首頁資訊閆惠平教授團隊：免疫檢查點抑制劑誘發(fā)的免疫相關(guān)肝損傷

閆惠平教授團隊：免疫檢查點抑制劑誘發(fā)的免疫相關(guān)肝損傷

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月19日 05:19

作者：首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院伍慧麗

審稿：首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院閆惠平

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“自身免疫性肝病”專欄由肝膽相照?-肝膽病在線公共服務平臺主辦，佑安肝病感染病專科醫(yī)療聯(lián)盟自身免疫肝病專業(yè)委員會閆惠平教授任總編輯，劉燕敏主任、徐斌主任任執(zhí)行編輯，黃春洋博士、張海萍博士任秘書，撰稿或簡評專家以北京佑安醫(yī)院和佑安醫(yī)療聯(lián)盟自免肝病專委會成員為主。

專欄聚焦自身免疫性肝病領(lǐng)域的國內(nèi)外最新學術(shù)進展，旨在推廣普及自身免疫性肝病的診斷治療經(jīng)驗、介紹國內(nèi)外學術(shù)研究進展，為肝病醫(yī)生提供一個學術(shù)交流、臨床借鑒與互相切磋的平臺，提高相關(guān)疾病診療水平。

“自身免疫性肝病”專欄第三十五期，聚焦IMH進行綜述相關(guān)介紹，以幫助臨床醫(yī)生拓寬知識面，提高臨床思維能力。

近年來，隨著免疫治療在腫瘤領(lǐng)域的迅猛發(fā)展，免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）已逐漸成為腫瘤免疫治療中不可或缺的藥物，目前主要的ICIs藥物有PD1抑制劑、PD-L1抑制劑以及CTLA-4抑制劑。

ICIs通過解除免疫細胞對腫瘤的免疫抑制作用，從而恢復其識別和攻擊腫瘤細胞的能力，但這一過程同時也會導致機體免疫耐受的平衡被打破，進而全身各組織均可誘發(fā)類似于自身免疫性疾病的不良反應，其中ICIs引起的免疫相關(guān)肝損傷（Immune-related hepatotoxicity，IMH）尤其引起肝病專家的關(guān)注，因其從發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及治療預后等方面均有別于以往的原發(fā)性自身免疫性肝炎（AIH）、肝移植后新發(fā)自身免疫性肝炎以及藥物誘導的自身免疫性肝炎，因此IMH可能是一種新的特殊的免疫性肝損傷，為此，本文聚焦IMH進行綜述相關(guān)介紹。

一、發(fā)病率及危險因素

據(jù)報道IMH的發(fā)病率差異很大，從0.7%-46%不等，數(shù)據(jù)差異的原因可能與病例來源以及ICIs的用藥種類、劑量、用藥方式不同有關(guān)，其中CTLA－4抑制劑引起免疫性肝炎的發(fā)生率較高，總體出現(xiàn)急性肝衰竭的概率很低，可能僅為0.04%[1]。

在一項納入17項II-III期隨機對照臨床試驗，共10562例患者的META分析表明，IMH發(fā)生率為14%-42%，3-5級IMH發(fā)生率為1%-11%[2]；近期另一項納入43項III期隨機對照臨床試驗，涉及28905例患者的META分析也表明，出現(xiàn)任何程度IMH的危險比值比（OR值）是2.13，但是出現(xiàn)3-5級IMH的OR值是2.66[3]；在真實世界IMH的發(fā)病率遠高于臨床試驗數(shù)據(jù)，在一項涉及使用ICIs的1480例不同腫瘤患者人群的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)IMH發(fā)生率達到53.9%，其中約15%為3-4級不良事件且肝臟不良反應的發(fā)生與較差的預后相關(guān)[4]。

IMH的發(fā)病危險因素目前沒有統(tǒng)一的定論，一項納入13項研究的MATA分析顯示，年輕患者、有過ICIs治療史的患者、接受過ICIs聯(lián)合治療的患者以及治療前AST水平較高的患者更容易發(fā)生IMH[5]?？偨Y(jié)目前文獻報道IMH發(fā)病有以下特點：

