抗生素耐藥性是當下和未來幾十年人類健康將面臨的重要挑戰(zhàn)之一。從2000年到2015年，抗菌藥物的普及導(dǎo)致人類抗生素消耗量增加了約65%，2015年后這個數(shù)據(jù)還在增加。最明顯的后果是抗生素耐藥性的增多，這使得近年來常見的感染難以治療。

最近，由于擔心出現(xiàn)更難治療的腸道感染和其他感染，以及耐藥病原體可能傳播給更脆弱的人群（如小孩和老人），人們對使用抗生素進行嚴格管理和開展精準用藥算是邁開了第一步。

抗生素的使用經(jīng)常產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，這意味著抗生素的使用濃度所引發(fā)的抗菌作用超出了消除影響病原菌的作用。下一代靶向測序已證明抗生素會導(dǎo)致腸道細菌生物量、分類多樣性和功能多樣性減少。

除了耐藥性之外，抗生素未能清除感染的原因還有多種。感染灶中藥物的藥代動力學(xué)較差或生物膜（下期專門講）等受保護的生態(tài)位中細菌的持續(xù)存在會導(dǎo)致治療失敗。

此外，在感染過程中，一些細菌（持續(xù)存在）可能會由于進入抗生素持久性狀態(tài)而在藥物治療后達到致命的濃度。然后會引起長期和反復(fù)感染，導(dǎo)致最終治療失敗。

感染期間抗生素的持久性涉及持久性在宿主免疫反應(yīng)和藥物的聯(lián)合作用下生存的能力。病原體已經(jīng)進化出多種方式來擊敗宿主的免疫反應(yīng)，并且它們的毒力因子已經(jīng)被仔細研究了幾十年。然而，細菌通過持久性抵抗抗生素暴露的能力仍然更加難以捉摸。

雖然抗生素暴露對病原體清除的正向影響有利于宿主健康，但抗生素暴露對腸道微生物組組成和功能的脫靶影響可能會對宿主健康產(chǎn)生有害或有益的影響，具體取決于初始成分和原生微生物群落的功能。

預(yù)測抗生素耐藥性進化軌跡以及耐藥風險的能力對于調(diào)整抗生素的給藥方案以最大限度地延長其使用壽命具有重要價值。

本文將討論抗生素持久性以及微生物持久性形成在感染中的重要性，了解腸道微生物群如何對抗生素擾動做出反應(yīng)以及對特別人群的影響、影響抗生素暴露對微生物群影響的因素、抗生素引起的微生物群改變的潛在健康結(jié)果以及有可能改善這些問題的策略。

關(guān)于耐藥性幾個術(shù)語的界定和定義

抗生素持久性領(lǐng)域仍處于起步階段；然而，關(guān)于定義的爭議和討論已經(jīng)模糊了關(guān)鍵概念及其各自的重要性。在這里，采用的定義和說明與最近幾十個研究小組的文章一致。

Gollan B,et al.Annu Rev Microbiol.2019

確定的定義主要集中在體外研究的細菌上，并以最小抑制濃度（MIC——明顯抑制細菌生長的藥物最低濃度）和殺死99%數(shù)量細菌所需的最少時間（MDK99）的測量為中心。

盡管這些測量對于區(qū)分允許細菌在實驗室培養(yǎng)物中暴露于抗生素后存活的不同現(xiàn)象非常有價值，但它們在感染模型中的工作中難以進行。

因此，研究者們更多地關(guān)注不同概念的描述性定義。重要的是，一些導(dǎo)致抗生素暴露存活率增加的細菌行為（即抗生素持久性和表型耐藥性）涉及復(fù)制群體內(nèi)的表型異質(zhì)性，因此最好通過群體和單細胞特征的組合來描述。

耐藥性

細菌的耐藥性

當細菌能夠在對同一物種的參考菌株致死的藥物濃度下增殖時，細菌被認為對抗生素具有耐藥性。

耐藥性通常（但并非總是）特定于一種藥物或一類藥物，并且是由于非耐藥親本菌株的基因修飾（從頭突變或通過水平基因轉(zhuǎn)移獲得）造成的。

遺傳性狀會代代相傳

一旦獲得，遺傳性狀就會代代相傳。產(chǎn)生耐藥性的主要原因是藥物或藥物靶點的輸出或修改。在體外，可以通過測量增加的明顯抑制細菌生長的藥物的最低濃度。

群體的耐受性

當暴露于殺菌藥物時，整個細菌群體可能表現(xiàn)出較低的殺滅率，因為群體的增長率因遺傳或環(huán)境因素而降低。因此，與普通菌株相比，生長緩慢的細菌表現(xiàn)出相對的藥物冷漠，這增加了種群在抗生素暴露下存活的時間。

從理論上講，足夠長的時間接觸抗生素應(yīng)該可以清除整個人群。營養(yǎng)缺陷型突變代表了這種耐受現(xiàn)象的一個極端例子。當環(huán)境條件發(fā)生變化允許恢復(fù)快速生長時，種群就會恢復(fù)到易感表型。在體外，可以通過測量殺死一定比例的群體的持續(xù)時間來量化耐受性。

持久性

抗生素持久性和表型耐藥性代表了抗生素存活方面的異質(zhì)行為?！俺志眯浴迸c“耐藥性”一詞指的是兩個不同的概念，它們被認為是有聯(lián)系的，但又是不同的。因此，它們不能互換使用。

感染持續(xù)存在

當病原體有能力在宿主體內(nèi)停留較長時間時，無論宿主免疫反應(yīng)如何或長期抗生素治療如何，感染都會持續(xù)存在。

據(jù)信，持續(xù)感染至少部分依賴于感染人群的耐受性（或藥物冷漠）以及抗生素的持久性，但這種聯(lián)系仍然很脆弱。迄今為止，抗生素持久性領(lǐng)域主要忽視了持久性細菌在宿主體內(nèi)生存的能力。

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抗生素持久性

藥物暴露后的這種異質(zhì)群體行為是由于細菌亞群（持續(xù)存在）通過生長停滯、暴露于對其余群體致命的濃度的抗生素而得以生存的能力。

由于持續(xù)者是非定植者，因此他們的存在不會影響整個種群的MIC。在種群水平上，這種現(xiàn)象在幾代群體中都是穩(wěn)定的，這表明種群內(nèi)的所有細菌都具有持續(xù)存在的遺傳裝備。

MIC——明顯抑制細菌生長的藥物最低濃度

抗生素持久性與壓力有關(guān)

抗生素持久性很大程度上是由 “壓力” 引發(fā)的，最好在壓力緩解后進行評估，以免與耐受現(xiàn)象混淆。

事實上，與耐受人群相反，持久人群攜帶著壓力暴露的記憶。由于現(xiàn)象的異質(zhì)性，通?？赡苄枰试S單細胞分析的工具來獲取有意義的信息。

持續(xù)者

持續(xù)者是抗生素持久性種群中的個體，當暴露于對其他種群中的親屬致命的濃度的抗生素時，它們能夠通過生長停滯而生存。

持久菌在藥物中存活的能力是短暫的，并且持久菌后代是異質(zhì)的，由易感細菌和持久菌組成。在體外，群體中存留菌的存在可以通過雙相殺傷曲線來揭示，該曲線顯示存活率與時間的關(guān)系，其中易感細菌被快速殺死，存留菌存活時間更長。

