中風(fēng)是全球范圍內(nèi)最具破壞性的最嚴(yán)重的腦部疾病之一，治療選擇非常有限。中風(fēng)和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病與微生物群破壞有關(guān)。反過(guò)來(lái)，中風(fēng)誘發(fā)的菌群失調(diào)會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)而對(duì)疾病結(jié)果產(chǎn)生重大影響。

了解腸細(xì)菌-腦串?dāng)_的性質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致基于微生物組的治療方法，從而可以改善患者的康復(fù)。

本文主要介紹關(guān)于腸道微生物組在中風(fēng)中的作用的最新知識(shí)，以及腸-免疫-腦串?dāng)_的潛在機(jī)制。

腸道微生物群和周?chē)鞴僦g的信號(hào)傳導(dǎo)是由微生物組相關(guān)分子模式（MAMP）和微生物組分泌的代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的，這些代謝產(chǎn)物可以與粘膜上皮和腸道免疫細(xì)胞相互作用，刺激迷走神經(jīng)或到達(dá)全身循環(huán)以向大腦發(fā)出信號(hào)和可能調(diào)節(jié)神經(jīng)元和免疫應(yīng)答。

反過(guò)來(lái)，支配腸壁的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)纖維會(huì)從大腦傳遞輸入信號(hào)，從而影響腸蠕動(dòng)，免疫細(xì)胞活性，并能誘導(dǎo)腸成分改變。

01

中風(fēng)改變了微生物群的組成

我們知道，腸道微生物群穩(wěn)態(tài)的破壞，就會(huì)容易患病。

實(shí)驗(yàn)和臨床研究中越來(lái)越多的證據(jù)表明中風(fēng)會(huì)改變腸道菌群的組成。對(duì)中風(fēng)患者腸道菌群的分析顯示，與健康個(gè)體相比，微生物組成發(fā)生了變化，而菌群失調(diào)程度與病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。

同樣，觀察小鼠的糞便微生物豐度的變化，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重中風(fēng)要比輕微中風(fēng)更為明顯。但是，在分析菌群多樣性和特定菌群時(shí)，在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中有些不同結(jié)果。

為什么會(huì)出現(xiàn)不同結(jié)果？

Yin 等人發(fā)現(xiàn)與無(wú)癥狀對(duì)照組相比，中風(fēng)患者糞便樣本的多樣性增加，Stanley等人發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組和中風(fēng)小鼠之間的微生物群多樣性沒(méi)有變化。相反，其他研究人員則在實(shí)驗(yàn)和臨床環(huán)境中觀察到某些菌減少和其他細(xì)菌的過(guò)度繁殖導(dǎo)致多樣性降低，表明多樣性程度不一定能預(yù)測(cè)中風(fēng)的嚴(yán)重程度。

不同的研究發(fā)現(xiàn)，沙門(mén)氏菌總體上減少了，同時(shí)伴有擬桿菌的過(guò)度生長(zhǎng)。然而，當(dāng)在較低的生物分類(lèi)等級(jí)上分析微生物群變化時(shí)，在臨床和實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)中特定細(xì)菌變化方面缺乏一致性。

可能的混淆因素

糞便采樣位置的差異（在小鼠的胃腸道和患者的糞便中），用于基因組DNA提取和16S rRNA基因分析的方法，中風(fēng)模型的嚴(yán)重程度以及基線的差異微生物群組成（人類(lèi)的小鼠起源或個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異）可能是造成矛盾結(jié)果的混淆因素。

影響腸道菌群組成的另一個(gè)混雜因素是飲食類(lèi)型。

嚴(yán)重的中風(fēng)病例總是住院治療，他們將接受藥物治療并接受醫(yī)院控制的飲食，而實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)后對(duì)小鼠的干預(yù)很少，這將以嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)的不同方式影響微生物群的組成。

總體而言，臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明中風(fēng)后微生物群組成發(fā)生了變化。然而，迄今為止，尚不清楚哪種類(lèi)型的腸道細(xì)菌參與中風(fēng)的病理生物學(xué)機(jī)制。

年齡對(duì)微生物群狀態(tài)的重要性

衰老會(huì)改變腸道菌群的組成，并與炎癥和腸道通透性增加有關(guān)。中風(fēng)后，與年輕小鼠相比，有高齡微生物群的小鼠具有更高的死亡率，運(yùn)動(dòng)功能受損和促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)。