1、發(fā)病呈劑量依賴性。高劑量伊匹木單抗發(fā)生IMH的概率可達16%，高于低劑量組4.5%；

2、聯(lián)合用藥發(fā)病率增加，抗PD (L)1與抗CTLA -4聯(lián)合治療期間發(fā)病率可達25%-30%(15% 3級)[6-8]；

3、既往發(fā)生過免疫相關(guān)性毒副反應（Immune-related Adverse Events, irAEs）者IMH發(fā)病率顯著升高，即使換用不同種類ICIs[9]；

4、IMH常伴隨其他需要治療的自身免疫性疾病[10]，但合并自身免疫性疾病不是IMH的危險因素[11]，但自身免疫性肝病是否潛在危險因素尚無定論；

5、一些生物標志物可能提示發(fā)病風險增加，比如白介素-6；

6、多個報道提到合并脂肪肝或肥胖可能是IMH高危因素，但慢性肝炎病毒感染不影響IMH發(fā)病率。

7、不同的癌種發(fā)病率不同，尤其是肝細胞癌患者IMH發(fā)生率是其他實體瘤的3倍[12]，可能因為肝細胞癌患者多數(shù)本身合并肝炎或者肝硬化，肝儲備功能普遍下降，從而導致肝功能損傷閾值降低[13]。

二、發(fā)病機制

IMH的發(fā)病機制仍未闡明且存在各種假說，有文獻認為可能是一種新型的藥物性肝損傷（DILI），屬于間接性肝毒性，不同于傳統(tǒng)的DILI是直接肝毒性，比如對乙酰氨基酚，或者特異性肝毒性，比如阿莫西林-克拉維酸。通過動物實驗的觀察，推測其病理生理機制可能是對肝組織過度的免疫反應，即由于ICIs誘導T細胞活化后對肝細胞產(chǎn)生的自身免疫性損傷，同時遺傳因素可能起重要作用[14]，有文獻報道等位基因 DRB1*04:01 (p=0.037)及DRB1* 15:01-DQB1 *06:02 (p=0.04) 與發(fā)生IMH的風險顯著相關(guān)，但需要更多數(shù)據(jù)來支持[15]。

另外還有學者提出半抗原假說，即反應性代謝物與細胞蛋白結(jié)合形成新抗原，稱為半抗原，一方面與主要組織相容性復合體分子作用于抗原呈遞細胞并激活細胞毒性T淋巴細胞、B細胞和天然殺傷細胞，進而激活對肝細胞的免疫損傷，另一方面誘導細胞色素p450酶的自身抗體致肝細胞損傷[16-17]。

免疫系統(tǒng)非特異性激活也是一種讓人信服的解釋，ICIs引發(fā)T淋巴細胞高度活化并攻擊腫瘤抗原的同時，也會無差別靶向正常組織，進而引起各種腫瘤抗原、新抗原和自身抗原的釋放，并進一步導致免疫耐受下降，這種定義為免疫增殖以及免疫耐受下降的現(xiàn)象在動物實驗[18]中證實與肝損傷嚴重程度有關(guān)，因此認為IMH很可能是自身免疫攻擊導致的損傷[19]。

三、臨床表現(xiàn)