表型耐藥性

表型耐藥性是在藥物暴露時可能發(fā)生的另一種異質(zhì)行為，這是由于細菌亞群（耐藥性）在抗生素濃度達到對其余菌群致命的情況下能夠增殖的能力。

整個群體的最小抑制濃度與易感菌株相當

由于群體主要由易感細菌組成，因此整個群體的MIC（明顯抑制細菌生長的藥物最低濃度）與易感菌株的MIC相當。在種群水平上，這種現(xiàn)象在幾代菌中都是穩(wěn)定的，這表明種群中的所有細菌都具有抵抗力的遺傳裝備。

休眠

休眠是一個用于定義一系列特征的術(shù)語，從缺乏任何可測量的細胞活性到生長停滯。在這篇文章中，我們用它來表示缺乏活性。

持續(xù)感染和抗生素持久性

從體內(nèi)感染模型中積累的新證據(jù)強調(diào)了持續(xù)感染者在持續(xù)感染中的重要性。持續(xù)感染者在感染復(fù)發(fā)中的潛在作用是對其進行研究的重要原因。

開發(fā)研究持久性的技術(shù)

由于這種生理狀態(tài)的短暫性和可逆性，以及相對稀有的殘留物可以產(chǎn)生少量的生物材料，研究抗生素殘留物具有挑戰(zhàn)性。

長期以來，最常見的方法是從基因或環(huán)境角度操縱細菌種群，并測量其對持久性水平的影響。雖然這使得能夠識別涉及調(diào)節(jié)群體中持續(xù)者水平的壓力和途徑，但近年來通過建立能夠跟蹤、收集和分析持續(xù)者的方法，取得了重要突破（下圖）。

Gollan B,et al.Annu Rev Microbiol.2019

很快，人們就清楚地意識到重點應(yīng)該放在單細胞研究上，因為持久性細菌只是細菌種群的一小部分。微流體裝置與顯微鏡和流式細胞術(shù)相結(jié)合的使用成為一種選擇技術(shù)。微流體背后的基本原理是分離單個細菌，以便使用延時顯微鏡來跟蹤個體隨時間的行為，以檢查持久細胞的歷史。

然而，微流體帶來的對單個細菌的直接可視化和跟蹤的能力受到可同時評估的細胞數(shù)量有限的阻礙。因此，流式細胞術(shù)提供了一種替代方法，允許以高通量方式進行單細胞分析，并通過熒光報告基因的發(fā)展，增強對感興趣細胞進行分選的能力。

因此提出休眠（代謝活動的缺乏）對于進入持久性既不是必要的，也不是充分的。第一個開發(fā)熒光稀釋技術(shù)來在單細胞水平上追蹤細菌分裂的人。這種方法類似于免疫學(xué)家用來追蹤T細胞增殖的羧基熒光素琥珀酰亞胺酯 (CFSE) 染色。

高通量下一代測序技術(shù)的興起，隨著生物信息學(xué)分析的改進和此類平臺的可訪問性的增加，也為持久化領(lǐng)域帶來了視野。

最后，除了用于跟蹤持久者的實驗室技術(shù)之外，數(shù)學(xué)模型還允許對持久者行為進行計算機預(yù)測。例如，已經(jīng)建立了一些模型來重點了解單細胞水平上持久物形成的分子機制。

持續(xù)感染

許多病原菌在宿主組織內(nèi)建立持續(xù)感染，避免被免疫系統(tǒng)和抗生素清除。細菌感染通常會導(dǎo)致宿主產(chǎn)生先天免疫反應(yīng)，然后產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這通常足以清除感染。然而，許多病原體已經(jīng)進化出復(fù)雜的生存機制來逃避免疫反應(yīng)并建立持續(xù)感染。

急性結(jié)核感染

急性結(jié)核感染是細菌躲避免疫系統(tǒng)且相對難以治療的典型例子，導(dǎo)致需要長時間的抗生素治療才能治愈感染。

然而，分枝桿菌感染有時只能部分清除，并且10%的患者在其一生中會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)不僅出現(xiàn)在結(jié)核病中。5%至10%的患者會出現(xiàn)傷寒復(fù)發(fā)。

其他感染

尿路致病性大腸桿菌引起的尿路感染(UTI)后，20%至30%的女性會再次出現(xiàn)癥狀；許多其他細菌感染在治療后往往會復(fù)發(fā)。

許多感染會反復(fù)發(fā)作

“復(fù)發(fā)”一詞用于描述這樣一種現(xiàn)象：最初感染的癥狀暫時消退，直到首次感染時未清除的細菌庫重新激活。

有多種原因會導(dǎo)致感染反復(fù)發(fā)作，例如宿主易感性增加、其他慢性合并感染以及環(huán)境和生活方式因素。

較難確定是再次感染還是復(fù)發(fā)

長期以來，無法確定感染復(fù)發(fā)是再次感染還是復(fù)發(fā)。當初次感染完全清除后，個體出現(xiàn)新的感染時，就會發(fā)生再感染。

持久性形成

抗生素殘留物研究中投入的許多努力都圍繞著調(diào)查殘留物形成的觸發(fā)因素和途徑。

持久性的形成是一種細菌應(yīng)激反應(yīng)

但一個總體觀察結(jié)果是，持久性的形成是一種普遍的細菌應(yīng)激反應(yīng)。多種環(huán)境因素充當壓力信號，促進持久者的產(chǎn)生。

此外，大多數(shù)已被確定參與持久物形成的分子途徑都是應(yīng)激反應(yīng)元件。我們首先回顧了持續(xù)細胞形成的觸發(fā)因素，然后回顧了持續(xù)細胞形成所涉及的分子途徑和效應(yīng)器（下圖）。

Gollan B,et al.Annu Rev Microbiol.2019

抗生素持久性的觸發(fā)因素、途徑和效應(yīng)器。持久性的外部觸發(fā)因素以紅色圓圈顯示。應(yīng)激反應(yīng)途徑為藍色或綠色（已識別的效應(yīng)器為橙色，受效應(yīng)器影響的細胞成分為灰色）。

縮寫：A—抗毒素；T—毒素。

選擇壓力

選擇壓力可能是最難確定和納入模型的因素。因此，在人類、動物和其他環(huán)境中，細菌病原體暴露于各種選擇劑，這些選擇劑通常存在于復(fù)雜的混合物中（例如抗生素、殺生物劑），并且其濃度可能隨著時間的推移而發(fā)生很大變化。因此，在實驗室環(huán)境之外通常很難確定選擇的強度。

抗藥性的選擇具有較大差異

此外，抗藥性的選擇過程將有很大差異，具體取決于藥物濃度是否足夠高以（a）阻止病原體生長（如果> MIC則致命選擇，如果< MIC則非致命選擇）和（b）允許敏感和耐藥菌同時生長。

