布，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢(xún)委員會(huì)以9：0的投票結(jié)果，一致支持考慮tofersen潛在的加速批準(zhǔn)。tofersen對(duì)這種蛋白質(zhì)的影響“相當(dāng)有可能”預(yù)測(cè)臨床療效，這是加速批準(zhǔn)的核心要求。

投票結(jié)果已經(jīng)顯示出了FDA的態(tài)度，tofersen的最終獲批屬于意料之中。FDA官員上個(gè)月寫(xiě)道，他們?cè)u(píng)估這類(lèi)藥物的方法是由FDA“與患者及其護(hù)理人員的互動(dòng)形成的，他們描述自己愿意接受不那么確定的有效性，以換取更早獲得急需的藥物?！?/p>

“可以看到FDA在積極支持CNS藥物的開(kāi)發(fā)，按照常規(guī)節(jié)點(diǎn)來(lái)看的話(huà)肯定是批不過(guò)的。”宇測(cè)生物CEO嚴(yán)潔敏第一時(shí)間接受動(dòng)脈新醫(yī)藥訪(fǎng)談時(shí)表示，“審評(píng)的臨床藥理學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家，可以看出兩派在逐漸達(dá)成共識(shí)。另外，CNS疾病的整體趨勢(shì)還是看預(yù)后功能，只看標(biāo)志物改善不能算真正的患者獲益。不過(guò)這兩年FDA讓我看到，他們開(kāi)始不那么‘苛刻’了?！?/p>

宇測(cè)生物是一家致力于超靈敏生物標(biāo)志物臨床轉(zhuǎn)化的公司，嚴(yán)潔敏認(rèn)為這也和此前CNS審評(píng)的法案更新有關(guān)。“畢竟還是要給點(diǎn)希望的。”

2021年，F(xiàn)DA曾發(fā)布了一份最終指南，名為“評(píng)估CNS轉(zhuǎn)移患者的癌癥藥物”，詳細(xì)介紹了評(píng)估CNS轉(zhuǎn)移患者治療藥物和生物制品的臨床試驗(yàn)的最佳設(shè)計(jì)。

在指南中，F(xiàn)DA將腦膜轉(zhuǎn)移（Leptomeningeal disease, LMD）視為影響整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，根據(jù)臨床癥狀診斷而沒(méi)有影像學(xué)資料的LMD病人，應(yīng)進(jìn)行腦脊髓液生物標(biāo)志物檢查以支持LMD的診斷。

“這項(xiàng)指南和傳統(tǒng)的臨床入組方案比，提供了不一樣的方法。因此未來(lái)臨床做CNS診斷，腦脊液或血液標(biāo)志物可以是量表、影像之外的一個(gè)特異性標(biāo)志物?！?/p>

“有了tofersen作為上市先例，生物標(biāo)志物能作為臨床終點(diǎn)，意味著在隨機(jī)雙盲的過(guò)程中、以及階段性入組時(shí)，都可以把生物標(biāo)志物作為一個(gè)方向。藥企和Biotech做臨床試驗(yàn)的入組準(zhǔn)確性、可對(duì)比性會(huì)提高，很多CNS藥物的III期臨床失敗或II期臨床效果不佳，都和本身的臨床設(shè)計(jì)、入組條件有關(guān)?！眹?yán)潔敏總結(jié)這一獲批對(duì)CNS臨床試驗(yàn)的價(jià)值和利好。

不過(guò)，F(xiàn)DA仍是在有限范圍內(nèi)的嘗試，SOD1-ALS是ALS的一種罕見(jiàn)遺傳性形式，大約2%的ALS病例與SOD1基因突變有關(guān)。

在CNS領(lǐng)域有多年經(jīng)驗(yàn)的普百思生物創(chuàng)始人包楊歡表示：“約有10%的ALS患者有明確的致病基因突變，SOD1-ALS針對(duì)的就是其中的一種，用突變SOD1蛋白的減少作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，很容易理解。也就是說(shuō)SOD1-ALS找了一個(gè)有明確突變的罕見(jiàn)病下手?！逼瞻偎忌镏铝τ谡仙飿?biāo)志物、組學(xué)、影像等數(shù)據(jù)幫助預(yù)測(cè)CNS藥物療效。

更大的意義在于鼓舞產(chǎn)業(yè)

即使tofersen的獲批還只是個(gè)小突破，但不可否認(rèn)的是，給產(chǎn)業(yè)界帶來(lái)了更多鼓舞。

首先，它會(huì)為CNS藥物的審評(píng)審批拓寬道路，在FDA針對(duì)CNS藥物更新的審批制度下，通過(guò)突破性認(rèn)證、加速通道等制度獲批上市的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物可能會(huì)越來(lái)越多，對(duì)于一些做first-in-class CNS管線(xiàn)布局的企業(yè)來(lái)說(shuō)，這會(huì)是個(gè)好消息。

其次，CNS新藥開(kāi)始從小分子靶向藥向CGT藥物演進(jìn)?！拔覀冴懤m(xù)看到，針對(duì)阿爾茨海默病、帕金森等CNS疾病的細(xì)胞療法開(kāi)始出現(xiàn)，有的會(huì)選擇用干細(xì)胞療法替換掉受損的神經(jīng)元，還有一些企業(yè)在做癥狀控制，比如Axsome研發(fā)的Auvelity，在治療阿爾茨海默病的激越癥狀方面已經(jīng)獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。CNS疾病的治療路徑會(huì)越來(lái)越多，如果還能在病理學(xué)層面有所突破，將有望覆蓋CNS治療的全周期。”嚴(yán)潔敏解釋道。