糞便微生物群移植（FMT）可以在年輕和老年小鼠中恢復(fù)中風(fēng)的結(jié)果。這些實(shí)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了年齡對(duì)微生物群狀態(tài)的重要性及其對(duì)疾病發(fā)展的影響，以及微生物群的操縱如何能夠?qū)е路乔秩胄辕煼ㄒ灶A(yù)防和改善中風(fēng)預(yù)后。

雖然實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與年齡、腸道生物失調(diào)和中風(fēng)結(jié)果相關(guān)，但其他風(fēng)險(xiǎn)因素(糖尿病、高血膽固醇水平、飲酒、高脂肪飲食、缺乏鍛煉)和性別差異對(duì)腸道微生物群和中風(fēng)結(jié)果的影響仍有待實(shí)驗(yàn)和臨床研究解決。

腦損傷改變微生物組組成的機(jī)制

由于中風(fēng)后自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）的失調(diào)而降低腸道運(yùn)動(dòng)性和粘膜屏障的完整性。腦損傷后，腸道內(nèi)膽堿能活性下降，腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)增加，這與腸屏障的破壞有關(guān)。

因此，使用β受體阻滯劑抑制β腎上腺素能活性可顯著恢復(fù)中風(fēng)誘導(dǎo)的腸道通透性，并減少細(xì)菌向周?chē)鞴俚臄U(kuò)散。

在這方面，Singh等人證明了回腸癱瘓本身就可以驅(qū)動(dòng)微生物群變化，這是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的生態(tài)失調(diào)。

腸道細(xì)菌可以感覺(jué)到來(lái)自胃腸道的激素和神經(jīng)遞質(zhì)，并且在體外培養(yǎng)中，在應(yīng)激激素去甲腎上腺素（NE）存在下，某些條件致病菌能夠增殖更多。

有趣的是，在實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)后，盲腸中的去甲腎上腺素釋放增加，這可能是某些病原體或共生菌過(guò)度生長(zhǎng)的原因。

另外，ANS調(diào)節(jié)腸粘液分泌，大腦對(duì)腸信號(hào)的擾動(dòng)可能對(duì)腸粘液層的大小和質(zhì)量產(chǎn)生重要影響。

Houlden等人觀察到，中風(fēng)后盲腸內(nèi)，粘液蛋白產(chǎn)生的失調(diào)和產(chǎn)粘液的杯狀細(xì)胞降低。中風(fēng)后粘液層的形成受損可能使共生膜與上皮直接接觸，轉(zhuǎn)移并引發(fā)免疫反應(yīng)，以及中風(fēng)后感染。此外，還需要更多關(guān)于細(xì)菌移位導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)感染的直接影響的數(shù)據(jù)。

腦損傷觸發(fā)腸道中膽堿能和腎上腺素能信號(hào)的失衡，增加釋放的NE的濃度，降低腸道運(yùn)動(dòng)性，并改變與微生物群失調(diào)有關(guān)的腸腦屏障。所有這些事件都將影響腸道微生物的功能輸出，并可能進(jìn)一步擾亂腸道的免疫穩(wěn)態(tài)。

02

中風(fēng)的腸-免疫-腦軸

迄今為止，使用動(dòng)物模型進(jìn)行的研究提供了最有力的證據(jù)，并有助于闡明中風(fēng)后腸-免疫-腦相互作用的潛在機(jī)制。

T淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵作用

已知T淋巴細(xì)胞在腦損傷后繼發(fā)的組織損傷中起關(guān)鍵作用。促炎性T輔助1細(xì)胞（Th1），T輔助17細(xì)胞（Th17）和γδT-IL-17+細(xì)胞與中風(fēng)后神經(jīng)毒性有關(guān)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）發(fā)揮作用抗炎和神經(jīng)保護(hù)特性。

越來(lái)越多的證據(jù)，支持微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道中促炎Th17細(xì)胞與抗炎Treg細(xì)胞之間的平衡來(lái)維持免疫穩(wěn)態(tài)。

通過(guò)誘導(dǎo)促炎Th1和Th17介導(dǎo)的反應(yīng)，具有中風(fēng)后遺癥糞便含量的無(wú)菌(GF)小鼠的定殖導(dǎo)致中風(fēng)結(jié)果的惡化，這表明中風(fēng)誘導(dǎo)的微生物失調(diào)觸發(fā)促炎性免疫反應(yīng)，從而加劇腦損傷。

這組作者證明，來(lái)自派爾氏淋巴集結(jié)（Peyer’s patches）的T細(xì)胞會(huì)侵襲梗塞周?chē)M織，并在中風(fēng)的急性期產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

腸道菌群的免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)于中風(fēng)恢復(fù)至關(guān)重要