在前一種情況下，在應(yīng)用選擇之前需要存在抗性突變體，富集率由群體中突變體的數(shù)量及其在特定抗生素濃度下的適應(yīng)性決定。

然而，在最小抑制濃度選擇過程中，可能會出現(xiàn)突變體，其富集率由群體中突變體的數(shù)量以及易感細胞和耐藥細胞之間的適應(yīng)度差異決定。因此，致死和非致死選擇壓力的出現(xiàn)率和選擇的突變體類型有所不同。

高致死抗生素濃度

在高致死抗生素濃度下，在一個遺傳事件中提供高水平耐藥性的罕見的預(yù)先存在的大效應(yīng)突變往往會被選擇性富集（下圖）。

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非致死性抗生素濃度

相反，在非致死性抗生素濃度下，富集的突變體通常是由許多對耐藥性影響較小的突變引起的（但它們組合起來可能會產(chǎn)生高水平的耐藥性）。

重要的是，選擇越弱（即易感細菌和耐藥細菌之間的適應(yīng)度差異越?。瑢τ诘瓦m應(yīng)度成本的突變體（上半部分）的富集就越強。

此外，由于在弱非致死選擇壓力下逐步選擇連續(xù)的小效應(yīng)突變，通過突變或水平基因轉(zhuǎn)移獲得抗性的概率增加的突變菌株得到富集。

注：矛盾的是，較弱的非致死選擇可能比致死選擇更富集有問題的突變體（高適應(yīng)度菌株和突變體）。

持久性形成的主要觸發(fā)因素

許多觸發(fā)因素似乎都會刺激持久性的形成，從饑餓或氧化應(yīng)激等營養(yǎng)應(yīng)激再到細胞外代謝信號。

1 營養(yǎng)壓力

幾十年來，人們都知道抗生素的殺滅率取決于細菌的生長速度，而細菌的生長速度又取決于碳源的可用性，因此控制整個細菌群體的抗生素耐受性。

營養(yǎng)缺乏是持久性形成的誘因

此外，營養(yǎng)缺乏似乎是持久性形成的主要誘因之一。例如，氨基酸或氮饑餓會增加銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、變形鏈球菌（Streptococcus mutans）和大腸桿菌（Escherichia coli）等不同物種中經(jīng)抗生素治療后存活下來的細菌數(shù)量。

! 手術(shù)或抗生素治療后患者的營養(yǎng)非常重要

這就涉及另外一個主題，就是手術(shù)或抗生素治療后，患者的營養(yǎng)，尤其腸內(nèi)營養(yǎng)的監(jiān)測或補充非常重要。

還有充分的證據(jù)表明，細菌培養(yǎng)物在進入穩(wěn)定期及以后往往會開始積累持續(xù)細胞，然后持續(xù)細胞的比例達到與生物膜中所見的水平一樣高。事實上，研究表明，營養(yǎng)和氧氣有限的生物膜中含有非常高比例的持久物。

除了饑餓造成的劇烈壓力外，碳源的變化會破壞代謝通量（可被視為暫時饑餓），也會導(dǎo)致大腸桿菌的持續(xù)存在增加。

這種碳源轉(zhuǎn)變伴隨著嚴格反應(yīng)關(guān)鍵介體四磷酸或五磷酸鳥苷 [ (p)ppGpp ] 水平的大幅增加，這可能是飲食模式改變或節(jié)食誘發(fā)的。

重要的是，通過營養(yǎng)轉(zhuǎn)換形成的持續(xù)細胞似乎維持高 ATP 水平，從而允許非生長相關(guān)過程的繼續(xù)，例如維持膜電位。

2 氧化、酸性、滲透應(yīng)激

除了營養(yǎng)變化之外，氧化、酸性和滲透應(yīng)激也被認為是持久物形成的觸發(fā)因素。例如，用過氧化氫處理大腸桿菌培養(yǎng)物或通過向培養(yǎng)基中添加水楊酸鹽產(chǎn)生活性氧會導(dǎo)致持久性細菌的增加。

吲哚促進持久細胞的形成

同樣在大腸桿菌中，吲哚（一種色氨酸生物合成中間體，其產(chǎn)量因氧化應(yīng)激而增加）被證明可以促進持久細胞的形成。

此外，無法合成海藻糖的大腸桿菌突變體產(chǎn)生的氧化應(yīng)激與吲哚分泌增加和持久物形成同時發(fā)生。

暴露于吲哚的細菌上調(diào)了它們的oxyR調(diào)節(jié)子和噬菌體休克pspBC途徑，并且這些途徑的缺失降低了吲哚促進持久細胞形成的能力。

沙門氏菌也觀察到對吲哚的類似反應(yīng)，伴隨著katG 過氧化氫酶表達的增加，有趣的是，沙門氏菌不產(chǎn)生吲哚。然而，這可能有利于腸道中的沙門氏菌，腸道中的沙門氏菌在感知來自其他微生物群的吲哚時升高的氧化防御反應(yīng)可能會保護其免受伴隨局部炎癥的氧化應(yīng)激。

pH值變化和高滲透壓也促進持久性形成

pH值變化和高滲透壓是促進持久物形成的其他壓力。此外，抗生素本身也可能引發(fā)持久性細菌的形成，例如在大腸桿菌或金黃色葡萄球菌中，其中用亞抑制濃度的各種抗生素進行預(yù)處理顯著增加了殘留物水平。

氧化應(yīng)激和抗生素誘導(dǎo)細菌群體的持續(xù)存在

重要的是，暴露于逐漸增加的抗生素濃度的肺炎克雷伯菌（Klebsiella Pneumoniae）臨床菌株顯示出持續(xù)增加的水平，以及隨后出現(xiàn)的耐藥變異體。

這一觀察結(jié)果可能特別相關(guān)，因為在臨床中抗生素輸送和藥代動力學(xué)通常會導(dǎo)致血液中抗生素濃度逐漸增加。這可能會增加持久菌群的規(guī)模，從而增加產(chǎn)生耐藥性的細菌庫。

同樣，氧化應(yīng)激和抗生素誘導(dǎo)的DNA損傷的結(jié)合已被證明可以誘導(dǎo)細菌群體的持久存在?？傮w而言，許多非生物脅迫導(dǎo)致持久細胞形成增加，大量研究充分支持了這一點，表明主要的細菌脅迫反應(yīng)是這種表型的強有力的協(xié)調(diào)者。

3 細胞外信號傳導(dǎo)

當暴露于細菌分泌到周圍環(huán)境中的細胞外代謝物時，也可以刺激持久細胞的形成。

細胞外代謝物也刺激持久細胞的形成

除了上面引用的吲哚的例子之外，能力刺激肽CSP（一種群體感應(yīng)分子）被證明可以促進變形鏈球菌（Streptococcus mutans）持久細胞的形成。

這種群體感應(yīng)分子似乎是一種中間體，向其他群體發(fā)出壓力信號，以便其做出適當?shù)膲毫Ψ磻?yīng)，包括持久性形成。同樣，一些假單胞菌群體感應(yīng)分子不僅可以增加假單胞菌的存留細胞分數(shù)，還可以增加通常從囊性纖維化患者中分離出來的不動桿菌和伯克霍爾德氏菌的存留細胞分數(shù)。

