視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是一組自身免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)炎性脫髓鞘疾病。

發(fā)病機制

    NMOSD的發(fā)病機制主要與水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗體相關，是不同于多發(fā)性硬化(multiple  sclerosis,MS)的獨立疾病實體。

臨床表現(xiàn)

    NMOSD好發(fā)于青壯年,女性居多,臨床上多以嚴重的視神經(jīng)炎(optic neuritis,ON)和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis,LETM)為主要臨床特征，復發(fā)率及致殘率高。

NMOSD有6組核心臨床癥候:

視神經(jīng)炎ON

急性脊髓炎

極后區(qū)綜合征

急性腦干綜合征

急性間腦綜合征

大腦綜合征;

影像學表現(xiàn)

實驗室檢查  

     NMOSD中約70%-80%患者AQP4-IgG表達陽性。在AQP4-IgG陰性NMOSD患者中發(fā)現(xiàn),約20%-25%患者的血清中存在髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glyco- protein,MOG)抗體,其臨床表現(xiàn)與NMOSD存在著一定的異質(zhì)性。目前,更多的學者認為 MOG-IgG是一種特異性致病抗體,并將其相關疾病命名為MOG-IgG相關疾病(MOG-IgG associated disorders,MOGAD),獨立于MS和 NMOSD。

3.1  AQP4-IgG  是具有高度特異性的診斷標志物,特異度高達90%,敏感度約70%。推薦使用基于細胞轉(zhuǎn)染的免疫熒光技術(cell based transfection immunofluorescence assay,CBA)或流式細胞技術進行血清檢測。酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)較為敏感,但特異度有所降低，不推薦作為確立診斷的檢測方法,但縱向監(jiān)測抗體滴定度對疾病進展和治療的評估有一定價值。

MOG-IgG  MOG-IgG是MOGAD的生物診斷標志物,幾乎不與AQP4-IgG同時陽性，具有重要鑒別診斷價值。推薦采用CBA法對血清及CSF  MOG-IgG進行檢測。需要注意的是，一些疾病急性期可表現(xiàn)為一過性MOG-IgG陽性，需結合臨床進行解讀。

3.4其他自身免疫抗體 約近50%AQP4-IgG陽性NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性，常見有血清抗核抗體(ANAs)抗SSA抗體、抗SSB抗體、甲狀腺過氧化酶抗體(TPO)陽性等。

3.5 神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light chain,NfL)  血清NfL作為神經(jīng)元損傷的生物標記物可在多種疾病中被觀察到。盡管其特異度不高，但在動態(tài)反映神經(jīng)元損傷程度上被認為是較好的生物學指標,有利于觀察疾病的進展及不可逆性損傷,可以作為NMOSD殘障進展和治療評價的生物學指標,同時需要綜合如高血壓、糖尿病、腦梗死等合并癥因素的共同影響。

診斷原則

    NMOSD的診斷原則:以“病史+核心臨床癥候+影像特征+生物標記物”為基本依據(jù)，以 AQP4-IgG作為分層,并參考其他亞臨床及免疫學證據(jù)做出診斷,此外還需排除其他疾病可能。

治療原則

    NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療(預防復發(fā)治療)、對癥治療和康復治療。

    NMOSD藥物治療原則:NMOSD任何一次臨床發(fā)作均有可能帶來不可逆性損傷;其殘障主要歸因于發(fā)作后視覺功能缺損的累積。對于AQP4-IgG陽性以及AQP4-IgG陰性復發(fā)病程的患者,一經(jīng)診斷應盡早開始序貫治療,并堅持長程治療。

    NMOSD治療藥物的選擇應在遵循循證證據(jù)基礎上,結合安全性、有效性以及患者意愿進行。長期免疫抑制治療有增加機會性感染和腫瘤的風險,推薦定期進行安全及有效指標監(jiān)測,有條件的地區(qū)單位可開展免疫抑制劑藥物基因篩查及血藥濃度監(jiān)測,做到個體化指導。