較典型的IMH通常在ICIs治療后4-12周或者是使用ICIs1-3個周期后出現(xiàn)[20]，少數(shù)也可以發(fā)生在更晚，甚至持續(xù)數(shù)月或數(shù)年[21]，由于不同研究報道的免疫相關(guān)肝炎出現(xiàn)時間不大相同，因此不可僅通過出現(xiàn)時間來鑒別是否為免疫相關(guān)肝炎。IMH發(fā)病時癥狀可以從無癥狀到急性肝衰竭，有報道采用PD-1抑制劑治療后患者出現(xiàn)消化道癥狀以及乏力等[22]，另有文獻報道發(fā)熱也可以作為臨床表現(xiàn)之一。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network NCCN）指南將IMH分為 ALT、AST 升高為主的肝細胞型和膽紅素升高為主的膽汁淤積型。在針對法國科欽大學299794名患者進行回顧性觀察隊列研究中發(fā)現(xiàn)IMH可表現(xiàn)為肝細胞型（30%）、膽汁淤積型（60%）以及混合型肝損傷（10%）[23]；但近期日本學者報道的56例IMH中僅11例（19.6%）出現(xiàn)肝細胞型肝損傷，34例(60.7%)患者出現(xiàn)膽汁淤積混合型肝損傷，分析肝損傷類型的分布不同可能與種族有關(guān)[24]。

有近一半的IMH患者出現(xiàn)肝外的irAEs，常見的比如胰腺炎在一半的患者中可見，其他還有甲狀腺功能異常、垂體炎、肺炎等[11]。從發(fā)病到肝功能生化指標恢復正常需要1-14周。IMH表現(xiàn)為混合型肝細胞性損傷和膽汁淤積性肝損傷，前者往往在病程開始即出現(xiàn)，后者通常在病程高峰期出現(xiàn)[11]，與AIH不同的是，自身抗體并非是IMH的特異性標志物，僅有部分IMH患者可以檢測到低滴度的ANA和SMA，免疫球蛋白IgG通常也無有意義的升高。但有小樣本病例報道有大約50% IMH存在ANA陽性，19%SMA陽性[11]。

影像學檢查一般無特異性表現(xiàn)，但是IMH患者需要完善肝臟影像學檢查了解有無肝轉(zhuǎn)移癌。

IMH病理學表現(xiàn)相關(guān)研究較少，有學者觀察到在伊匹木單抗導致的IMH可以見到肉芽腫性肝炎和中央靜脈內(nèi)皮炎[11]，其他研究觀察到多為小葉性肝炎或小葉中心壞死約占到70%[25]，常伴有淋巴細胞浸潤，以CD3+和CD8+T淋巴細胞為主，而CD4+T、CD20+B細胞浸潤遠少于AIH和DILI[26]。

另外也有研究報道觀察到門脈周圍炎癥活動，嚴重肝損傷者也可出現(xiàn)快速的肝纖維化形成[24]。少有AIH典型病理表現(xiàn)[25]，比如漿細胞浸潤、界面炎、玫瑰花結(jié)、淋巴細胞穿入現(xiàn)象等，提示IMH與AIH可能有一定的共性但總體差異明顯，IMH可能是一種免疫介導的、區(qū)域選擇性較低的肝細胞壞死，不需要輔助性T細胞的強烈激活和免疫球蛋白的產(chǎn)生。

四、診斷及鑒別診斷

IMH診斷通常是排除性診斷，一方面由于IMH大多無臨床癥狀，因此在使用ICI期間進行常規(guī)的監(jiān)測很重要，尤其在用藥4-12周或者1-3個周期的發(fā)病高峰期；另一方面，需要通過詳細的病史資料以及全面的檢查排除其他可能的引起肝損傷的原因來幫助診斷，有學者推薦用RUCAM量表來幫助病因排查[27]。

由于IMH通常呈急性肝損傷表現(xiàn)，因此除了需要與各種病毒性肝炎、酒精性肝病等進行鑒別(尤其是乙肝再激活的病例)，其他更重要的是需要跟與AIH以及肝轉(zhuǎn)移癌導致的肝損傷進行鑒別診斷。既往有文獻報道在接受派姆單抗治療的491例患者中有14.3%出現(xiàn)肝損傷，其中52.9%的肝損傷患者都伴有肝轉(zhuǎn)移癌，因此有理由懷疑肝轉(zhuǎn)移癌是導致肝損傷的重要原因[28]。值得一提的是如果以AST升高為主時還要注意與心肌損傷和肌肉損傷進行鑒別。