因此，似乎不僅種內(nèi)信號傳導(dǎo)而且種間信號傳導(dǎo)也可能促進持久物的形成。

4 宿主的影響

在感染過程中，細菌會經(jīng)歷上述壓力的組合，其強度和時間各異，可能有利于持久細胞的形成。

這提出了一種可能性，即在受感染宿主中形成的細菌持續(xù)存在可能獨特地適應(yīng)了它們最初形成的觸發(fā)因素，并且與從生長的細菌中分離出的細菌不同，后者通常使用單一應(yīng)激因子來誘導(dǎo)細菌持久化狀態(tài)。

宿主巨噬細胞誘導(dǎo)持久化

就沙門氏菌而言，它在宿主免疫骨髓細胞中存活，其持續(xù)水平在被小鼠巨噬細胞內(nèi)化后急劇增加。

結(jié)核分枝桿菌持續(xù)細胞的形成也是由與宿主巨噬細胞的相互作用觸發(fā)的。

通路和效應(yīng)器

鑒于刺激存留細胞形成的不同應(yīng)激，看到相應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)途徑也在存留細胞形成中發(fā)揮作用也就不足為奇了，這可能會在細菌暴露于應(yīng)激和最終導(dǎo)致長期生長停滯的分子效應(yīng)物之間架起橋梁。

嚴格響應(yīng)

由于饑餓是持久細胞形成的重要觸發(fā)因素，因此對于嚴格反應(yīng)和持久細胞之間的聯(lián)系已經(jīng)進行了大量的工作。

嚴格反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)是警報素 (p)ppGpp，在營養(yǎng)饑餓時被激活。(p)ppGpp 水平升高，與DksA協(xié)同作用，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和翻譯重排，使細菌能夠適應(yīng)稀缺資源。

當暴露于低pH值或氧化條件時，DksA會發(fā)生影響其調(diào)節(jié)功能的構(gòu)象變化，因此，嚴格的反應(yīng)不僅與饑餓有關(guān)，而且與氧化和pH應(yīng)激因素有關(guān)。

影響 (p)ppGpp 合成或 DksA 的突變會顯著降低革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌中的存留細胞分數(shù)。

SOS反應(yīng)

SOS反應(yīng)是一種DNA修復(fù)機制，在暴露于各種環(huán)境應(yīng)激因素（氧化應(yīng)激和抗生素暴露）時被激活，這些都是持久性的一般觸發(fā)因素。

這些壓力會造成損傷，產(chǎn)生單鏈DNA，而單鏈DNA 又會被RecA蛋白識別。RecA 隨后激活LexA阻遏物的蛋白水解活性，最終導(dǎo)致細胞內(nèi)的全局轉(zhuǎn)錄重排。去除這些主調(diào)節(jié)因子中的任何一個都會導(dǎo)致持續(xù)細胞的大量損失。

ATP水平下降

在大腸桿菌和金黃色葡萄球菌中，持久性與細胞內(nèi)ATP下降有關(guān)。

在這兩種生物體中，處于指數(shù)期但表現(xiàn)出穩(wěn)定期標記表達的細胞富含持久細胞。此外，用砷酸鹽（一種已知能降低ATP濃度的化合物）處理呈指數(shù)增長的細菌，會導(dǎo)致持續(xù)細胞的大幅增加。

因此，ATP水平的降低可能是大多數(shù)細菌過程（例如翻譯）關(guān)閉的普遍模式，從而導(dǎo)致抗生素在休眠期間持續(xù)存在。

抗生素對腸道微生物群的影響

一般來說，暴露于抗生素通常會導(dǎo)致微生物群落結(jié)構(gòu)、物種組成和代謝能力發(fā)生重要變化。

對一般人群的影響

阿奇霉素是世界衛(wèi)生組織消除沙眼和雅司病戰(zhàn)略的重要組成部分。

雅司病是由雅司螺旋體引起的慢性接觸性傳染病，病原為雅司螺旋體，亦稱纖細螺旋體。

五項隨機對照試驗研究了阿奇霉素預(yù)防性使用對普通人群腸道微生物群的影響。腸道微生物組的特征主要在于α多樣性，它量化了單個微生物群中不同細菌類群的數(shù)量及其豐度的均勻性。

阿奇霉素治療后微生物群α多樣性下降

據(jù)報道，12個月后微生物群α多樣性下降了16%–22%。24個月的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素治療后，烏普薩拉彎曲菌（Campylobacter upsaliensis）和人彎曲桿菌(campylobacter hominis)豐度降低，并且主要與微生物存活、生長和炎癥相關(guān)的細菌代謝途徑的豐度降低，這可能部分解釋了所報道的對兒童死亡率的降低。

烏普薩拉彎曲菌（Campylobacter upsaliensis）在高收入環(huán)境中，特別是在農(nóng)村兒童中，它是一種公認的食源性腸道病原體；而人彎曲桿菌(campylobacter hominis)與腸道炎癥和菌血癥有關(guān)。

三個國家的四項隨機對照試驗報告了短期使用的影響。與安慰劑相比，阿奇霉素治療使微生物群α多樣性降低高達32%。據(jù)報道，Akkermansia muciniphila和Proteobacteria也有所減少。

注：后一組細菌包括常見的病原體，例如大腸桿菌和彎曲桿菌屬。

Fishbein SRS,et al.Nat Rev Microbiol.2023

總之，這些研究表明阿奇霉素引起的α多樣性明顯減少，同時腸桿菌科病原體也減少。

抗生素如何重塑微生物群

抗生素與代謝或飲食元素之間的協(xié)同作用可以進一步塑造微生物組動力學(xué)并改變對抗生素的易感性，從而導(dǎo)致疾病的臨床相關(guān)差異。

高脂飲食下進行抗生素治療會引起病理性炎癥

對高脂肪飲食的小鼠進行抗生素治療會引起腸道黏膜的病理性炎癥，并增加腸桿菌（Enterobacteriaceae）的水平。這些小鼠表現(xiàn)出炎癥性腸病的免疫癥狀。

Fishbein SRS,et al.Nat Rev Microbiol.2023

飲食和抗生素結(jié)合改變了微生物和宿主的代謝

從其他幾項使用飲食和化學(xué)干預(yù)來模擬西式飲食影響的小鼠研究來看，很明顯，飲食和抗生素的結(jié)合改變了微生物和宿主的代謝。

具體來說，在一個模型中，這種協(xié)同干預(yù)通過改變脂肪酸代謝釋放了單糖和乙醇胺，最終增加了腸道沙門氏菌感染的易感性。

另外，飲食中多糖或微生物可及的碳水化合物水平的調(diào)節(jié)對抗生素治療結(jié)果有很大影響。在沒有纖維的情況下，使用傳統(tǒng)微生物組或人源化微生物組的小鼠在環(huán)丙沙星治療后α多樣性恢復(fù)延遲。

含纖維飲食促進了丁酸水平的恢復(fù)

在人類實驗中，在聯(lián)合抗生素治療期間，以雜食和純素飲食喂養(yǎng)的志愿者，相對于那些不含纖維的液體飲食的志愿者，表現(xiàn)出了更快的微生物群恢復(fù)(通過α和β多樣性來衡量)。