    近年來,一些新興治療靶點單克隆抗體藥物不斷涌現(xiàn),RCT研究結果顯示出顯著療效，為NMOSD治療領域提供了更高的循證依據(jù)。國際上已有3種藥物被美國FDA或歐盟正式批準用于治療 NMOSD,包括補體抑制劑、IL-6受體阻斷劑以及B淋巴細胞耗竭劑。2021年4月30日中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準薩特利珠單抗用于治療12周歲以上AQP4-IgG陽性的NMOSD患者,成為中國大陸首個獲批NMOSD治療適應證的藥物。

急性期治療  

    治療目標:減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。治療人群:有客觀臨床及影像發(fā)作證據(jù)的急性發(fā)作期患者。

    糖皮質(zhì)激素(以下簡稱“激素”):靜脈注射甲潑尼松龍(intravenous methylprednisolone, IVMP)治療可促進NMOSD急性期患者神經(jīng)功能恢復(A級推薦)。

(1) 治療原則:對于急性發(fā)作或復發(fā)患者 IVMP治療可迅速阻斷病情進展,待病情穩(wěn)定后，遵循先快后慢原則,逐漸階梯減量,同時需視序貫藥物起效時間,最終減至小劑量長期維持或停用。

(2)推薦用法:甲潑尼松龍lg靜脈點滴,1次/d,3-5d;視病情減量至500mg靜脈點滴,1次/ d,3d;240mg靜脈點滴,1次/d,3d;120mg靜脈點滴,1次/d,3d;改為潑尼松60mg口服,1次/d，5-7d;50mg口服,1次/d,5-7d;順序階梯遞減至中等劑量30-40mg/d后,依據(jù)序貫免疫治療藥物起效時效快慢，逐步放緩減量速度,例如每2周遞減5mg,至5-10mg口服,1次/d,長期維持或停用。

(3) 注意事項:在激素沖擊后,需銜接序貫治療藥物。靜脈激素沖擊治療應注意靜滴速度，推薦持續(xù)3-4h緩慢靜滴。推薦同時應用質(zhì)子泵抑制劑預防上消化道出血,對于年齡較大患者,應監(jiān)測凝血功能,預防發(fā)生血栓。激素其他常見副作用包括電解質(zhì)紊亂以及血糖、血壓、血脂異常等。注意補鉀、補鈣、補充維生素D,較長時間應用激素可加用雙磷酸鹽類藥物。盡可能減少中等劑量以上激素療程,以預防骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等并發(fā)癥。

    血漿置換(plasmaexchange,PE)及免疫吸附(immunoadsorption,IA):PE的治療機制是從血液循環(huán)中消除病理性AQP4-IgG補體和細胞因子。此外,還可引起抗體再分布的脈沖誘導和隨后的免疫調(diào)節(jié)變化,改變細胞因子平衡和Fc受體活化的修飾。IA作為PE的一種新型替代治療方法,是將患者的血漿通過特定免疫吸附柱吸附去除抗體和免疫復合物后重新輸回體內(nèi)。IA通過選擇生吸附致病性抗體,起到類似PE的作用機制，同時無需血漿補充。推薦有條件的單位可以開展。

對于中重度發(fā)作的NMOSD患者,早期PE/ IA或與IVMP聯(lián)合應用對促進長期臨床功能殘障恢復有益(A級推薦)。

(1)治療原則:對高AQP4-IgG抗體滴定度、重癥、視功能損害嚴重、激素沖擊療效不佳或不耐受IVMP患者早期聯(lián)合或輔助治療。

(2)推薦用法:PE/IA,單次置換劑量以患者血漿容量的1.0-1.5倍為宜隔日1次，2周內(nèi)重復5-7次。

(3) 注意事項:PE需有創(chuàng)靜脈置管,應避免導管相關感染,在置換過程中注意心臟負荷相關低血壓及過敏、電解質(zhì)紊亂等。

    靜脈注射人免疫球蛋白(intravenous im munoglobulin,IVIg):對大劑量甲潑尼松龍沖擊療效不佳的患者，IVIg可能對NMOSD急性期殘障功能恢復有益(B級推薦)。

