GLP-1為臨床和產(chǎn)業(yè)帶來了無限價值，如今卻也面臨內(nèi)卷與挑戰(zhàn)。

同濟大學肥胖癥研究所所長、同濟大學附屬第十人民醫(yī)院肥胖與代謝管理中心主任、曜影醫(yī)療內(nèi)分泌代謝及甲狀腺中心主任曲伸依然記得，在?GLP-1藥物批準應用于肥胖癥前的很長一段時間，臨床醫(yī)生對這類病人“束手無策”。

“雖然大家都知道肥胖是健康問題，生活方式管理說起來也很簡單，但很多患者難以接受這種方式，也不能長期維持?！鼻鞂Α搬t(yī)學界”說，肥胖癥是一種慢性病，短期管理缺乏價值，“如果不促使患者的內(nèi)分泌代謝發(fā)生改變，很難達到減重目的。”

幾十年來，醫(yī)療界一直在尋找治療肥胖癥的有效藥物，直到GLP-1的出現(xiàn)。它還有個拗口的名字：胰高血糖素樣肽-1。這是一種存在于腸道中的多肽，能夠通過增強胰島素分泌的方式抑制高血糖素分泌，從而降低血糖。

實際上，GLP-1最初被寄希望于降糖，卻因治療過程中會增加飽腹感、抑制食欲，意外“殺”入了減肥賽道，創(chuàng)造了一段“造富”神話——去年，全球GLP-1藥物的銷售額達370億美元，未來有望超過千億美元。

同時，因徹底改變肥胖癥的治療，行業(yè)先驅獎項拿到“手軟”。去年，《科學》雜志將GLP-1類藥物評為2023年年度科學突破之首；一周前，素有諾貝爾獎“風向標”之稱的拉斯克獎，將臨床醫(yī)學研究獎授予三位科學家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)并開發(fā)出了基于GLP-1的藥物。

三位科學家，左起：Joel Habener、Svetlana Mojsov、 Lotte Bjerre Knudsen,圖源Nature

世界級醫(yī)學榮譽背后，是GLP-1藥物對臨床的卓越貢獻，它徹底改變了肥胖癥的治療方法，使臨床真正獲益。

曲伸教授回憶，很長一段時間，人們不覺得肥胖是一種病，大家對肥胖危害的認識也遠遠不夠，直到1997年WHO將肥胖定義為疾病，社會才逐漸認識到肥胖導致的遠期危害。

“如果不從人體內(nèi)部去調(diào)節(jié)激素代謝、抑制食欲，很難達到‘管住嘴邁開腿’的目的。所以在和減重斗爭的過程當中，我們?nèi)祟愐郧皼]有成功過，現(xiàn)在肥胖的發(fā)病率越來越高了?！鼻旖淌谡f。

曲伸教授

根據(jù)《柳葉刀》（The Lancet）此前發(fā)表的一項研究，截至2022年，全球肥胖的兒童、青少年和成年人總數(shù)已超過10億，兒童青少年的肥胖率增長最快。而肥胖又會導致一系列的身體和精神類疾病，比如冠心病、高血壓等。

曲伸教授表示，GLP-1藥物對臨床價值巨大，“患者終于有了可以治病的藥，醫(yī)生也可以通過使用GLP-1藥物去治療病人，體現(xiàn)醫(yī)生的價值?！?/p>

《科學》也曾對此作出解釋：這些新療法不僅改變了肥胖的治療方式，也改變了人們對肥胖的理解——將其視為一種源于生物學的慢性疾病，而不是簡單的意志力失敗。

目前，臨床對GLP-1藥物的需求依然巨大，曲伸教授介紹，“它不光針對糖尿病的病人，對代謝性脂肪肝、肝病、呼吸睡眠暫停綜合征等疾病來說，都在慢慢地體現(xiàn)臨床價值?！?/p>

僅去年一年，GLP-1藥物就被證明有助于降低肥胖者的體重；降低心力衰竭風險；降低肝病患者肝硬化的風險；并減緩腎臟疾病的進展。

中南大學湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李霞告訴“醫(yī)學界”，因減肥療效走紅后，門診中經(jīng)常會遇到各類人前來求購GLP-1藥物，但她提醒，這類藥物雖然使用范圍較廣，但不能濫用。