具體來說，含纖維飲食促進了糞便丁酸水平的快速恢復(fù)和具有獨特氨基酸代謝的厚壁菌門的恢復(fù)。

對腸道抵抗組的影響

抵抗組（resistome）是指存在于腸道微生物群中的抗生素抵抗基因的集合。抗生素對腸道抵抗組具有顯著但高度可變的影響。

抗生素通常會增強腸道抵抗組

通過抗生素暴露對腸道抵抗組的改變可能引起微生物組中耐藥病原體的病理性繁殖。值得注意的是，抗生素治療最常見的結(jié)果是腸道微生物組中抵抗組負荷急劇增加（通過相對豐度的變化來衡量）。

這些研究揭示了抗生素誘導(dǎo)的抵抗組變化的一些一般模式。盡管增加了總抗性組負擔，但抗生素可同時導(dǎo)致特異性的大量喪失和抗性組多樣性的減少，這可能是由于分類損失。

水平基因轉(zhuǎn)移促進抗性組富集

抗生素誘導(dǎo)的腸道抵抗組擴張也可能由ARG編碼的MGEs驅(qū)動。

在短期內(nèi)，抗生素治療后抵抗組負擔的增加主要是由染色體編碼ARGs的富集(即耐藥細菌譜系的擴大)驅(qū)動的。

然而，此后不久(約1個月)，染色體ARGs的微生物豐度急劇下降。相反，mge編碼的ARGs在治療停止后持續(xù)更長的時間，這可能是由于mge的寄生性質(zhì)。(盡管缺乏抗生素介導(dǎo)的生長優(yōu)勢或細菌宿主存在適應(yīng)性缺陷，它們?nèi)栽诩毦后w中持續(xù)存在)

抗生素可以增加腸道中mge編碼的ARGs的豐度，并導(dǎo)致ARGs和MGEs在患者中更頻繁和更廣泛(涉及更多樣化的分類群)的傳播。

總體而言，在臨床使用和環(huán)境抗生素暴露較高的人群中，ARGs水平轉(zhuǎn)移率較高。

產(chǎn)時抗生素預(yù)防

在全球范圍內(nèi)，使用產(chǎn)時抗生素預(yù)防（IAP）是預(yù)防圍產(chǎn)期感染和相關(guān)不良妊娠結(jié)局的最常見策略。

產(chǎn)時抗生素預(yù)防涉及使用廣譜抗生素，這些抗生素可有效對抗最有可能引起高危母親感染的微生物，主要是B族鏈球菌。

建議在剖腹產(chǎn)手術(shù)切開前進行抗生素預(yù)防；分娩期間，母親B族鏈球菌培養(yǎng)呈陽性或有侵襲性GBS感染風險；或出生后立即進行，以減少與手動去除胎盤、過度宮內(nèi)操作或生殖道撕裂相關(guān)的感染風險。

經(jīng)過產(chǎn)時抗生素預(yù)防的嬰兒微生物多樣性降低

七項觀察性研究和一項隨機對照研究調(diào)查了抗生素預(yù)防與腸道微生物群之間的關(guān)聯(lián)。經(jīng)過產(chǎn)時抗生素預(yù)防治療的母親所生的嬰兒在6-7天時的微生物群α多樣性有所降低。

暴露于產(chǎn)時抗生素預(yù)防還與微生物群組成的更大相似性（即β多樣性減少）相關(guān)，這表明母體抗生素暴露的選擇性壓力對嬰兒的早期嬰兒微生物群組成具有一致的影響。

產(chǎn)時抗生素預(yù)防組以腸桿菌為主，雙歧桿菌較少

一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)時抗生素預(yù)防組10日齡時放線菌門（包括雙歧桿菌）的相對豐度顯著減少，厚壁菌門（包括一些值得注意的致病菌群，如葡萄球菌、李斯特菌和鏈球菌）顯著增加。

雙歧桿菌是母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物群的重要成員，可以通過與其他重要腸道細菌（如乳桿菌）的共生交叉喂養(yǎng)相互作用來驅(qū)動微生物群的持續(xù)發(fā)育。

總體而言，這些研究表明，嬰兒微生物群的α多樣性降低與母親產(chǎn)生接觸抗生素相關(guān)，包括腸桿菌科相對豐度較高和擬桿菌和雙歧桿菌豐度較低。

抗生素對腸道微生物影響的驅(qū)動因素

以下討論抗生素類別、細菌進化枝、起始微生物群組成和長期微生物群組成。

抗生素類別和細菌進化枝

不同抗生素會影響對應(yīng)的菌屬豐度

最近對55項人類研究的回顧總結(jié)了微生物群組成的變化，這些變化與分為22個抗生素類別的68種不同抗生素顯著相關(guān)。研究表明，每種抗生素對屬于一組有限屬的細菌影響最強烈。

此外，受影響的細菌屬的數(shù)量在抗生素類別之間和內(nèi)部都存在差異。

阿奇霉素與3個屬（擬桿菌、雙歧桿菌、梭菌）的豐度變化相關(guān)，而其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物則與2-6個屬的豐度變化相關(guān)（包括前三個屬，以及糞桿菌屬、普雷沃菌屬、瘤胃球菌、鏈球菌、腸球菌、嗜血桿菌或假單胞菌）。

β-內(nèi)酰胺類藥物，例如氨芐西林和頭孢菌素，分別與8和12個屬的豐度變化相關(guān)，這些屬與其他β-內(nèi)酰胺類藥物不同，涵蓋系統(tǒng)發(fā)育上不同的門（放線菌門、厚壁菌門、變形菌門、疣微菌門）。

抗生素的不同分類群具有特異性作用

培養(yǎng)實驗證實了不同抗生素的這些分類群特異性作用。例如，甲硝唑強烈抑制擬桿菌屬和雙歧桿菌屬的生長。在厭氧培養(yǎng)中，而氨芐青霉素顯著減少擬桿菌屬和產(chǎn)氣莢膜梭菌的生長，但其對雙歧桿菌屬的影響取決于細菌的生長速度。

此外，氨基糖苷類和磺胺類藥物對測試的細菌幾乎沒有影響。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對所有測試的細菌種類均具有抑菌作用（但不會殺死），但對艱難梭菌沒有影響。

注意：β-內(nèi)酰胺的作用具有菌株特異性，并且因所使用的特定抗生素而異。

因此，抗生素對微生物群的影響取決于所使用的抗生素，以及細菌分支的反應(yīng)以及反應(yīng)方式。

然而，抑制對抗生素敏感的微生物可能會破壞定植抵抗力，并為機會致病菌打開生態(tài)位，增加宿主對抗生素后感染的易感性。另外，抗生素的使用也可以增加耐抗生素的共生細菌，這對宿主有潛在的好處。

影響這些效應(yīng)的因素包括不同抗生素的藥代動力學(xué)、不同細菌對每種抗生素的降解和耐藥機制，這些降解和耐藥機制對不主動執(zhí)行這些功能的其他細菌的間接影響，以及特定耐藥決定因素的局部或區(qū)域流行率。

腸道微生物群的起始組成

考慮到抗生素作用因抗生素類別和細菌進化枝而異，微生物群的初始組成也可能決定抗生素的短期和長期作用。

微生物群的初始組成會影響抗生素的作用

對五個隊列的數(shù)據(jù)分析確定，具有增強的降解復(fù)雜碳水化合物（特別是宿主粘蛋白）的功能能力的特定物種的豐度，準確地預(yù)測了微生物群從抗生素相關(guān)的α多樣性減少中恢復(fù)。