(1)治療原則:對激素沖擊療效不佳、合并感染、低免疫球蛋白血癥及妊娠期患者可選擇IVIg治療。

(2)推薦用法:人免疫球蛋白,0.4g/(kg·d)，靜脈點滴,連續(xù)5d為1個療程。

(3)注意事項:應避免IVIg后馬上進行PE治療。在治療過程中注意心臟負荷、高血液黏稠度及過敏等。

    序貫治療(預防復發(fā)治療)   

    治療目標:預防復發(fā),減少疾病反復發(fā)作導致的神經(jīng)功能障礙累積。

治療人群:適用于AQP4-IgG陽性以及 AQP4-IgG未知或陰性、復發(fā)病程的NMOSD患者。確診后盡早啟動治療,并堅持長程治療。

治療藥物:分為單克隆抗體藥物及免疫抑制劑兩大類。按照循證證據(jù)級別及國內(nèi)藥物可及性推薦如下:

薩特利珠單抗(satralizumab):該藥是一種人源化IgG2亞型重組抗IL-6R單克隆抗體，可通過阻斷IL-6R的信號傳導達到抑制淋巴細胞炎癥過程的作用。薩特利珠單抗單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑可顯著延緩AQP4-IgG陽性NMOSD患者的疾病復發(fā)時間(A級推薦)。

(1)治療人群:12周歲以上兒童及成人AQP4 IgG陽性的NMOSD患者。

(2)推薦用法:薩特利珠單抗120mg皮下注射,首次先給予負荷劑量:第0、2、4周皮下注射;以后每4周重復皮下注射。

(3)注意事項:薩特利珠單抗耐受性良好，常見不良反應有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染、中性粒細胞輕度下降等。推薦在第一次用藥前進行乙型肝炎病毒(HBV)和結核病篩查。在開始治療的1年內(nèi),每4周定期監(jiān)測肝功能及中性粒細胞。

利妥昔單抗(rituximab，RTX):RTX是一種人鼠嵌合性CD20單克隆抗體,通過B細胞耗竭最大程度減少漿細胞繼而減少抗體產(chǎn)生,從而減少抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)。RTX能顯著減少NMOSD的復發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展(A級推薦)。

（1）推薦用法:國際方案:按體表面積375mg/m2靜脈滴注,每周1次,連用4周;或1000mg靜脈滴注,共用2次(間隔2周)。國內(nèi)方案:單次500-600mg靜脈滴注,或100mg靜脈滴注，1次/周,連用4周,6-12個月后重復應用。大部分患者治療后可維持B淋巴細胞耗竭約6-8個月。推薦監(jiān)測B淋巴細胞亞群,若CD19或CD20陽性細胞比例>1%或CD27陽性記憶性B淋巴細胞比例>0.05%,則建議重復進行RTX注射治療。

(2)注意事項:RTX表現(xiàn)出可接受的耐受性，不良事件主要為輸液相關的不良反應;RTX開始靜脈點滴速度要慢,輸注前可應用對乙酰氨基酚、潑尼松龍以減少副反應;RTX不良反應多見中性粒細胞減低,少部分患者出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥;對臥床患者,有繼發(fā)嚴重感染可能，如卡氏肺孢子蟲性肺炎。

嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF):MMF為T細胞免疫抑制劑，能特異性抑制淋巴細胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸(1MPDH)的活性,因而具有強大的抑制淋巴細胞增殖的作用。MMF能減少NMOSD的復發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展(B級推薦)。

(1)推薦用法:1.0-2.0g/d,口服。

(2)注意事項:MMF依從性較好,副作用主要為胃腸道癥狀和繼發(fā)感染機會。可監(jiān)測MMF血藥波谷及波峰濃度。

硫唑嘌呤(azathioprineAZA):AZA為廣譜免疫抑制劑,能抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成,從而抑制淋巴細胞的增殖,阻止抗原敏感淋巴細胞轉(zhuǎn)化為免疫母細胞,產(chǎn)生免疫作用。AZA能減少NMOSD的復發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展(B級推薦)。