“GLP-1類藥物的使用范圍較廣，一是2型糖尿病患者如果加了二甲雙胍后，依然控制不佳者，可以考慮加用；二是2型糖尿病患者如果已經(jīng)有了心血管事件的風險因素及慢性腎病，也需要考慮使用這類藥物來降低心腎并發(fā)癥風險；三是2型糖尿病患者合并肥胖等代謝紊亂的，也可以考慮應用以獲得多重獲益。”

對于單純肥胖的人群，如果在經(jīng)過生活方式、運動等干預后，依然未能達到預期標準，并且出現(xiàn)了與肥胖相關的代謝紊亂或并發(fā)癥，李霞教授也建議使用GLP-1藥物，“但只能夠使用已經(jīng)獲批減肥適應證的?！?/p>

在她看來，GLP-1藥物對臨床產(chǎn)生了“相當大的幫助”?！八梢宰尰颊咛腔t蛋白大幅下降1.5%-1.8%，患者滿意度和治療達標率明顯上升，而既往降糖的單個藥物大概降低1%左右?！?/p>

李霞教授向“醫(yī)學界”介紹，臨床應用GLP-1藥物還有額外獲益，尤其是部分糖尿病合并肥胖的患者，通過使用GLP-1藥物減輕體重后，有些人甚至能達到疾病緩解、逆轉的效果，使血糖代謝恢復正常。

“除了有效控制血糖之外，GLP-1藥物目前使用的安全性和便捷性都很好，每周注射一次，患者依從性很好，并且呈現(xiàn)出更長效制劑的趨勢?！?/p>

李霞教授表示，醫(yī)生在開出GLP-1藥物的醫(yī)囑后，一般也不會擔心低血糖問題，“GLP-1類藥物具有葡糖糖依賴的促胰島素分泌作用，引起低血糖的風險很低，這對于血糖的控制非常有益?！?/p>催生千億級市場，賽道“卷”起來了

臨床的另一端，GLP-1藥物的市場研發(fā)加速崛起，成為全球藥企競相研究的熱門領域。

2022年，GLP-1藥物銷售額225億美元，2023年快速增長至370億美元。招商證券（香港）研報預計，到2030年，針對2型糖尿病和肥胖癥的GLP-1藥物市場規(guī)模將突破1000億美元大關。

由曲伸教授牽頭完成的權威指南——《肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應用指南（2024版）》最新顯示，對于大多數(shù)超重或肥胖（包括腹型肥胖）患者，尤其是既往減重失敗或無法維持減重效果的個體，符合適應證可直接起始減重藥的治療。

同時，對于部分患者，如肥胖程度較輕（如BMI 24～27.9kg/m2）且無明顯合并癥的患者，也可在嘗試生活方式干預效果不佳時（如3個月減重<5%或未達預期），起始減重藥物治療。

“不是在生活方式無效的基礎上再加用減重藥物，而是提倡對重度肥胖，伴有代謝紊亂的患者，不管BMI多少，都建議早聯(lián)合用藥，早干預 早獲益。”由曲伸教授向“醫(yī)學界”解讀稱。

同時，GLP-1頭部企業(yè)正在開發(fā)2型糖尿病和肥胖癥以外的適應證，包括心血管風險代謝性功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）、慢性腎?。–KD）、睡眠呼吸暫停，以及神經(jīng)退行性疾病等。

深圳灣實驗室資深研究員，轉化醫(yī)學中心主任沈衛(wèi)軍今年6月在一場內(nèi)部會議中介紹，在國內(nèi)外，GLP-1賽道中，處于臨床階段的管線項目已有300多個，批準的有15個，其中有9個是真正的創(chuàng)新藥分子。

此外，GLP-1的雙靶點項目有超過40個管線，三靶點項目有20多個。僅在國內(nèi)，“醫(yī)學界”不完全統(tǒng)計，做GLP-1的企業(yè)就超過了100家，數(shù)十家公司的研發(fā)管線進入臨床試驗。

在適應證擴展和臨床需求的加持下，中國GLP-1藥物的患者滲透率有望進一步提升。根據(jù)灼識咨詢發(fā)布的數(shù)據(jù)，在歐美發(fā)達國家，GLP-1市場已經(jīng)占到降糖藥的20%左右，而中國GLP-1市場起步較晚且患者價格敏感性高，還有較大的增長空間。