這些細菌的基線豐度可以識別使用抗生素后α多樣性減少的參與者，準確度為70%。

粘蛋白降解能力促進細菌在腸道繁殖

研究人員提出粘蛋白降解能力可能為這些細菌在腸道中重新繁殖提供了優(yōu)勢。此外，這些復(fù)雜碳水化合物的降解可能會產(chǎn)生次生代謝物，這些代謝物反過來又可以被其他細菌用作營養(yǎng)源以支持其再生。

注：與恢復(fù)相關(guān)的細菌包括擬桿菌屬的幾種。

無菌小鼠的證據(jù)支持了這一在人類身上的發(fā)現(xiàn)。兩組均被富含普雷沃氏菌和糞桿菌或富含擬桿菌和副擬桿菌的人類糞便微生物群定植，并且兩組均接受為期7天的阿莫西林克拉維酸治療。

18天后，擬桿菌組的α-多樣性對抗生素暴露更具彈性。然而，擬桿菌屬的粘蛋白消化降解可以促進腸道感染，這已在艱難梭菌、嚙齒類梭菌和鼠傷寒沙門氏菌中得到證實。

長期微生物群恢復(fù)

兩項分析均使用了10個月期間縱向收集的成人數(shù)據(jù)，其中包括兩個為期5天的環(huán)丙沙星療程。

不同菌群達到新的平衡所需時間不等

一項分析確定，對于不同的細菌亞群，微生物群達到新的穩(wěn)定配置所需的時間從2到42天不等。

擬桿菌屬中的一個細菌亞群在兩周內(nèi)以相同或更高的相對豐度建立了新的平衡。然而，其他細菌如毛螺菌科(Lachnospiraceae)和一部分細菌在治療期間有所增加，并需要42天才能恢復(fù)到使用抗生素前的水平。

相比之下，瘤胃球菌科的一組細菌在一次治療后減少到檢測不到的水平，十個月后仍未恢復(fù)。該綜述發(fā)現(xiàn)細菌進化枝的特異性決定了抗生素對微生物群的影響。

更短的恢復(fù)時間可能由于暴露于環(huán)境來源的細菌

對相同數(shù)據(jù)的第二次分析表明，更短的恢復(fù)時間可能是由于更多地暴露于環(huán)境來源的細菌，這些細菌可以重新定殖受干擾的微生物組。

盡管這些研究涉及的個體很少，并且最多只能代表個體間的異質(zhì)性，但他們探索了微生物群豐度數(shù)據(jù)的采樣時間序列，并且他們的發(fā)現(xiàn)得到了實驗工作的支持。

更復(fù)雜的微生物群可以減輕抗生素暴露的影響

在一項這樣的實驗中，兩組小鼠被分配到無特定病原體的條件或暴露于土壤的一般動物條件下，并且均接受為期兩周的萬古霉素和鏈霉素治療。

暴露于土壤的小鼠在治療后表現(xiàn)出更大的α多樣性和穩(wěn)定性，并且在停用抗生素后更快地恢復(fù)治療前的α多樣性。這些研究表明，更受控制的外源細菌，例如復(fù)雜的益生菌混合物，可以減輕抗生素暴露對微生物組的影響。

抗生素暴露使嬰兒α多樣性降低

抗生素暴露的長期影響也在嬰兒中進行了研究。α-多樣性降低與出生后立即治療有關(guān)，但在產(chǎn)后第一年恢復(fù)。α-多樣性的減少是由于毛螺菌科和腸桿菌科被抑制所致。

盡管微生物群α多樣性在一歲時基本上恢復(fù)，但由于新生兒接觸抗生素而導(dǎo)致這些早期定植菌減少對宿主健康的影響需要仔細調(diào)查。

在另一項研究中，與在那段時間沒有接觸過抗生素的嬰兒相比，從出生到三歲接受抗生素治療的嬰兒的物種α多樣性較低，但α多樣性的減少幅度不大，僅在第一年明顯。然而，在細菌菌株水平上，暴露于抗生素的嬰兒和未暴露于抗生素的嬰兒之間的差異更大。

此外，還發(fā)現(xiàn)部分細菌菌株只在腸道定殖一次。這些菌株通過接觸抗生素而被消除，但在未經(jīng)治療的嬰兒中仍然存在。相比之下，其他菌株在隨訪期間多次在腸道重新定殖。這些菌株更有可能在暴露和未暴露的嬰兒中持續(xù)存在，這為以下觀點提供了進一步的支持：再定殖是使用抗生素后微生物群恢復(fù)的驅(qū)動力。

評估菌群經(jīng)過抗生素治療恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)的能力

根據(jù)菌群的基本構(gòu)成，尤其是底層代謝黏蛋白以及短鏈脂肪酸的菌構(gòu)成情況，可以評估菌群在經(jīng)過抗生素治療后恢復(fù)原有菌群結(jié)構(gòu)的能力。

該恢復(fù)能力越強菌群結(jié)構(gòu)較難通過抗生素改變，越弱則易受抗生素影響，導(dǎo)致后續(xù)菌群構(gòu)成發(fā)生較大變化。該指標可以為菌群的抗生素干預(yù)選擇和菌群重建提供參考。

抗生素耐藥是指病原體（細菌、病毒、真菌等）不能被抗生素及其他抗感染藥物有效殺死的抵御能力。由于存在抗生素濫用的情況，導(dǎo)致環(huán)境中許多細菌尤其是病原菌產(chǎn)生對特定抗生素類型的耐藥性。通過對大量抗生素耐藥菌基因組和耐藥基因的分析，結(jié)合腸道菌群測序數(shù)據(jù)，報告中評估了腸道菌群對主要抗生素類型可能存在的耐藥風險。

注意：僅作為風險提示和參考，并不直接對應(yīng)抗生素耐藥，具體用藥和耐藥檢測請謹遵醫(yī)囑和進行耐藥檢測。

<來自：谷禾健康腸道菌群檢測數(shù)據(jù)庫>

小結(jié)

總而言之，這些分析表明，微生物群從抗生素暴露中恢復(fù)可能取決于所使用的抗生素、初始微生物群組成以及受藥物影響的特定細菌分類群。

此外，縱向觀察研究提供了額外的證據(jù)，表明腸道的重新定植可能在抗生素暴露后微生物組的恢復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，還需要更多的研究來檢驗這幾項研究提出的具體假設(shè)。

抗生素相關(guān)的健康影響

值得注意的是，僅恢復(fù)可能無法保護宿主免受抗生素擾動對微生物組的潛在長期影響。

流行病學(xué)研究已確定抗生素使用與肥胖、哮喘，過敏特應(yīng)性和結(jié)直腸癌以及其他健康疾病之間存在關(guān)聯(lián)?？股貙δc道微生物組的破壞已被認為是這些關(guān)聯(lián)背后的重要機制。

