一直以來(lái)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者處于一個(gè)左右為難的境地，不早不晚，治療上既不像早期那樣可以“一切了之”，也不像晚期有不斷涌出的各種靶向治療、免疫治療。當(dāng)然我們也看到，Ⅲ期的患者畢竟沒(méi)有達(dá)到晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的狀況，接受規(guī)范治療后依然有治愈的希望，尤其是免疫維持治療后5年生存率的突破，免疫治療給Ⅲ期肺癌患者帶來(lái)一路的驚喜。

　　關(guān)于免疫治療在Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用和前沿進(jìn)展，我們邀請(qǐng)到了貴州省人民醫(yī)院腫瘤科室副主任，張瑜主任醫(yī)師來(lái)和我們聊一聊，關(guān)于Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌，你必須知道的事!

　　本期專家：張瑜主任醫(yī)師，貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，科室副主任

　　01、Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者，要達(dá)到根治性治療的目的

　?、竦舰笃诘姆切〖?xì)胞肺癌，稱之為早期或者是局部晚期肺癌，Ⅳ期被稱為晚期。對(duì)于Ⅰ-Ⅲ期的這部分病人，治療目的是根治性的。而對(duì)于Ⅳ期的肺癌，主要目的是姑息性的治療，也就是延長(zhǎng)患者生存的治療模式。

　　所以從目的上來(lái)說(shuō)，對(duì)于Ⅲ期和Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌期望能夠達(dá)到的終點(diǎn)不一樣。

　　對(duì)于很多Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，因?yàn)橛蟹浅：玫闹委熌Ｊ剑绨邢蛑委?、免疫治療和一些?lián)合治療。晚期肺癌患者當(dāng)中有相當(dāng)一部分的患者能夠超過(guò)5年的生存時(shí)間，這就是肺癌的慢性化趨勢(shì)。

　　對(duì)于局部晚期的非小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō)，主要分成兩大類，可切除和不可切除。

　?、衿诤廷蚱诘幕颊撸饕闹委熓侄问且允中g(shù)為主。對(duì)于Ⅲ期肺癌，在初次就診時(shí)不能夠達(dá)到根治性手術(shù)目的的，就稱之為不可切除，能夠達(dá)到根治性切除手術(shù)目的的這部分患者就稱之為是可切除。這里所有的手術(shù)都是指根治性的手術(shù)，包括一個(gè)完整的肺葉切除，系統(tǒng)淋巴結(jié)的清掃。

　　以手術(shù)為分水嶺，如在初次治療的時(shí)候，可手術(shù)的這類患者，可以通過(guò)新輔助治療的模式，使患者達(dá)到有效的降期，腫塊得到一定的縮小，在一定的時(shí)間之內(nèi)，能夠從不可手術(shù)轉(zhuǎn)化為可以手術(shù)。新輔助治療包括新輔助化療，新輔助免疫治療，或者是免疫聯(lián)合化療，一部分的患者可以進(jìn)行一個(gè)有效的轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到一個(gè)根治性的手術(shù)切除。

　　因此對(duì)于Ⅲ期肺癌患者而言，手術(shù)是第一大選擇。如果經(jīng)過(guò)了一切的努力，患者仍然達(dá)不到可手術(shù)的指征，就要考慮到不可手術(shù)。這部分患者最標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是同步的放化療。放療和手術(shù)治療一樣，都是局部治療的手段，而且都是能夠達(dá)到有效的殺傷腫瘤細(xì)胞或去除腫瘤細(xì)胞的目的。

　　02、Ⅲ期肺癌也可以使用靶向治療和免疫治療

　　從TNM分期的角度來(lái)說(shuō)，Ⅲ期肺癌中的T可以橫跨T1到T4，N可以橫跨N1到N3，是一個(gè)異質(zhì)性非常高的一類腫瘤的集合，而不是一個(gè)單純的Ⅲ期。因此整體治療比較復(fù)雜，也是目前探索比較多的腫瘤的分期治療。

　　如果是可手術(shù)的患者，手術(shù)治療以后，有合并基因突變，目前已有證據(jù)能夠表明，特別是N2階段的術(shù)后患者，能夠從術(shù)后的靶向治療當(dāng)中獲益，這里的靶向治療指有EGFR突變的患者，可在術(shù)后使用奧希替尼。對(duì)于合并有其他突變的如ALK、ROS1突變的患者，目前還沒(méi)有證據(jù)可以表明術(shù)后能不能進(jìn)行輔助靶向治療，因此術(shù)后的輔助化療就是一個(gè)必選的方案。

