【關鍵詞】　特發(fā)性視神經炎；流行病學

1884年Nettleshis首次描述了視神經炎，視神經炎即成為一個多世紀來眼科醫(yī)生常用的診斷名詞。視神經炎的病因多種多樣，眾多學者為探索視神經炎的病因和尋求有效的治療做了大量的研究工作。北京301醫(yī)院眼科魏世輝

一、          流行病學

病因

在大量的視神經炎病因研究中，多發(fā)性硬化是其最常見的病因類型，若為多發(fā)性硬化等引起的視神經炎，其本質病理過程為神經纖維的脫髓鞘過程[1]。視神經炎可發(fā)生于多發(fā)性硬化（MS）之前、同時或之后。視神經炎是多發(fā)性硬化最常見的臨床診斷依據之一。有報道稱約有15%～25%的多發(fā)性硬化患者有視神經炎表現，另有35%～40%的多發(fā)性硬化患者在該病的某一階段發(fā)生視神經炎。[2]

臨床上所描述的不明原因的視神經炎，其本質多為脫髓鞘性疾病引起，其中多數患者為多發(fā)性硬化，少數患者為視神經脊髓（Devic?。?，故稱此類視神經炎患者為特發(fā)性視神經炎或脫髓鞘性視神經炎。[3]

脫髓鞘性疾病病因依然不明。約130年前就有學者發(fā)現并描述了這種疾病，大批的學者對其病因進行了持久的研究，目前仍無定論。

將特發(fā)性視神經炎的病因簡單地歸為同樣病因不明的多發(fā)性硬化等脫髓鞘性疾病，是不科學的，近乎于空談，但可以推論的是多發(fā)性硬化等的脫髓鞘病因就是特發(fā)性視神經炎的病因。目前眾多學者（包括眼科和神經科醫(yī)師）致力于尋找脫髓鞘性疾病的病因（基于以上認識，幾乎無學者單獨研究特發(fā)性視神經炎的病因，而往往致力于研究同時侵犯多處中樞神經系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病的病因），并將其可能的病因歸為內因與外因兩大類[4]。

內因中備受矚目的是遺傳因素[5]，并認為多發(fā)性硬化是多基因遺傳病.遺傳因素在MS 發(fā)病中有重要作用[6]。加拿大關于MS遺傳易感性的實驗和許多其他家族研究中已證實了這些論斷。他們的證據包括: ①MS具有明顯的家族傾向:MS 患者的一級親屬患病危險率為3 %～5 % ,在二、三級親屬中為1.15 %～2.15 % ,而加拿大一般人群中大約為0.12 %； ②同卵雙生患病一致率(大約為30 %) 比異卵雙生患病一致率(3 %～5 %)高很多； ③收養(yǎng)關系的一級親屬的發(fā)病率與一般人群相同,只有生物學一級親屬患病率的1/ 25 。家族研究分析表明,MS 的易感性至少依賴于2 個基因,可能為多基因所致。然而確切基因仍然不明。已知第6 對染色體短臂上,HLA2DW2 單倍型與MS 的危險性相關。其他基因估計包括有TCR 、IGS、TNF2 、MBP 、CTLA4 (激活T細胞表面的一種分子表達產物) 。已經證實HLA 區(qū)有重要意義,相關的位點可能位于第2 、3 、5 、7 染色體短臂上和第2 、17 、19 染色體長臂上。基因研究證實了許多易感基因單獨的作用很小,在它們之間有上位的相互作用。

多發(fā)性硬化與HLA類基因相關性很密切,其生物學型基因標記物仍有待進一步研究,決定自動免疫和神經系統(tǒng)變性的基因組已明確區(qū)分。

外因即環(huán)境因素[5]，認為與MS 發(fā)病有關的各種環(huán)境因素包括某些病毒[7]、食物(大量的動物脂肪、魚油、維生素D等)、毒物（如有機溶劑）、吸煙、心理壓力、麻醉、外科手術及其他創(chuàng)傷等。其中病毒感染被認為最為可能誘發(fā)脫髓鞘性疾病。

病毒感染可以明顯干擾機體的免疫系統(tǒng)的平衡過程。其論據有：（1）多發(fā)性硬化患者中EB病毒滴度明顯高于對照組，多發(fā)性硬化患者組和對照組的EB病毒陽性率分別為99%和80%～90%；患多發(fā)性硬化的兒童和年齡相匹配對照組EB病毒陽性率分別為85%和35%；（2）多發(fā)性硬化患者中有傳染性單核細胞增多癥病史者為對照組的四倍；（3）趨化因子受體（CCR）基因與位于MS易患基因附近。具有CCR5者是人類單皰病毒等易感者，感染人類單皰病毒后打開了MS易感基因，臨床上表現出MS。（4）人類皰疹病毒6型（HHV-6）屬b-皰疹病毒可能是嗜神經病毒。