此外，通過(guò)健康捐獻(xiàn)者的FMT恢復(fù)腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)，減少了損傷大小并增加了缺血性腦中Treg細(xì)胞的數(shù)量。

然而，單獨(dú)存在的微生物群具有神經(jīng)保護(hù)作用，因?yàn)榕c定殖小鼠相比，完全根除GF小鼠的腸道細(xì)菌導(dǎo)致更大的梗塞體積。

同樣，這種微生物群介導(dǎo)的對(duì)中風(fēng)的有益作用取決于淋巴細(xì)胞反應(yīng)，表明腸道細(xì)菌的免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)于中風(fēng)恢復(fù)至關(guān)重要。通過(guò)顯示在缺血性損傷之前使用抗生素對(duì)微生物群組成進(jìn)行控制可減少梗塞體積并改善感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能，從而證明了腸-腦雙向溝通在中風(fēng)中的關(guān)鍵參與。

在這項(xiàng)研究中，他們表明神經(jīng)保護(hù)作用是由微生物依賴(lài)性的腸道樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）引發(fā)的，介導(dǎo)小腸Treg的擴(kuò)增，通過(guò)抑制促炎性γδT-IL-17+細(xì)胞發(fā)揮作用。 

此外，他們還認(rèn)為IL-10是Treg細(xì)胞介導(dǎo)的γδT細(xì)胞增殖抑制的主要協(xié)調(diào)器，因?yàn)镮L-10-/-?小鼠不受保護(hù)作用的影響。由于較少的促炎IL-17 +γδT細(xì)胞積聚在腦膜中，因此腸道中的這種抗炎環(huán)境會(huì)傳導(dǎo)到大腦，這與較小的梗死面積有關(guān)。

有趣的是，腸道T細(xì)胞從腸道遷移到腦膜和腦實(shí)質(zhì)中，表明中風(fēng)有直接的腸腦溝通途徑。

另外，腸道微生物群組成的修飾可通過(guò)致耐受性DC使腸道免疫應(yīng)答偏向抗炎環(huán)境。

這些研究表明中風(fēng)后微生物群受到影響，中風(fēng)后細(xì)菌數(shù)量的變化會(huì)促進(jìn)促炎性T細(xì)胞反應(yīng)，腸道免疫細(xì)胞遷移至腦膜，這可能會(huì)參與繼發(fā)性腦損傷并惡化中風(fēng)結(jié)果。

也突顯了通過(guò)腸道淋巴細(xì)胞從腸道運(yùn)輸?shù)酱竽X的過(guò)程，沿著腸道-腦軸的直接聯(lián)系，在那里它們調(diào)節(jié)了對(duì)中風(fēng)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

當(dāng)然，對(duì)于腸免疫細(xì)胞是否直接導(dǎo)致腦損傷或修復(fù)機(jī)制還不是很清楚。重要的是，這種腸道細(xì)菌-DC之間相互作用的分子途徑仍然難以捉摸。

圖  腸道代謝物——中風(fēng)中的免疫系統(tǒng)干擾

Delgado.et al., Neuromolecular Med, 2020.

中風(fēng)后腸道微生物對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

下圖：在腸道中，中風(fēng)引起生物失調(diào)、粘膜屏障功能障礙、腸道通透性增加、細(xì)菌移位、中風(fēng)后感染和通過(guò)樹(shù)突細(xì)胞的促炎性T細(xì)胞反應(yīng)(DC)。中風(fēng)后，免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞、CD64 +巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞從腸道遷移到腦膜和大腦。腸道代謝物(AHR，次生膽汁酸，MAMPs)作為腸道免疫細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑的作用尚未明確。中風(fēng)后微生物來(lái)源的SCFA減少，可能引發(fā)γδT-IL-17 +細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的失衡。

上圖：補(bǔ)充SCFA調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)和突觸密度，并且與小膠質(zhì)細(xì)胞激活減少和Tregs增加以及中風(fēng)后更好的恢復(fù)相關(guān)。

03

中風(fēng)腸道菌群的操縱

Benakis等人證明了在誘導(dǎo)缺血性損傷之前用氨芐西林或萬(wàn)古霉素治療小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，而使用新霉素則不能保護(hù)小鼠免于中風(fēng)。這種神經(jīng)保護(hù)作用與微生物組組成中的抗生素特異性變化有關(guān)，變形菌和厚壁菌門(mén)增多，而擬桿菌屬的減少。

此外，當(dāng)他們分析與有益菌群變化相關(guān)的預(yù)測(cè)酶途徑時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)異種/芳香族化合物代謝可預(yù)測(cè)缺血性病變的大小。