　　對(duì)于術(shù)后的免疫輔助治療，目前并沒(méi)有更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，除非是經(jīng)過(guò)了新輔助降期以后轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的這部分患者，術(shù)后可能仍需免疫維持治療。但對(duì)于初始就可以手術(shù)的患者，根治性手術(shù)后需不需要術(shù)后輔助免疫，目前還沒(méi)有答案，也不作為一個(gè)首選的推薦。

　　而對(duì)于不可手術(shù)的，特別是經(jīng)過(guò)了新輔助治療以后，仍然是不可手術(shù)的這部分患者，同步放化療一定是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。在同步放化療之后，PACIFIC的研究結(jié)果指出，可以進(jìn)行免疫的維持治療。因此對(duì)于突變基因陰性的患者，給予同步放化療以后免疫維持治療，患者同樣可以得到生存獲益。

　　03、這些免疫藥物同樣適用于Ⅲ期肺癌

　　越來(lái)越多的免疫抑制劑在獲批時(shí)的適應(yīng)癥指出，對(duì)于晚期或者不可手術(shù)的局部晚期的患者，可以考慮使用免疫抑制劑聯(lián)合化療。因此對(duì)于不可手術(shù)的局部晚期患者，不妨可以考慮參考晚期肺癌的治療模式，化療聯(lián)合免疫就是一個(gè)很好的選擇，但前提條件必須要先排除掉患者可能暫時(shí)不能接受同步性的根治性的放化療。

　　除了PACIFIC研究中已經(jīng)獲批的I藥(度伐利尤單抗)，目前非鱗肺癌已經(jīng)獲批的有K藥，以及信迪利單抗、卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的模式，對(duì)于鱗癌有K藥和替雷利珠單抗，因此對(duì)于Ⅲ期肺癌患者來(lái)說(shuō)，可以從中選擇適合的治療模式。

　　04、PD-1和PD-L1，藥物選擇要看適應(yīng)癥要求

　　目前上市的免疫抑制劑主要分為兩類，PD-1和PD-L1。首先，藥物結(jié)合的位點(diǎn)不一樣，實(shí)際上PD-1和PD-L1互為一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，即為抗體和受體的結(jié)合位點(diǎn)。

　　其次，藥物在設(shè)計(jì)的時(shí)候，針對(duì)的情況不一樣，即便是同類型的PD-1或者是PD-L1，藥物適應(yīng)癥之間也不可以橫跨。不同廠家設(shè)計(jì)藥物的結(jié)合位點(diǎn)不一樣，抗體的結(jié)構(gòu)不一樣，就也會(huì)導(dǎo)致藥物療效的差異。

　　因此原則上來(lái)說(shuō)，雖然都是同類型的PD-L1，還要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的研究驗(yàn)證，獲批的適應(yīng)癥才有更多的證據(jù)，而不是單純的藥物互換。

　　05、PACIFIC研究的5年生存率達(dá)到42.9%，免疫治療使腫瘤實(shí)現(xiàn)慢病化

　　對(duì)腫瘤患者而言，5年是一個(gè)很大的門(mén)檻。一般傳統(tǒng)意義上認(rèn)為超過(guò)5年的生存時(shí)間，可以算是根治性的或者是自愈性的治療。在PACIFIC研究中，對(duì)于同步放化療的這部分患者，后期使用度伐利尤單抗免疫維持治療，可以顯著提高患者的整體的生存率，而且還有長(zhǎng)拖尾的現(xiàn)象。免疫藥物的長(zhǎng)拖尾效應(yīng)顯示，藥物一旦起效就長(zhǎng)期有效，因此這部分患者能夠從免疫治療中得到長(zhǎng)期的生存的獲益。

　　PACIFIC研究中5年的OS率達(dá)到了42.9%，這個(gè)數(shù)據(jù)的公布，給目前的臨床治療帶來(lái)非常大的信心。同時(shí)現(xiàn)在的技術(shù)如果更能夠精準(zhǔn)的識(shí)別出哪一部分患者能夠從免疫維持治療中得到獲益，那么這部分患者或?qū)⒛軌蛘嬲龑?shí)現(xiàn)腫瘤慢病化。

　　06、多學(xué)科診療(MDT)在Ⅲ期肺癌的治療中不可或缺

　　MDT在Ⅲ期肺癌中顯得尤為重要，Ⅲ期肺癌涉及到治療的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括手術(shù)，放療科的全程化參與，后續(xù)的免疫治療，以及治療過(guò)程中的全病程管理，都需要相應(yīng)的科室。包括呼吸科、心內(nèi)科、內(nèi)分泌科，以及消化科等，多個(gè)科室的參與能夠豐富患者的整體治療。