代謝性疾病領域創(chuàng)新企業(yè)糖吉醫(yī)療CEO左玉星告訴“醫(yī)學界”，國內(nèi)GLP-1賽道已經(jīng)可以用“卷”來形容，甚至比PD-1更“卷”，可以預見的是，未來幾年GLP-1藥物的研發(fā)進度和產(chǎn)能會得到釋放，價格也有望逐漸降低。

沈衛(wèi)軍也在上述活動現(xiàn)場表示，“尤其是GLP-1領域，行業(yè)與企業(yè)均感受到了它的火熱，這一賽道非常卷。”

截至目前，我國已有多款GLP-1受體激動劑成功獲批上市，包括司美格魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、艾塞那肽、洛塞那肽、度拉糖肽、貝那魯肽以及利司那肽等，其中多款藥物獲2023版ADA指南推薦。

2026年，中國司美格魯肽專利即將到期，仿制藥需求將迎來爆發(fā)式拐點。多名業(yè)內(nèi)人士向“醫(yī)學界”表示，目前國內(nèi)幾乎各個藥企都是在司美格魯肽的基礎上做產(chǎn)品優(yōu)化，研發(fā)長效制劑或是提升藥效等。專家擔心，如果沒有核心競爭力的話，未來很難在市場中脫穎而出。

針對GLP-1賽道的變革與快速發(fā)展，業(yè)內(nèi)人士認為，當下更多應該考慮的是，如何利用創(chuàng)新突破來解決競爭難題。

左玉星告訴“醫(yī)學界”，在GLP-1的研發(fā)布局層面要講究差異性，因為國外已經(jīng)做了雙靶點、三靶點甚至更多靶點，而國內(nèi)企業(yè)卻一窩蜂地撲向了同一個方向，加劇同質化競爭。

“但我估計，想做創(chuàng)新突破非常難，咱們的制造能力很強，從1到100沒問題，但在從0-1的藥物研發(fā)創(chuàng)新層面，有很大的提升空間?！弊笥裥钦J為，真正制約這類制藥企業(yè)發(fā)展的，恰恰就是源頭創(chuàng)新能力。

在研發(fā)策略方面，CIC灼識咨詢執(zhí)行董事劉立鶴此前曾在接受媒體采訪時指出，時間壁壘、藥物的差異化設計、以及卓越的藥物療效是成功的關鍵。

例如，目前國內(nèi)多個廠商正在進行司美格魯肽仿制藥的研發(fā)，同樣的產(chǎn)品如果臨床進度更快，商業(yè)化更早，將在院端市場具有較大的先發(fā)優(yōu)勢。同時，從過去的銷售數(shù)據(jù)也能看出，長效的GLP-1制劑市場份額在不斷攀升。

“因此，從產(chǎn)品設計考慮，提高患者用藥便捷性，包括進行長效藥物的設計及口服劑型的設計也是避免同質化競爭的關鍵。同時，在激烈競爭的GLP-1市場，優(yōu)于或不劣于目前已上市藥物的療效也是管線藥物自身價值的體現(xiàn)。”劉立鶴說。

臨床醫(yī)生是疾病診療的直接參與者，他們的意見也極具說服力。

曲伸教授告訴“醫(yī)學界”，GLP-1類藥物現(xiàn)在雖然有了雙靶點和三靶點，但在降脂的同時也會減少肌肉，即便能通過運動改善這一情況?；诖耍瑴p脂生肌的ATII抑制劑發(fā)展前景十分廣闊。

在劑型和給藥方式優(yōu)化方面，李霞教授向“醫(yī)學界”表示，目前多數(shù)藥物的給藥途徑為注射，導致長期用藥時患者依從性差、用藥便捷性低、醫(yī)療成本高等問題，也可能導致長期頻繁注射后的局部刺激等副作用，“從注射劑變成口服藥，也會讓很多患者降低注射恐懼?！?/p>

李霞教授

李霞教授建議，GLP-1藥物應該往雙周、月制劑等方面去拓展，以進一步提升患者的依從性，目前涌現(xiàn)的激活多個腸促胰素靶點的雙受體、三受體藥物等均是將來的方向。同時，她提醒，GLP-1類藥物使血清中的GLP-1水平長期處于超生理范圍，這方面所致的長期影響尚不十分清楚，應做好安全監(jiān)測，繼續(xù)改善用藥的安全性。