病毒活化的T細胞通過血腦屏障(BBB) 在CNS尋找其靶抗原, 與抗原呈遞細胞呈遞的靶抗原結合后引起炎癥反應。

但在MS等脫髓鞘性疾病中很少重復檢出這些病原體。

澳大利亞有研究[5,8]認為,每天的日曬時間和MS的流行呈負相關,其可為維生素D所調節(jié)。緯度越高，日照程度越短，發(fā)病率越高。

大量動物脂肪攝入與MS的發(fā)病呈正相關。魚油的攝入與之相反。

吸煙與多發(fā)性硬化呈正相關[8]。

目前針對外部因素的研究基本都是回顧性的,沒有一種因素得到確證。

發(fā)病率

ON的發(fā)病率和MS有關。MS發(fā)病率與高緯度寒冷地區(qū)有關, 美國北部、加拿大、冰島、英國、北歐、澳大利亞的Tasmania島和南新西蘭是MS高危險區(qū), 患病率為40/10 萬或更高,。在美國明尼蘇達州Olmstead 縣, 每年急性ON發(fā)病率是10萬人中511 例, 流行率是10萬人中115例。奧克尼(Orkney) 島和蘇格蘭北部異常高發(fā)區(qū)可高達300/10萬。瑞典斯德哥爾摩的發(fā)病率為10萬分之1.5。英國調查顯示,MS在社會經濟地位高的群體中比地位低的群體更常見, 其與貧窮并無聯系。[9]在再這些群體中,ON的發(fā)病率也相應增加。

ON和MS主要見于白人女性, 在ONTT中, 約75 %的患者是女性, 女性中85%是白種人[10]。北歐白種人易患MS ,其間ON的發(fā)病率也顯著增加, 如芬蘭平均每年ON發(fā)病者在10 萬人中有194 例, 但在MS的高危發(fā)病區(qū)瓦薩縣(Vaasa) , ON 的發(fā)病者每10 萬人中增加到215 例。

ON在亞太地區(qū)相對少見。韓國報道435例視神經病變患者中ON占92例( 21 %) , 其中只有11例( 12 %)診斷為MS[11]。而Kanski指出, 約70 %的女性和35 %的男性ON 患者最終進展為MS , 確診MS 的病人中70 %有ON 的臨床證據[12]。

大多患者在20～50 歲發(fā)病, 平均發(fā)病年齡30 歲, 兒童發(fā)病少見,60 歲以上老人發(fā)病罕見。

以上均說明, 而MS的發(fā)病受地理分布、環(huán)境因素、人種、性別、和年齡等影響。

我國尚未見ON大樣本、大范圍的流行病學調查報告,這對于在一個具有十三億人口之多的大國中治療視神經炎及探尋其病因、發(fā)病機制是極其不利的，因為我國在人種、生活方式、地理環(huán)境上與周邊國家、歐洲、美洲國家有極大的不同，所以有必要盡快開展這方面的調查研究工作。

二、診斷標準和鑒別診斷

診斷標準：

目前診斷上尚無統(tǒng)一標準。多發(fā)性硬化的診斷標準經歷了多次的修改，并存在多種標準并行應用的現象。其中影響最大的是Poser診斷標準與McDonald診斷標準[13,14]，兩種診斷標準各有優(yōu)劣，無法完全相互取代，各家爭論不休。這種現象也為特發(fā)性視神經炎的診斷帶來了混淆。

本文認為首都醫(yī)科大學附屬同仁醫(yī)院張曉君[3]提出的特發(fā)性脫髓鞘性視神經炎( IDON )診斷標準是目前較為合理可行的標準，故敘述如下: (1) 符合視神經炎診斷標準;(2) 無感染性視神經炎臨床和實驗室證據; (3) 視功能損害在4 周內達高峰并在3 個月內有明顯恢復。以視神經損害為首發(fā)癥狀表現而符合多發(fā)性硬化診斷標準的病例和視神經脊髓炎患者歸入IDON 病例組。

之所以稱之為較為合理可行，是由于以上特發(fā)性視神經炎診斷標準是以美國視神經炎研究小組(Optic Neuritis Study Group ) 的視神經炎標準為基礎。ONTT標準: (1) 伴或不伴眼痛的急性視力下降; (2) 神經纖維束損害相關的視野異常; (3) 至少具備以下兩項之一: 相對性瞳孔傳入障礙; 視覺誘發(fā)電位異常; (4) 無壓迫性、缺血性、中毒性、遺傳性、代謝性和侵潤性視神經病臨床和實驗室證據; (5) 不會導致急性視力下降的視網膜疾病和其他眼部、神經系統(tǒng)疾病的臨床和實驗室證據。