(1)推薦用法:按體重2-3mg/(kg·d)通常在AZA達到優(yōu)效以后(4-5個月)將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。

(2)注意事項:AZA的不良反應發(fā)生概率較高。常見不良反應有:白細胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應,可增加腫瘤風險。首次應用前可測定硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TMTP)活性或相關藥物基因檢測;推薦定期監(jiān)測血常規(guī)和肝功能及AZA血藥濃度。

氨甲蝶呤(methotrexate):該藥為廣譜免疫抑制劑,是一種二氫葉酸還原酶抑制劑。小樣本臨床研究表明,氨甲蝶呤單用或與潑尼松合用能減少NMOSD復發(fā)和功能障礙進展(B級推薦)。

 托珠單抗(tocilizumab):該藥是針對IL-6R為靶點的單克隆抗體,通過抑制IL-6從而在阻斷T細胞活化、漿細胞免疫球蛋白分泌、巨噬細胞活性等過程中發(fā)揮作用。與AZA比較，托珠單抗可顯著降低AQP4-IgG陽性患者的疾病復發(fā)(B級推薦)。

(1)推薦用法:8mg/kg,靜脈輸注,每4周重復1次。

(2)注意事項:托珠單抗可導致淋巴細胞減少、貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高。推薦在第一次用藥前進行 HBV和結核病篩查。在開始治療的1年內(nèi)，每4周定期監(jiān)測肝功能及中性粒細胞。

他克莫司(tacrolimus):他克莫司又名 FK506,是從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物,隸屬于大環(huán)內(nèi)酯類，是一種強力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2(IL-2)的釋放,全面抑制T淋巴細胞發(fā)揮作用。小樣本臨床試驗表明他克莫司對減少NMOSD復發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展有一定療效(C級推薦)。

(1)推薦用法:2-3mg/d,分2次空腹口服。

(2)注意事項:他克莫司可導致血糖升高、血鎂降低、震顫、肝腎功損害以及罕見的骨髓抑制。推薦在第一次用藥前進行HBV和結核病篩查。有條件時可監(jiān)測他克莫司血藥濃度,谷濃度在4-10 ng/mL。

 環(huán)磷酰胺:該藥為烷化劑,可用于其他治療無效時的替代治療,為二線藥物。小樣本臨床試驗表明環(huán)磷酰胺對減少NMOSD復發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展有一定療效(C級推薦)。

(1)推薦用法:600mg靜脈滴注,1次/2周，連續(xù)5個月;600mg靜脈滴注,每個月1次，共12個月。年總負荷劑量不超過10-15g。

(2)注意事項:主要副作用有惡心、嘔吐、感染、脫發(fā)、性腺抑制、月經(jīng)不調(diào)、停經(jīng)和出血性膀胱炎。預防出血性膀胱炎可同時應用美司鈉(uromitexan)注射,惡心和嘔吐可適當應用止吐藥對抗。白細胞減少時應及時減量或停用。

米托蒽醌:通過抑制拓撲異構酶Ⅱ,導致B細胞和T細胞計數(shù)減少。該藥為二線藥物對于其他藥物治療效果不佳者可作為替代治療。米托蒽醌能減少NMOSD復發(fā)(C級推薦)。

(1)推薦方法:按體表面積(10-12)mg/m2靜脈滴注,每個月1次,共3個月,后每3個月1次再用3次，總量不超過100mg/m2。

(2)注意事項:主要副作用為心臟毒性和治療相關的白血病。應用米托蒽醌治療致使發(fā)生心臟收縮功能障礙、心功能衰竭和急性白血病的風險分別為12%、0.4%和0.8%。使用時應注意監(jiān)測其心臟毒性，每次注射前應檢測左室射血分數(shù)(LVEF),若LVEF<50或較前明顯下降,應停用米托蒽醌。此外,因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應,整個療程結束后,也應定期監(jiān)測LEVF。