微生物代謝產(chǎn)物是細(xì)菌-宿主串?dāng)_的主要溝通渠道之一

與中風(fēng)的腸道免疫腦軸有關(guān)的一個(gè)可能的缺失環(huán)節(jié)可能是僅由細(xì)菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。

已知必需芳香族氨基酸色氨酸的代謝產(chǎn)物可通過(guò)在DC和T細(xì)胞中表達(dá)的芳烴受體（AHR）調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能。一些菌群能夠?qū)⒛c道中的色氨酸分解為AHR的配體。

在小鼠中，微生物群衍生的吲哚激活A(yù)HR通過(guò)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞中IL-22促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)。在星形膠質(zhì)細(xì)胞的AHR通過(guò)激活在多發(fā)性硬化的小鼠模型中色氨酸代謝物的神經(jīng)保護(hù)作用的驅(qū)動(dòng)器。

然而，保護(hù)作用是配體依賴(lài)，其他色氨酸代謝產(chǎn)物已報(bào)告加重病程。有趣的是，負(fù)責(zé)色氨酸分解代謝的內(nèi)源性犬尿氨酸途徑的活性被上調(diào)下列缺血性中風(fēng)和已與炎性反應(yīng)和惡化的結(jié)果。因此，AHR受體的藥理和遺傳阻斷改善了中風(fēng)恢復(fù)。

這些發(fā)現(xiàn)暗示了色氨酸衍生化合物在中風(fēng)中的關(guān)鍵作用。尚不清楚微生物源性色氨酸代謝產(chǎn)物在缺血性損傷中的免疫調(diào)節(jié)作用。

短鏈脂肪酸（SCFA）是細(xì)菌發(fā)酵的生物產(chǎn)物，具有免疫調(diào)節(jié)作用：它們能夠根據(jù)免疫情況直接誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)節(jié)細(xì)胞。

小鼠中風(fēng)后血漿SCFA的水平顯著降低，這與惡化的結(jié)果有關(guān)。

中風(fēng)之前在小鼠中補(bǔ)充SCFA改善了行為恢復(fù)，改善了皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的連通性，并改變了突觸可塑性的組織學(xué)標(biāo)志，這與改善中風(fēng)的長(zhǎng)期中風(fēng)有關(guān)。這些作用與小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)向穩(wěn)態(tài)狀態(tài)的改變和侵襲性淋巴細(xì)胞的減少有關(guān)。

菊粉改善中風(fēng)后神經(jīng)功能缺損

在另一項(xiàng)研究中，他們觀察到，與年幼小鼠相比，口服菊粉（產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌和制造SCFA的細(xì)菌基質(zhì)），可減少老年小鼠中風(fēng)后的神經(jīng)功能缺損和改善抑郁樣行為。

此外，這些變化伴隨著缺血性腦中IL-17 +γδT細(xì)胞百分比的降低，但SCFA是否直接影響T細(xì)胞極化和遷移尚未解決。出人意料的是，在兩項(xiàng)研究中，梗死面積均不受SCFA干預(yù)的影響。

所有這些證據(jù)表明，微生物代謝產(chǎn)物SCFA在中風(fēng)后恢復(fù)中起重要作用，并且可能參與中風(fēng)后腸道菌群發(fā)揮的免疫調(diào)節(jié)作用。

04

結(jié)    語(yǔ)   

本文總結(jié)了微生物群組成如何通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)影響中風(fēng)預(yù)后的最新發(fā)現(xiàn)。腸道菌群的變化引起主要的促炎性T細(xì)胞反應(yīng)，這與更大的梗塞體積和惡化的預(yù)后相關(guān)。

由于腸道菌群是一個(gè)非常復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，受環(huán)境和宿主的影響，具有冗余功能和協(xié)同關(guān)系，因此，研究微生物組代謝組學(xué)特征以將其轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)驗(yàn)研究是一種更好的策略。

然而，尚無(wú)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)將特定微生物群合成的化合物與腦損傷后的免疫反應(yīng)之間的因果關(guān)系聯(lián)系起來(lái)。為了在中風(fēng)患者中成功應(yīng)用這些發(fā)現(xiàn)，有必要進(jìn)一步研究中風(fēng)后共生細(xì)菌和免疫系統(tǒng)之間相互作用的分子機(jī)制。

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網(wǎng)址: 腸道菌群 —— 中風(fēng)的關(guān)鍵參與者 http://www.u1s5d6.cn/newsview532816.html