前言

脂質(zhì)是惡性腫瘤的重要組成部分，也是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要條件，協(xié)調(diào)多種促腫瘤功能。脂質(zhì)由腫瘤微環(huán)境（TME）或癌細(xì)胞本身提供。本文討論了腫瘤來(lái)源的脂質(zhì)作為信號(hào)分子的作用，總結(jié)了靶向脂質(zhì)途徑改善腫瘤化療或免疫治療的治療策略。

作者 | 小魚(yú)

靶向脂質(zhì)代謝以減緩轉(zhuǎn)移性疾病

實(shí)體瘤的轉(zhuǎn)移占癌癥死亡的66.7%。然而，我們對(duì)轉(zhuǎn)移腫瘤形成過(guò)程代謝變化的理解仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于原發(fā)腫瘤。

圖1 脂質(zhì)代謝途徑

①脂肪酸（FA）運(yùn)輸在轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用 FA要么由飲食提供，要么通過(guò)從頭合成途徑直接合成（圖1）。FA或作為燃料，提供給三羧酸（TCA）循環(huán)；或作為底物，合成復(fù)雜脂質(zhì)。研究表明，F(xiàn)A運(yùn)輸與腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程密切相關(guān)。
②促進(jìn)轉(zhuǎn)移的分解代謝途徑 脂肪酸氧化 FAO的初始底物是?；o酶A，分解成乙酰輔酶A分子，通過(guò)TCA循環(huán)進(jìn)一步氧化。越來(lái)越多的證據(jù)表明，F(xiàn)AO除了促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)ECM分離的癌細(xì)胞的存活及轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。 中性脂肪分解 三?；视停═AG）被胞質(zhì)脂肪酶水解分解，產(chǎn)生FA和甘油（圖1）。大量的數(shù)據(jù)指出直接和間接靶向脂肪分解對(duì)轉(zhuǎn)移性進(jìn)展的治療大有裨益，特別是對(duì)于侵襲性癌癥。
③支持轉(zhuǎn)移的活化合成代謝途徑 脂肪從頭合成（DNL） DNL是FA從不同碳源產(chǎn)生的代謝途徑（圖1）。研究發(fā)現(xiàn)表明，DNL通路的增強(qiáng)是BC和PCα轉(zhuǎn)移的共同特征，因此可以靶向DNL通路來(lái)減緩疾病進(jìn)展。前列腺素和白三烯合成 花生四烯酸（ARA）通過(guò)胞質(zhì)磷脂酶A2α（cPLA2α）從膜PLs釋放，隨后被進(jìn)一步代謝成活性代謝物（圖1）。cPLA2α及其最終產(chǎn)物（PGE）的促轉(zhuǎn)移作用已在多種癌癥模型中得到證實(shí)，包括肺癌、TNBC、肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌（CRC）。
圖2 甲羥戊酸（MVA）途徑的關(guān)鍵步驟示意圖 

膽固醇及其衍生物的合成
膽固醇由飲食提供或通過(guò)甲羥戊酸（MVA）途徑合成，是細(xì)胞膜組成的一部分，是類固醇激素和膽汁酸的骨架（圖2）。在特定的臨床前癌癥模型中，通過(guò)用他汀類藥物靶向HMGCR來(lái)阻斷MVA途徑的過(guò)度激活具有一致的抗腫瘤作用。