　　首先，對(duì)于一個(gè)不可手術(shù)的患者，什么時(shí)候可以轉(zhuǎn)化為手術(shù)，就需要MDT的全程化管理和評(píng)估。

　　第二，在治療過(guò)程當(dāng)中毒副作用的處理，在長(zhǎng)期的生存過(guò)程當(dāng)中，可能會(huì)有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于這些情況的發(fā)生，不能缺少全程化的干預(yù)和管理。對(duì)于Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者而言，可以使MDT發(fā)揮最大作用。同時(shí)患者也能夠從MDT的協(xié)作討論中得到最大化的生存獲益。

　　07、真實(shí)患者案例：免疫治療讓患者活得久又活得好

　　有一個(gè)案例印象非常深刻，也是我們接觸的第一個(gè)免疫治療的患者?；颊呓?jīng)過(guò)多線的治療以后出現(xiàn)了腫瘤快速的進(jìn)展，而當(dāng)時(shí)免疫藥物還沒(méi)有進(jìn)入到中國(guó)大陸，只在香港有?；颊咻氜D(zhuǎn)到香港的醫(yī)院購(gòu)買(mǎi)藥物，用了兩次以后，出現(xiàn)了一側(cè)肺很明顯的間質(zhì)性肺炎改變，但是患者沒(méi)有明顯的癥狀。

　　患者在經(jīng)過(guò)大劑量的激素治療以后，肺上的間質(zhì)性肺炎已經(jīng)完全緩解。但是很神奇的事情是腫瘤快速進(jìn)展的情況達(dá)到良好的控制，甚至是腫瘤完全消失的狀態(tài)。目前患者生存時(shí)間已接近4年多，處于完全CR的狀態(tài)。這也是我對(duì)免疫抑制劑非常有信心一個(gè)很重要的原因。免疫治療可以激活人體的免疫反應(yīng)，達(dá)到腫瘤的徹底清除，使得有效的這部分患者，能夠達(dá)到長(zhǎng)期生存獲益的狀態(tài)。

　　08、Ⅲ期肺癌免疫治療這些研究值得期待

　　對(duì)于Ⅲ期肺癌而言，目前新輔助免疫治療的研究發(fā)展如火如荼，而且很多患者得到了很好的生存獲益，轉(zhuǎn)化為可手術(shù)后病理也能夠達(dá)到PCR的狀態(tài)。同時(shí)這也是免疫治療能夠很好的控制腫瘤、殺傷腫瘤最直接的證據(jù)。

　　另外免疫治療在肺癌當(dāng)中的發(fā)展還有很多，包括免疫檢查點(diǎn)的篩查，免疫治療維持的時(shí)間等。兩年目前是一個(gè)很重要的節(jié)點(diǎn)，對(duì)于超過(guò)兩年仍然有生存獲益的部分病人，是不是還要繼續(xù)免疫維持，或者是在免疫系統(tǒng)激活了以后，能夠呈現(xiàn)一個(gè)很好的長(zhǎng)拖尾效應(yīng)，還需要維持到兩年嗎?小于兩年還是大于兩年，這些都是未來(lái)需要回答的問(wèn)題。

　　09、放化療前后的飲食和日常護(hù)理，你需要注意這些

　　放療期間，第一，要保持皮膚的干燥，放療區(qū)域不能碰水。在沐浴、夏天出汗多在擦汗的時(shí)候都要避開(kāi)放療區(qū)域的皮膚，避免導(dǎo)致放射性的皮膚損傷，甚至是發(fā)生局部皮膚的破損和感染。

　　第二，要避免陽(yáng)光的曝曬，曝曬會(huì)加重放射性的皮膚損傷。穿著的衣服要以寬松、純棉的為主，不要穿強(qiáng)摩擦的衣物，避免局部的物理性的摩擦。

　　第三，要清淡飲食。食管在放射的區(qū)域之內(nèi)，會(huì)接收到一定的散射線，可能會(huì)出現(xiàn)放射性的食管炎。患者盡量以清淡的飲食為主，不要過(guò)于辛辣刺激;食物溫偏涼，不要太燙，要減少對(duì)食管的刺激。另外也可以借助一些藥物促進(jìn)粘膜的修復(fù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生和促進(jìn)局部恢復(fù)。

　　另外需注意在放療期間不要著涼。放療本身會(huì)造成放射性的肺部損傷，在進(jìn)行放療的過(guò)程當(dāng)中，要避免感冒引起的肺部感染，這個(gè)時(shí)期要比平時(shí)的感冒和肺部感染來(lái)得更重一些。

　　現(xiàn)在的放射治療已進(jìn)入精準(zhǔn)放療的時(shí)代，要求整個(gè)放療期間，整體的誤差不會(huì)超過(guò)5毫米，損傷也都是在可控制的范圍之內(nèi)，希望患者不需要過(guò)于擔(dān)心，同時(shí)做好防護(hù)。

　　來(lái)源：肺癌康復(fù)圈、覓健科普君

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