端粒 （Telomere） 是存在于真核生物染色體末端并維持基因組穩(wěn)定的帽子樣結構 （TTAGGG重復序列） ，大部分體細胞的端粒長度由于沒有端粒酶 （Telomerase） 的維持會隨著細胞分裂而不斷縮短，并最終走向衰老。但是已知有超過90%的腫瘤細胞卻可以依靠端粒酶來延長端粒使其達到 永生化 （Immortalization） 的狀態(tài)，然而單純地通過抑制端粒酶活性來治療腫瘤的效果欠佳。
結直腸癌 （Colorectal Cancer, CRC） 是第三大最常見惡性腫瘤的疾病，其死亡率也排全球第三。盡管近年來隨著腸癌早篩、靶向和免疫治療有所普及，但根據(jù) CA：A Cancer Journal for Clinicians 最新發(fā)布的 Colorectal Cancer Statistics, 2020 （2020年結直腸癌統(tǒng)計報告） 表明，結直腸癌治療的生存率依然不容樂觀且呈現(xiàn)發(fā)病年輕化，且越來越多的研究表明腫瘤轉移和復發(fā)是大多數(shù)結直腸癌終末期患者死亡的主要原因。以5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑為代表的一線治療方案，其主要針對于正處于增殖狀態(tài)的腫瘤細胞，雖然能明顯改善早期治療效果，但病人往往會出現(xiàn)耐藥反應而導致復發(fā)和轉移。進一步研究發(fā)現(xiàn) 腫瘤干細胞 （Cancer Stem Cell, CSC） 是導致結直腸癌患者治療后復發(fā)的潛在元兇，殘留下來的腫瘤干細胞不僅可以維持自己的干細胞特性，同時也為腫瘤的持續(xù)增長提供新的補充。由此可見，腫瘤干細胞是腫瘤復發(fā)和轉移的始作俑者。雖然腫瘤干細胞在多種腫瘤中存在已成為共識，但長久以來為什么腫瘤干細胞會產(chǎn)生耐藥性、耐藥機制又是什么，以及腫瘤干細胞的真實特征卻一直沒有被很好的解析，這不僅與腫瘤異質性密切相關，也與傳統(tǒng)的把腫瘤當作一個混合整體來研究的局限性有關。近日，南開大學、南方醫(yī)科大學、天津醫(yī)科大學以及耶魯大學的研究人員合作，在 Advanced Science 雜志上發(fā)表了題為： Colorectal cancer stem cell states uncovered by simultaneoussingle-cell analysis of transcriptome and telomeres 的研究論文， 利用整合單細胞技術揭秘了結直腸癌的腫瘤干細胞特異性特征 。研究團隊 通過單細胞轉錄組整合端粒長度檢測技術發(fā)現(xiàn)結直腸癌腫瘤干細胞處于靜息狀態(tài)且具有相對短的端粒長度，在特定條件下又可以轉變?yōu)榭焖僭鲩L且端粒獲得延長的腫瘤細胞，這些靜息態(tài)的腫瘤干細胞可能是導致腫瘤復發(fā)和耐藥的根本原因 。
研究團隊在前期研究的基礎上建立了一套可以在單細胞水平上對端粒長度和轉錄組 （SMART-seq2） 同時進行定量的分析方法 （scT&R-seq） ，隨后利用該技術對病人原代結直腸癌進行了深入分析。首先采用傳統(tǒng)的、被廣泛應用的腫瘤干細胞標志物 （CD44，CD133，LGR5） 來富集腫瘤干細胞，結果發(fā)現(xiàn)這些已知標志物標記的“腫瘤干細胞”群體存在更為復雜的異質性，而真正的具有強干性的腫瘤干細胞所占比例極其稀少。令人驚訝的是， 腫瘤干細胞的增殖活性較低，處于靜息狀態(tài)，而且具有相對較短的端粒長度 。擬時序結果表明腫瘤干細胞可以重塑為腫瘤上皮細胞 （Cancer Epithelial Cell, EPC） ，這些腫瘤上皮細胞具有高的增殖活性，且端粒較長，同時端粒酶等端粒維持相關的基因被激活。隨后，利用10×Genomics平臺對整個腫瘤組織和癌旁組織進行更大規(guī)模的單細胞分析，10×Genomics數(shù)據(jù)進一步驗證了SMART-seq2的分析結果。不僅如此，通過分析10×Genomics單細胞轉錄組中的拷貝數(shù)變異 （CNV） 發(fā)現(xiàn)：與正常的干細胞相比，腫瘤干細胞具有更多的CNV，這些特征性的CNV可以很好地將正常干細胞與腫瘤干細胞區(qū)分開來。有趣的是，同樣對腫瘤上皮細胞進行分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤上皮細胞的CNV也具有明顯的特異性特征，而且這些特征性CNV與腫瘤干細胞一致性高，進一步提示了增殖的腫瘤上皮細胞是來自于靜息態(tài)的腫瘤干細胞。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞和腫瘤上皮細胞的特征性表達基因均與結直腸癌預后密切相關。該結果表明， 腫瘤的復發(fā)和轉移與靜息態(tài)的腫瘤干細胞存在直接聯(lián)系，傳統(tǒng)的腫瘤治療雖然可以很好的殺傷處于增殖狀態(tài)的腫瘤細胞，但靜息態(tài)的腫瘤干細胞有可能通過變異產(chǎn)生耐藥性 。同樣的，端粒酶抑制藥物也只能對增殖中的端粒酶陽性的腫瘤細胞起作用，而不能對端粒短、端粒酶活性低的腫瘤干細胞起到靶向的效果。這些發(fā)現(xiàn)將有助于為進一步優(yōu)化當前的治療策略聯(lián)合靶向腫瘤干細胞并緩解腫瘤耐藥作用提供參考，達到有效治療并阻止結直腸癌復發(fā)的效果。據(jù)悉，南開大學生命科學學院已畢業(yè)博士生王華和龔鵬為本文的共同第一作者，南開大學生命科學學院、藥物化學國家重點實驗室劉林教授、南方醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院潘星華教授和天津醫(yī)科大學總醫(yī)院戚峰教授是本文的通訊作者。論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004320

關鍵詞:

Cancer,結直腸癌,干細胞,端粒酶,單細胞,癌癥,耐藥

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網(wǎng)址: 南開大學劉林團隊等揭示靜息態(tài)腫瘤干細胞是癌癥復發(fā)和耐藥的根本原因 http://www.u1s5d6.cn/newsview176728.html