遺憾的是張曉君的文章中未提及其所用的多發(fā)性硬化診斷的標準為何者。不同多發(fā)性硬化標準的選擇，直接影響到特發(fā)性視神經炎的診斷和治療方法的評估。

故目前有必要采取多種方法，多中心的研究方式比較多種診斷標準的優(yōu)劣，以利于治療方案的選擇。

鑒別診斷：

首先與視神經炎外的視神經疾病相鑒別，區(qū)分是否為視神經炎，其次再與其他原因引起的視神經炎相鑒別。

前部或后部缺血性視神經病變(AION 或PION)、不明原因的視神經病鼻源性視神經炎、結核性視神經炎、梅毒性視神經炎等都因作為鑒別內容,臨床上請相關科室及時會診是非常必要的。

對于眼科醫(yī)師來說，尤其要重要的是前部或后部缺血性視神經病變(AION或PION) ，因其極不易和視神經炎鑒別[15]。Rizzo[16] 等總結81例急性特發(fā)性視神經炎和58例非動脈炎性AION 病人的臨床特點, 發(fā)現二者在視力減退率、視力范圍及年齡分布方面均有重疊,但Rizzo和Gerling[17] 等都認為,視神經炎病人更多見中央視野缺損, AION則以水平子午線為界的下方缺損多見(79 %) 。急性AION發(fā)病更突然, 視力在數分鐘至數小時內明顯下降, 不伴眼痛。視野以連視盤的下方半盲性或扇形缺損多見, 視盤蒼白水腫伴隨盤周火焰狀出血。脫髓鞘疾病的PVEP 改變特點是峰潛時延長，而缺血性視神經病變主要表現為振幅降低, 峰潛時一般正常。因此, 臨床上常將PVEP的這種改變特點可作鑒別指標。而MRI常規(guī)檢查程序在直接檢查視神經方面作用有限[18]，但對于顱內、脊髓脫髓鞘性病灶有高度的敏感性，若發(fā)現中樞病灶往往直接支持脫髓鞘性視神經炎的診斷。

對于不明原因的視神經病, 有必要進行Leber 遺傳性視神經病相關的線粒體DNA少見位點的檢測應，將助于病因的診斷。

還要與鼻源性視神經炎、Lyme包柔螺旋體病性視神經病變、HIV 相關性視神經病變及非器質性假盲等鑒別。故明確病因及鑒別診斷往往要動用多方多專業(yè)醫(yī)生的力量。

三、治療

治療上的爭論也如同診斷與病因的多態(tài)性。問題集中于視神經炎是否給予治療；要給予治療應采用何種藥物和療法。

1、皮質類固醇激素

從1950年開始人類將起皮質類固醇激素用于治療急性視神經炎, 目前仍然廣泛應用于臨床。目前國內外眼科學界對視神經炎的激素治療存在異議。國內外有大量報道其有效并有可能預防視神經炎向多發(fā)性硬化轉化，但反對聲也不絕于耳。很多人主張應用腎上腺皮質激素,亦有人根據大量病例的統(tǒng)計和長期隨訪,認為對視神經炎給不給予腎上腺皮質激素其遠期療效都是一樣的,口服激素治療者的復發(fā)率甚至更高。最為權威的仍是美國國家衛(wèi)生研究所組織的多中心視神經炎治療研究小組(Optic Neuritis Treatment Trial ,ONTT) 進行了一項前瞻性隨機研究。發(fā)現單獨口服強的松治療視神經炎不僅無益,而且視神經炎的復發(fā)率高于對照組2倍，建議停止單獨使用口服強的松的方法治療視神經炎。其認為,對于視神經炎要么不給任何治療,如果要給藥物治療,建議一開始就先靜脈給予甲基強的松龍,此舉不僅可以延緩多發(fā)性硬化等其他神經系統(tǒng)病變的發(fā)生,而且視神經炎的視力恢復也快,但對視神經炎的最終預后沒有幫助。1999 年Trobe[19]等為了解ONTT 研究結論公布6周年來對視神經炎治療方案的影響, 以通訊方式隨機向987 位眼科醫(yī)師和900 位神經科醫(yī)師問卷調查。在回信中, 約84% 眼科醫(yī)師和72% 神經科醫(yī)師在ONTT結果發(fā)表后改變了治療方案, 分別有74% 和68%的醫(yī)師不再單獨口服強的松, 但仍有8% 和4% 的醫(yī)師堅持單獨口服強的松；約有40%和81%的醫(yī)師采用靜脈給以甲基強的松龍治療；分別有53%和16%的醫(yī)師不給患者任何治療。雖然大多數醫(yī)師已經開始采用了靜脈給以甲潑尼龍治療視神經炎, 但是很多醫(yī)師對ONTT的結論存在誤解, 認為靜脈給以甲潑尼龍就可以治愈視神經炎。實際上ONTT得出的結論只是靜脈給以甲潑尼龍僅能加速視神經炎的視力的恢復, 而對視神經炎的遠期療效無任何影響。