通過(guò)靶向脂質(zhì)或膽固醇途徑 克服癌細(xì)胞治療耐藥性
對(duì)癌癥治療的耐藥性是大多數(shù)腫瘤復(fù)發(fā)和癌癥相關(guān)死亡的原因。因此，在采用化療或免疫療法時(shí)，應(yīng)同時(shí)抑制代謝途徑以防止細(xì)胞逃逸，增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療藥物或免疫療法的敏感性。
①靶向化療耐藥性 脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
靶向FA攝取或細(xì)胞內(nèi)FA運(yùn)輸提高了轉(zhuǎn)移性O(shè)vCA和HER2乳腺腫瘤的化療效果。事實(shí)上，小型FABP4抑制劑（即BMS309403）與Carboplatin聯(lián)用，比單用Carboplatin治療在體內(nèi)具有更強(qiáng)的抗轉(zhuǎn)移作用。阻斷CD36抑制Lapatinib耐藥腫瘤的生長(zhǎng)，而對(duì)Lapatinib敏感腫瘤沒(méi)有影響。這些發(fā)現(xiàn)鼓勵(lì)了聯(lián)合治療的發(fā)展。
脂肪酸氧化
靶向FAO是一種治療性代謝方法。這種代謝靶向?qū)Π⑻前眨ˋra-C）耐藥性白血病細(xì)胞是成功的，用Etomoxir阻斷CPT1顯著增強(qiáng)Ara-C對(duì)耐藥白血病細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。同樣，在胃腫瘤和結(jié)直腸腫瘤中，與單獨(dú)使用Oxaliplatin相比，Oxaliplatin與CPT抑制劑Perhexiline聯(lián)合使用引起劇烈的腫瘤消退。
從頭脂肪生成
在具有DNL依賴性的實(shí)體瘤中，靶向DNL驅(qū)動(dòng)的酶（如ACC、FAS和SCD1）可增強(qiáng)化療反應(yīng)。例如，使用ACC抑制劑Soraphen治療耐Doxorubicin PCα細(xì)胞。在臨床上，迄今為止報(bào)道的最先進(jìn)的FAS抑制劑是TVB-2640，在晚期癌癥中，與紫杉烷聯(lián)合使用。在索拉非尼耐藥性肝細(xì)胞癌腫瘤中，利用SCD1抑制劑（即SSI-4）增強(qiáng)索拉非尼誘導(dǎo)的腫瘤消退。 前列腺素E2新陳代謝 靶向COX2或PGE2受體對(duì)多發(fā)性癌癥的進(jìn)展有益。例如，在Cisplatin耐藥的OvCA細(xì)胞中，PEG2受體遺傳沉默可增強(qiáng)藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并減少腫瘤增殖和血管形成。COX2抑制劑在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)NSCLC的Cisplatin耐藥表型。與COX2抑制劑（如塞來(lái)昔布或低劑量阿司匹林）聯(lián)合GEM-順鉑聯(lián)合治療可減弱難治性尿路上皮癌的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。在急性髓系白血病方面，中斷PGE2與單獨(dú)使用Ara-C相比，抗腫瘤藥物療效和小鼠存活率更高。
膽固醇代謝
在癌癥治療中，降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量或阻斷異戊二烯類介導(dǎo)的信號(hào)通路是阻止耐藥的新方法。在具有過(guò)度激活MVA途徑的癌癥中，使用HMGCR抑制劑（例如他汀類藥物）會(huì)增強(qiáng)化療或HER2靶向治療的敏感性。靶向角鯊酸后酶的抑制劑，例如LSS或SC4MOL（圖2），在聯(lián)合化療或EGFR靶向治療時(shí)顯示出協(xié)同效應(yīng)。
②靶向免疫治療耐藥性 脂肪酸的吸收、氧化和合成
避免免疫治療耐藥性的首選策略是抑制脂質(zhì)代謝途徑。阻斷SREBP抑制劑與抗PD-1聯(lián)合使用可抑制腫瘤生長(zhǎng)。同樣，聯(lián)合使用抗CD36抗體與抗PD-1，可增強(qiáng)抗CD36抗體誘導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，而不會(huì)引起任何自身免疫。用艾托莫西聯(lián)合抗PD-1抗體可抑制腫瘤生長(zhǎng)。 

前列腺素合成
采用阻止免疫抑制介質(zhì)到達(dá)其靶細(xì)胞的藥物，與檢查點(diǎn)抑制劑（如CTLA4或PD-1抗體）聯(lián)合使用可增加小鼠肺腫瘤消退。聯(lián)合抗PD-1和激動(dòng)劑CD40抗體可顯著降低PDAC生長(zhǎng)并延長(zhǎng)腫瘤小鼠的存活期，而單藥治療大多無(wú)效。
甲羥戊酸途徑
FDA批準(zhǔn)Zoledronic acid治療免疫治療耐藥性癌癥。抑制膽固醇誘導(dǎo)的ER應(yīng)激或降低TME的膽固醇會(huì)重新激活肺部荷瘤小鼠的CD8 T細(xì)胞效應(yīng)器功能。阻斷膽固醇酯化可以逆轉(zhuǎn)皮膚黑色素瘤和肺癌小鼠模型中CD8 T細(xì)胞衰竭表型。因此，在控制腫瘤進(jìn)展和提高攜帶黑色素瘤的小鼠存活率方面，Avasimibe和抗PD-1抗體比單一治療更有效。

小結(jié)

在過(guò)去的十年中，關(guān)于脂質(zhì)代謝途徑在腫瘤進(jìn)展中的作用研究取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種靶向代謝治療臨床前腫瘤的方法。因此，成功的治療可能需要抗代謝藥物或抗代謝藥物的組合加上特定的飲食方案。

參考文獻(xiàn)

Vasseur, S., Guillaumond, F. Lipids in cancer: a global view of the contribution of lipid pathways to metastatic formation and treatment resistance.Oncogenesis 11, 46 (2022).

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