影響傳染性疾病

50%或更多中低收入國家的嬰兒在3個月大時攜帶至少一種腸道病原體，并在24個月大時經(jīng)歷至少一次腹瀉發(fā)作。

中度至重度腹瀉的最常見原因是病毒（輪狀病毒、沙波病毒、諾如病毒）或細菌（大腸桿菌致病型、志賀氏菌、彎曲桿菌屬）感染。

特定病原體的流行情況因國家而異。死亡率和嚴重腹瀉發(fā)作也因國家和病原體而異。

抗生素降低了腹瀉和痢疾導(dǎo)致的死亡率

抗生素的廣泛目標是減輕病原菌對宿主健康的負擔和影響。使用阿奇霉素進行的隨機對照試驗結(jié)果表明，對彎曲桿菌屬具有抑制作用。促炎微生物組代謝途徑可能部分解釋了在這些環(huán)境中觀察到的腹瀉和痢疾導(dǎo)致的兒童死亡率持續(xù)下降。

在另一項研究中，長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)抑制了兒科病例中分離的輪狀病毒，并縮短了病毒性胃腸炎的持續(xù)時間。

抗生素也會擾亂腸道微生物群促進腸道感染

抗生素擾亂腸道微生物組后可促進腸道感染，這一點已在艱難梭菌、嚙齒類梭菌和鼠傷寒沙門氏菌中得到證實。

或者，用抗生素擾亂腸道微生物群已被證明可以延遲輪狀病毒感染并預(yù)防小鼠的諾如病毒感染。

相比之下，在艾滋病毒感染兒童中長期使用復(fù)方新諾明，4年后仍可抑制炎性草綠色鏈球菌以及相關(guān)的全身性炎癥，從而增加該人群的防御風險。

超重和肥胖

抗生素的使用與肥胖風險增加有關(guān)。接觸時間越早（6個月之前）和接觸頻率越高，這種關(guān)聯(lián)就越大。較低的腸道微生物群α多樣性也與肥胖有關(guān)。

抗生素促進營養(yǎng)不良兒童的體重增加

相比之下，抗生素可以促進營養(yǎng)不良兒童的體重增加，盡管其影響是異質(zhì)的，并且可能是由抗生素類別以及不同人群中生長限制性合并癥（例如艾滋病毒和嚴重急性營養(yǎng)不良）的不同患病率驅(qū)動的。

微生物組組成對體重增加的因果影響也已在無菌小鼠中得到證實。

如果不清楚微生物群組成變化與健康結(jié)果之間的因果機制，微生物群組成通常被定義為“生態(tài)失調(diào)”，這是基于與疾病相對于健康對照的關(guān)聯(lián)。

在高收入成年人群中，α多樣性下降是“生態(tài)失調(diào)”的一個共同特征，“生態(tài)失調(diào)”是根據(jù)與疾病的關(guān)聯(lián)來定義的。在這種情況下，α多樣性減少表明肥胖和相關(guān)代謝紊亂（例如I型和II型糖尿?。┑娘L險增加。

抗生素導(dǎo)致α多樣性下降增加肥胖風險

相比之下，在純母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，腸道微生物組以雙歧桿菌為主。由于母乳中存在高濃度的寡糖，導(dǎo)致與混合或配方奶喂養(yǎng)的嬰兒相比，α多樣性較低。

更大的α多樣性與較早引入補充食品和青春期超重風險增加有關(guān)。因此，嬰兒早期微生物群α多樣性的增加可能表明由于嬰兒早期營養(yǎng)不足而導(dǎo)致“生態(tài)失調(diào)”，抗生素相關(guān)的α多樣性減少對健康的影響也可能是因情況而異的。

新生兒抗生素暴露于兒童生長有關(guān)

抗生素暴露的時間可能有助于進一步了解具體情況的影響。在芬蘭的一個由12422名足月新生兒組成的隊列中，新生兒抗生素暴露（主要是靜脈注射芐青霉素和慶大霉素）與男孩生命前6年生長受損有關(guān)。

一項由1707名德國新生兒組成的獨立隊列證實了與男孩生長的相關(guān)性。相反，新生兒期后接受抗生素療程的次數(shù)與男女6歲時體重指數(shù)的增加有關(guān) 。

最近的一項針對小鼠的研究表明，出生時注射的低劑量青霉素會導(dǎo)致肥胖增加，并加劇高脂肪飲食對體重增加的影響。生長表型是在無菌接種抗生素處理小鼠的糞便微生物群時誘導(dǎo)的，表明改變的微生物群起著因果作用。

然而，還需要更多的研究來表征和確認促進從抗生素暴露中恢復(fù)的微生物組的成分，以及健康新陳代謝可能需要的成分，并將這些轉(zhuǎn)化為人類健康。

哮喘和特應(yīng)性過敏

較早和更頻繁的抗生素處方也與兒童哮喘風險增加有關(guān)。較低的腸道微生物群α多樣性與嬰兒期和兒童期的濕疹和過敏有關(guān)。

嬰兒抗生素使用與兒童哮喘風險存在聯(lián)系

最近證明嬰兒抗生素使用引起的微生物群改變與5歲時哮喘風險之間存在直接聯(lián)系。在出生第一年接觸抗生素的嬰兒到5歲時患哮喘的可能性是正常嬰兒的兩倍。估計這種關(guān)聯(lián)的25%可歸因于抗生素引起的α多樣性減少或抗生素相關(guān)的特定細菌豐度變化。

母親使用抗生素會影響嬰兒微生物的早期定植

盡管整個嬰兒期的腸道微生物組存在巨大的變異性，但嬰兒期微生物組的有意義的一部分是在出生后立即從母體腸道獲得的，并保留長達3年。因此，母親接觸抗生素也可能會改變分娩過程中微生物物種向嬰兒的傳播，并影響早期定植。

影響新生兒微生物組組成的抗生素暴露可能會對兒童發(fā)育產(chǎn)生長期影響。幾項使用動物模型的研究表明，新生兒期對于免疫系統(tǒng)的成熟至關(guān)重要，這一過程依賴于新生兒腸道微生物組的定植，并且會受到抗生素消融的干擾。

小結(jié)

抗生素在治療細菌感染和減少疾病傳播方面起著積極的作用。然而，濫用和不適當使用抗生素可能導(dǎo)致細菌耐藥性的增加，并對腸道微生物群產(chǎn)生負面影響。

因此，我們應(yīng)該合理使用抗生素，遵循醫(yī)生的建議，并在使用抗生素期間維護腸道健康。謹慎使用抗生素有助于最大限度地減少負面影響，確?？股乩^續(xù)為我們的健康服務(wù)。

減輕抗生素對微生物組影響的措施

人們提出了一些有前景的方法來減輕抗生素使用對微生物組的影響。

施用益生元

共同施用益生元以促進共生細菌的生長就是這樣的策略之一。在嬰兒中，母乳富含復(fù)雜的低聚糖，可作為雙歧桿菌生長的底物，并促進其他物種的交叉喂養(yǎng)。

在一個觀察隊列中，母乳喂養(yǎng)與產(chǎn)時抗生素預(yù)防暴露嬰兒微生物組α多樣性的更快恢復(fù)有關(guān)。母乳喂養(yǎng)的好處也可能超出其益生元含量。