“從臨床反饋來看，也有少部分人群由于個體差異，在使用GLP-1藥物后是沒有效果的，也有患者使用后胃腸道的副作用特別明顯或是肌肉量明顯減輕，所以未來希望能在研發(fā)時進一步優(yōu)化藥物，減少胃腸道的不良反應、減少對肌肉的不良影響?！崩钕冀淌谡f。

綜合業(yè)內(nèi)人士和臨床專家的意見，聯(lián)合治療、多靶點、副作用降低、劑型與給藥方式優(yōu)化，以及藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化等，都是實現(xiàn)差異化競爭的關鍵。

GLP-1成為“藥王”雖是偶然，卻也必然。

科學發(fā)現(xiàn)總是充滿意外。醫(yī)藥歷史上，緩解心血管疾病的西地那非被發(fā)現(xiàn)對勃起功能障礙更有效；他汀藥物的成功讓研究膽固醇代謝的學者獲得榮譽；青霉素的研發(fā)故事也存在一定偶然性。

GLP-1亦是如此。一個世紀前，英國某研究小組發(fā)現(xiàn)了一種可降低血糖的腸道提取物，但隨著胰島素的發(fā)現(xiàn)，人們對這種后來被稱為“腸促胰素”（incretin）因子的興趣逐漸減弱。

轉折發(fā)生在20世紀60年代。有觀察顯示，口服葡萄糖可提高血液循環(huán)胰島素濃度，且比靜脈注射葡萄糖更能降低血糖。研究表明，腸道會產(chǎn)生一種調(diào)節(jié)胰島素水平的激素，在日后被稱為腸促胰素。

顧名思義，當人體攝入糖分時，腸道會通過釋放這一因子來促使胰腺分泌胰島素，從而調(diào)節(jié)血糖水平。不過，第一個腸促胰素“葡萄糖依賴性促胰島素多肽”被發(fā)現(xiàn)后，GIP作為藥物卻令人失望：對糖尿病患者沒有顯示出任何療效。

研究一直持續(xù)到了1986年，喬爾·哈本納（Joel Habener）和斯韋特蘭娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）才在腸道中發(fā)現(xiàn)了GLP-1。

在1992年到1993年，有多項研究進一步證實該藥物在糖尿病患者中的臨床反應，其中就包括哈本納和莫伊索夫的研究——30分鐘靜脈輸注 GLP-1可顯著提高糖尿病患者的胰島素水平并降低血糖水平。

曲伸教授告訴“醫(yī)學界”，GLP-1并非特別新鮮的東西，只不過在剛發(fā)現(xiàn)時作用太快，2分鐘內(nèi)就會被降解，因此一直難以做成藥物。哈本納和莫伊索夫的研究顯示，這種新激素確實表現(xiàn)出治療糖尿病的潛力，卻也面臨半衰期短等問題，必須通過輸注來輸送足量的GLP-1。

基于這一原因，大多數(shù)制藥公司都在當時放棄了開發(fā)GLP-1的想法，因而業(yè)內(nèi)對其的早期研究，實際上是一個十分冷門的醫(yī)學領域。

此時，諾和諾德公司的年輕科學家羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）走進了人們的視野。自成立以來，諾和諾德一直專注于生產(chǎn)不同形式的胰島素，并最終成為世界上最大的生產(chǎn)商之一。

1995年，克努森成為公司某創(chuàng)新部門的負責人，首要任務之一是將 GLP-1開發(fā)成藥物。上任后，她另辟蹊徑，成功開發(fā)出了人源性 GLP-1——只需每日注射一次的利拉魯肽，F(xiàn)DA于2010年批準其用于治療2型糖尿病。

臨床引用后，人們意外發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽有一個“副作用”——食欲降低?？伺貞?，研究團隊早在1995年就發(fā)現(xiàn)了GLP-1會降低小鼠的食量，但直到利拉魯肽作為降糖藥上市，她才開始正式推進GLP-1減肥機制的研究。

2014年，利拉魯肽被批準用于治療肥胖癥。后來的故事大家都知道了：GLP-1抑制食欲和胃腸道的不良反應變成了治療效果，司美格魯肽等GLP-1類藥物迅速走紅全球……

業(yè)內(nèi)人士分析，得益于對GLP-1的杰出貢獻，哈本納、莫伊索夫與克努森三人，還將有望獲得諾貝爾獎。

來源：醫(yī)學界

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