IMH的分級目前大多是根據(jù)美國常見不良反應術(shù)語評定標準 ( common terminology criteria for adverse events，CTCAE)來進行分級，分為1-5級[29]，但NCCN指南推薦進行分級，即根據(jù)ALT和AST升高程度分為1-4級，中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南分級在NCCN基礎上加入了總膽紅素的指標。

五、治療及隨訪

目前國內(nèi)外指南[3,30]均推薦IMH可以給予糖皮質(zhì)激素治療，2級可以口服強的松0.5-1.0mg/kg/日，3-4級開始靜脈滴注甲基強的松1-2mg/kg/日，并在1-2天無改善情況下添加免疫抑制劑嗎替麥考酚酯治療，如仍未改善可以加用抗胸腺細胞球蛋白，但是目前也有觀點認為至少有38%-50%的3-4級患者可以不用激素或免疫抑制劑，尤其是3級以下甚至不治療僅停藥肝功能就可以自行恢復[31,32]。不過這些數(shù)據(jù)總體較少，如果可以不用激素自行恢復，那么至少有一部分患者可以免受激素的副作用，但這需要更多臨床數(shù)據(jù)的驗證和支持。

另外，免疫抑制劑嗎替麥考酚酯也獲得了推薦，該類藥優(yōu)點是全身副作用比激素小，不過從理論上來說抑制免疫類藥物可能降低抗腫瘤藥物的療效，雖然目前有回顧性研究否認了這一觀點[33]?？剐叵偌毎虻鞍自诟鞔笾改弦搏@得推薦，此外，其他免疫抑制劑比如布地奈德、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司、IL-6受體拮抗劑、熊去氧膽酸、N-乙酰半胱氨酸、血漿置換等也有治療成功的案例報道。

值得一提的是，在ICIs引起肝外自身免疫性疾病中推薦使用的英夫利昔單抗卻不推薦在IMH患者中使用，原因是該藥可能引起肝毒性，雖然目前未見相應報道。對于嚴重肝損傷比如急性肝衰竭也可以考慮血漿置換等治療。目前還沒有關(guān)于自身免疫性肝炎患者使用ICIs出現(xiàn)IMH的相關(guān)數(shù)據(jù)。

六、預后及管理

IMH大多預后良好，肝功能可于5-9周內(nèi)恢復。目前針對IMH的管理普遍是按照CTCAE分類來進行的，近期的也有學者提出可以按照DILIN量表和組織學結(jié)果來進行嚴重程度評估并進行相應的管理。對于發(fā)生IMH患者的管理主要涉及到以下幾個問題，一是糖皮質(zhì)激素治療的開始和結(jié)束時機如何判斷；二是肝功能恢復后是否可以繼續(xù)使用或者停藥后再次使用ICIs治療，如果可以何時再次治療。

在我國的CSCO指南以及NCCN指南中均建議4級以上IMH永久停止使用ICIs，即使肝損傷恢復也不建議再次用藥，因為再次用藥可能會再次出現(xiàn)IMH，有文獻報道約40%患者再次使用ICIs后出現(xiàn)原有IMH復發(fā)或其他臟器毒性，但是目前也有觀點認為IMH改善至2級后可以考慮恢復ICIs治療，或者改用其他種類ICIs繼續(xù)治療，也有認為聯(lián)合布地奈德治療可以安全地重新恢復ICIs，三是肝活檢的必要性必要時以及何時進行肝活檢。

由于癌癥免疫治療適應證的擴大，免疫檢查點抑制劑的使用越來越普遍，而相應的由此引發(fā)的IMH在臨床實踐中也越來越多地出現(xiàn)，發(fā)病率在未來幾年內(nèi)可能還會進一步上升。隨著對IMH發(fā)病機制的深入研究，診斷、治療及隨訪管理也將進一步細化和改進，以使得腫瘤患者在獲得良好療效的同時獲得更高的安全性，從而最終獲得更理想的臨床結(jié)局。

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