近兩年，國(guó)內(nèi)專(zhuān)注CNS領(lǐng)域的Biotech崛起，布局ALS領(lǐng)域的企業(yè)開(kāi)始逐漸嶄露頭角，他們聚焦的研發(fā)方向更加多元，不論是改良型新藥、小分子化藥，還是新的modality上，都逐步迎來(lái)了一些進(jìn)展。tofersen的獲批，無(wú)疑會(huì)給他們帶來(lái)更多機(jī)遇。

廣州喜鵲醫(yī)藥研發(fā)的硝酮嗪是款I(lǐng)類(lèi)化學(xué)創(chuàng)新藥，目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)了II期臨床試驗(yàn)，在美國(guó)啟動(dòng)了I期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估硝酮嗪片在ALS患者中的療效、安全性以及PK特征等。據(jù)喜鵲醫(yī)藥總經(jīng)理王玉強(qiáng)博士介紹，在ALS動(dòng)物模型中，硝酮嗪可顯著增加動(dòng)物肌力，改善疾病引起的運(yùn)動(dòng)障礙以及有效延緩疾病的進(jìn)展，其療效優(yōu)于僅有的兩個(gè)上市藥物利魯唑和依達(dá)拉奉，具有成為新一代治療ALS藥物的潛力。

和譽(yù)醫(yī)藥的ABSK021是一款口服、高特異性、高選擇性集落刺激因子-1受體（CSF-1R）拮抗劑，目前正在中國(guó)和美國(guó)開(kāi)展腫瘤患者中的安全性、耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)Ib期臨床研究。臨床前研究表明，抑制CSF-1R可延緩多種ALS動(dòng)物模型中的疾病進(jìn)展。初步臨床數(shù)據(jù)已展現(xiàn)出ABSK021良好的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特性及對(duì)靶點(diǎn)的有效抑制。此前，和譽(yù)醫(yī)藥與曙方醫(yī)藥達(dá)成合作。

南京百鑫愉醫(yī)藥專(zhuān)注改良型新藥，研發(fā)了全球首款經(jīng)舌下給藥的治療漸凍癥新藥“依達(dá)拉奉舌下片”，該藥由百鑫愉和北京天壇醫(yī)院共同開(kāi)發(fā)，可解決依達(dá)拉奉口服難、吸收生物利用度低、不穩(wěn)定易氧化的技術(shù)難點(diǎn)。

除了小分子化學(xué)藥外，國(guó)內(nèi)biotech在ALS的新的modality上也迎頭趕上。

中美瑞康自主研發(fā)的小核酸藥物RAG-17，在上個(gè)月獲得了美國(guó)FDA的孤兒藥認(rèn)定。RAG-17是一款以SOD1為靶基因的雙鏈小干擾RNA (siRNA），通過(guò)降低SOD1蛋白表達(dá)來(lái)治療SOD1突變所致的ALS患者。前期多項(xiàng)在小鼠和大鼠ALS模型中完成的藥效研究表明，RAG-17的治療能夠極其顯著地延緩疾病發(fā)病時(shí)間、延長(zhǎng)動(dòng)物的生存時(shí)間和改善其運(yùn)動(dòng)功能。

此外，從清華大學(xué)科技成果轉(zhuǎn)化而出的神濟(jì)昌華，聚焦中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，憑借多年在ALS病理機(jī)制上的深入研究和創(chuàng)新治療靶點(diǎn)，利用腺相關(guān)病毒載體（AAV）技術(shù)開(kāi)發(fā)ALS基因治療藥物，目前已進(jìn)入IIT籌備階段。

同樣，紐歐申醫(yī)藥也從AAV基因治療入手進(jìn)行ALS新藥開(kāi)發(fā)，目前，他們宣布與馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院共同開(kāi)展為期三年的肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)的基因治療研究。

仍有更大的患者群體需關(guān)注和支持

此前，動(dòng)脈新醫(yī)藥曾采訪(fǎng)過(guò)一直與漸凍癥做頑強(qiáng)抗?fàn)幍木〇|前副總裁蔡磊，他如今已經(jīng)成為了推動(dòng)攻克漸凍癥事業(yè)的核心靈魂人物。

在2019年確診漸凍癥后，蔡磊決心開(kāi)啟抗?fàn)帩u凍癥的事業(yè)。3年時(shí)間，他便建成了觸達(dá)一萬(wàn)多人、以患者為中心的漸凍癥數(shù)據(jù)平臺(tái)，成立了4個(gè)漸凍癥公益基金，運(yùn)營(yíng)著世界最大的漸凍癥患者群。為了給漸凍癥患者找救命藥，蔡磊還建立了15人規(guī)模、信念堅(jiān)定的科研團(tuán)隊(duì)，推動(dòng)了50多款漸凍癥藥物管線(xiàn)。

對(duì)于tofersen的獲批，蔡磊告訴動(dòng)脈新醫(yī)藥，“我們要向醫(yī)藥公司致敬，畢竟讓這個(gè)百年沒(méi)有什么新藥的漸凍癥領(lǐng)域，在2%的小范圍內(nèi)有了治療希望?！?/p>

他說(shuō)，這是對(duì)漸凍癥患者群體的激勵(lì)，但是漸凍癥新藥的研發(fā)仍然任重而道遠(yuǎn)?！艾F(xiàn)在漸凍癥最難的問(wèn)題在于，依然有90%以上的患者是散發(fā)的，找不到明確的基因突變和病因。希望這些患者群體的臨床需求能夠得到更多的支持與關(guān)注?！?/p>

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網(wǎng)址: 渤健漸凍癥新藥剛剛獲批，F(xiàn)DA又在釋放什么信號(hào)？ http://www.u1s5d6.cn/newsview505453.html