伊納利珠單抗(inebilizumab,MEDI-551):該藥是一種人源化的IgG亞型CD19單克降抗體,可導致B細胞及表達CD19的漿細胞耗竭，從而抑制抗體及補體依賴性細胞毒性作用。伊納利珠單抗可顯著降低NMOSD患者的疾病復發(fā)和減緩殘疾進展(A級推薦)。

(1)推薦人群:AQP4-IgG陽性的NMOSD患者。

(2)推薦用法:初始負荷劑量,第0、2周300 mg,靜脈注射。以后每6個月重復靜脈注射

300 mg。

注意事項:常見不良事件為尿路感染、關節(jié)痛、輸液反應、鼻咽炎、頭痛和背痛,輸液相關反應及感染發(fā)生率較低。推薦在第一次用藥前進行 HBV和結核病篩查。治療期間監(jiān)測免疫球蛋白水平。美國FDA已經(jīng)授予MEDI551突破性療法稱號,用于治療成人AQP4-IgG陽性NMOSD。國內(nèi)尚未上市。

依庫珠單抗(eculizumab)該藥是一種重組人源化的IgG2/4單克隆抗體,為終端補體蛋白C5抑制劑,可以防止其分裂成C5a和C5b片段參與的補體級聯(lián)反應,從而阻斷炎癥和膜攻擊復合體形成,減少星形膠質(zhì)細胞的破壞和神經(jīng)元的損傷。依庫珠單抗單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑可顯著降低AQP4-IgG陽性患者的疾病復發(fā)(A級推薦)。

(1)推薦人群:AQP4-IgG陽性的NMOSD患者。

(2)推薦用法:推薦方案為第0、2、3、4周900 mg,以后每2周1200mg。采用靜脈注射,輸注時間控制在25-45min(歐盟)或35min(美國)，每次注射后應繼續(xù)監(jiān)測患者1h。如果在給藥期間發(fā)生不良事件,醫(yī)師可自行決定減緩或停止輸液，總輸液時間不得超過2h。

（3）注意事項:有增加腦膜炎球菌和包裹性細菌感染的風險,推薦首次用藥前2周接種腦膜炎球菌疫苗。常見不良反應是上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎和惡心。

依庫珠單抗是2019年歐盟、美國、加拿大和日本特別批準的第一個用于治療成人AQP4-IgG陽生NMOSD患者的藥物。國內(nèi)尚未上市。

應該避免應用的藥物  一些治療MS的藥物,如B干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗阿倫單抗可能會導致NMOSD的惡化,不推薦應用。

生育期患者應用免疫抑制劑的相關風險   NMOSD患者妊娠期復發(fā)的概率與非妊娠期相似;分娩或流產(chǎn)后的0-6個月復發(fā)率顯著升高。年齡較小、AQP4-IgG滴度較高和治療不足的患者發(fā)生妊娠相關疾病的風險較高。對于育齡期患者,激素及人免疫球蛋白是安全的,其他免疫抑制劑及單克隆抗體藥物尚缺乏充足臨床循證數(shù)據(jù),不推薦或謹慎使用。

對癥治療

痛性痙攣:卡馬西平、加巴噴汀、普瑞巴林、巴氯芬等藥物。

慢性疼痛、感覺異常:阿米替林、普瑞巴林、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物(NaSSA)。

頑固性呃逆:巴氯芬。

抑郁焦慮.SSRISNRINaSSA類藥物以及心理治療。

乏力、疲勞:莫達非尼、金剛烷胺、氨吡啶(鉀通道阻滯劑)。

震顫:鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。

膀胱直腸功能障礙:尿失禁可應用丙咪嗪、奧昔布寧、哌唑嗪、鹽酸坦索羅辛等;尿潴留應導尿,便秘可用緩瀉藥,重者可給予灌腸處理。

性功能障礙:改善性功能藥物等。

認知障礙:膽堿酯酶抑制劑等。

肌張力增高:巴氯芬,肉毒毒素A。

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