兒童益生元和抗生素聯(lián)合給藥使有益菌豐度升高

在兒童中，乳果糖與阿奇霉素的聯(lián)合給藥有助于恢復(fù)乳果糖的相對豐度。治療后18天內(nèi)，乳桿菌屬(Lactobacillus)、腸球菌（Enterococcus）、Anaerostipes、經(jīng)黏液真桿菌屬（Blautia）和羅氏菌屬(Roseburia)出現(xiàn)增加，而單獨使用阿奇霉素可導(dǎo)致治療后60天內(nèi)促炎性鏈球菌的豐度增加。

成人聯(lián)合使用益生菌和抗生素可減輕耐藥性

在成人中聯(lián)合使用益生菌和抗生素也顯示出一定的潛力，可以減輕耐藥性遺傳決定因素的抗生素選擇。

然而，口服益生菌在腸道的成功定植表現(xiàn)出因人、腸道區(qū)域和益生菌菌株而異的相當大的變異性，這可以通過宿主和本土微生物組特征來解釋。

此外，益生菌菌株中缺乏對所施用抗生素的耐藥性可能會加劇微生物組中抗生素耐藥性的選擇，進一步限制了益生菌的潛在保護作用。

注：使用抗生素給藥前收集的自備健康糞便樣本進行糞便微生物群移植可能是恢復(fù)微生物組的更有效方法，盡管這對于中低收入國家來說可能不太實用。

抗生素藥物組合

另一種策略涉及使用抗生素藥物組合來實現(xiàn)比單一抗生素治療更有針對性的物種特異性效果。

例如，一項調(diào)查篩選了超過1000種藥物，以確定可降低抗生素廣譜活性而不損害其對抗相關(guān)病原體活性的候選藥物。

紅霉素對腸道共生細菌具有強抑制作用

抗凝藥物雙香豆素和兩種非甾體類抗炎藥物托芬那酸和二氟尼柳成為紅霉素對腸道共生細菌（例如普通擬桿菌和均勻擬桿菌）作用的強抑制劑。

然而，紅霉素對致病菌（例如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和屎腸球菌）沒有顯著影響。

藥物組合具有物種特異性效應(yīng)

另一項研究分析了近3000種抗生素、藥物和食品添加劑的組合，以確定可以減輕對微生物群的附帶影響而不減少對病原體影響的候選化合物。超過70%的藥物組合具有狹窄的物種特異性效應(yīng)，20%顯示出菌株特異性效應(yīng)。

窄譜抗生素

另一種方法是確定窄譜抗生素替代品，盡可能選擇狹譜抗生素，這些抗生素只對特定類型的細菌有效，而不是廣譜抗生素，后者會殺死更多的細菌，包括有益菌。

微生物組本身可能是此類窄譜化合物的來源。例如，對人類微生物組計劃中的752個細菌基因組的研究發(fā)現(xiàn)了共生細菌攜帶的一組編碼硫肽的基因。

對病原菌有很強的抑制作用，對共生菌沒有抑制

乳青霉素是一種由加氏乳桿菌編碼的硫肽，對金黃色葡萄球菌和陰道加德納菌等常見病原體具有很強的抑制活性，但對共生菌沒有抑制作用。

蘇云金素是另一種已被鑒定的抗菌素，由蘇云金芽孢桿菌(Bacillus thuringiensis)產(chǎn)生。它已被證明可以有效對抗艱難梭菌，而不影響人類結(jié)腸的糞便培養(yǎng)系統(tǒng)中的微生物群組成。

開發(fā)此類干預(yù)措施需要更深入地了解與抗生素結(jié)合產(chǎn)生健康益處或不良副作用的機制，以便窄譜替代品能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期結(jié)果，同時最大限度地減少不必要的風險。

最后，環(huán)境中可能還存在重要的微生物成分，有助于防止生態(tài)失調(diào)或在關(guān)鍵發(fā)育時期恢復(fù)腸道微生物組的生理重要子集。識別這些成分可以指導(dǎo)緩解干預(yù)措施的開發(fā)和測試。

結(jié)語

有令人信服的證據(jù)表明，即使不存在抗生素耐藥性，感染也很難治療。幾項依賴于對患者分離株進行深度基因組測序的縱向研究表明，這些持續(xù)性感染的復(fù)發(fā)與宿主體內(nèi)細菌庫的維持有關(guān)，這些細菌在免疫防御和抗生素的聯(lián)合作用下幸存下來。

用于追蹤動物和細胞感染模型中細菌的細菌生長停滯報告者已經(jīng)證明，盡管接受抗生素治療，但在持續(xù)感染部位仍存在不增殖或緩慢增殖的細菌。過去幾年，追蹤和分析稀有非生長細菌的尖端技術(shù)的發(fā)展極大地促進了抗生素持久性的研究。在這方面，這個領(lǐng)域正在不斷發(fā)展。

總結(jié)如下：

1.與普通菌株相比，生長緩慢的細菌表現(xiàn)出相對的藥物冷漠，這增加了種群在抗生素暴露下存活的時間。

2.藥物暴露后的這種異質(zhì)群體行為是由于細菌亞群（持續(xù)存在）通過生長停滯、暴露于對其余群體致命的濃度的抗生素而得以生存的能力。

3.許多病原菌在宿主組織內(nèi)建立持續(xù)感染，避免被免疫系統(tǒng)和抗生素清除。細菌感染通常會導(dǎo)致宿主產(chǎn)生先天免疫反應(yīng)，然后產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這通常足以清除感染。然而，許多病原體已經(jīng)進化出復(fù)雜的生存機制來逃避免疫反應(yīng)并建立持續(xù)感染。

4.有多種原因會導(dǎo)致感染反復(fù)發(fā)作，例如宿主易感性增加、其他慢性合并感染以及環(huán)境和生活方式因素。長期以來，無法確定感染復(fù)發(fā)是再次感染還是復(fù)發(fā)。

5.持久性的形成是一種普遍的細菌應(yīng)激反應(yīng)。多種環(huán)境因素充當壓力信號，促進持久者的產(chǎn)生。許多觸發(fā)因素似乎都會刺激持久細胞的形成，從饑餓或氧化應(yīng)激等營養(yǎng)應(yīng)激到細胞外代謝信號。

6.嬰兒微生物群的α多樣性降低與母親接觸抗生素相關(guān)，包括腸桿菌科相對豐度較高和擬桿菌和雙歧桿菌豐度較低。

7.不同的抗生素對不同細菌菌屬影響不同，腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的恢復(fù)與抗生素的使用和患者基線菌群有關(guān)。

8.超重，肥胖，哮喘，過敏等人群與早期和長時間抗生素的使用引起的菌群失調(diào)以及部分關(guān)鍵菌屬的消失或下降有關(guān)。

9.未來可以發(fā)展更綜合的預(yù)防措施，例如，乳青霉素是一種由加氏乳桿菌編碼的硫肽，對金黃色葡萄球菌和陰道加德納菌等常見病原體具有很強的抑制活性，但對共生菌沒有抑制作用。

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網(wǎng)址: 抗生素耐藥的出現(xiàn)和抗生素使用后腸道菌群恢復(fù) http://www.u1s5d6.cn/newsview614202.html