Dubosar[20]轉引ONTT 組中的主要研究者Beck的觀點認為: 如果一定要對ONTT作出明確的結論的話, 那唯一的結論就是: 常規(guī)劑量口服潑尼松對視神經炎是沒有什么好處的。靜脈給以甲潑尼龍可以加速其視力的恢復, 但對視神經炎最終的治療效果并沒有表現出任何價值。因此, 他認為對視神經炎是采用靜脈給以甲潑尼龍, 還是不給任何治療, 應由醫(yī)師征求患者的意見后作出決定。周婉瑜[21]等采用大劑量、長療程潑尼松清晨頓服治療急性視神經炎26 例29 只眼, 3 個月后視力均穩(wěn)步提高, 隨訪6 個月后29 只眼視力均≥0.8 ，故為口服大劑量(首量100～200 mg 不等) 是治療急性視神經炎合理而有效的方案。

視神經炎是否必須治療, Kanski[22]等認為,視力僅輕度下降不需要治療，但有以下指征應盡早治療: (1) 雙眼視力急劇下降; (2) 單眼發(fā)病, 對側眼因其他眼病視力低下；(3) 患眼視野嚴重缺損和疼痛劇烈。其結論是口服大劑量的潑尼松是治療急性視神經炎的合理而有效的方案。該研究還將其治療效果與ONTT 的研究結論進行比較, 認為ONTT采用的潑尼松劑量較小, 療程較短, 因而難以控制炎癥; 而他們的治療系采用大劑量、長療程, 從而有效地控制了炎癥。

Sellebjerg[23]評估60 例急性視神經炎口服大劑量甲基強的松龍的療效, 結果顯示對病程1～ 3 周以內恢復有利, 對8 周以后恢復及復發(fā)無明顯影響。景筠[24]等報道視神經炎與多發(fā)性硬化經大劑量腎上腺糖皮質激素治療后, 部分患者視力改善。雖然對目前對視神經炎的治療評價以及視神經炎進展成多發(fā)性硬化的影響因素的評估還有待進一步研究, 但是上述研究似乎均提示對急性視神經炎進行早期診斷, 對無禁忌證者及時給予大劑量激素治療是非常必要而迫切的。

但實驗室里的陰影也同時出現了，德國的Ricarda Diem和 Muriel Hobom等[25]研究者發(fā)現在中樞神經系統(tǒng)炎癥的動物模型（EAE）中，甲基強的松龍能抑制內源性神經保護途徑增加神經細胞的凋亡，他們的結論是大劑量的甲基強的松龍有可能促進進行性的神經系統(tǒng)退行性變進展,這個副作用可能加劇中樞神經系統(tǒng)慢性炎癥性疾病的患者的病情,這無疑給皮質類固醇激素的治療前景蒙上了一層陰影。雖然仍未得到人類臨床的印證，但有必要尋求既有抗炎又能阻止退行性變的療法. 對于皮質類固醇激素在IDON中的治療作用及副作用還有待于今后更大樣本更長期的研究。

雖然國內外有關視神經炎的大劑量潑尼松治療方法給視神經炎的皮質類固醇激素治療帶來了一些希望,但這些結論都有待更大樣本的隨機對照研究及長期觀察；另外，由于自然條件、人種等不同因素等所造成視神經炎的病因和流行病學差異以及不同類型類固醇不同的給藥途徑,均可能造成治療效果的差異,所以急切期待跨地區(qū)多中心合作的視神經炎的流行病學調查, 并統(tǒng)一診斷標準和規(guī)范治療方案。

2、其他用于治療的藥物和療法

干擾素、免疫抑制劑治療（甲氨喋呤 、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A 等）、抗原特異性免疫治療（Glatiramer Acetate, GA ) 、活性維生素D、采用靜脈內注射免疫球蛋白治療視神經炎[26]、血漿交換[27]、高壓氧、體外反搏、中藥等 , 均有人嘗試，但無可信結論。

綜上所述，脫髓鞘性視神經炎的病因、診斷及治療仍然處于探索階段，亟待解決。目前的研究出現了一些矛盾的結論，如何正確評價和選擇診斷和治療成為當務之急。有必要按照循證醫(yī)學[28]的要求設計研究方案進行對照臨床試驗、系統(tǒng)評價和薈萃分析等。

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網址: 特發(fā)性（脫髓鞘性）視神經炎的流行病學、診斷及治療的展望 http://www.u1s5d6.cn/newsview602269.html