文章標題：Taurine enhances the?antitumor efficacy of?PD-1 antibody by?boosting?CD8+T cell function

發(fā)表期刊：Cancer Immunology, Immunotherapy

影響因子：6.63

作者單位：鄭州大學第一附屬醫(yī)院

提供服務：發(fā)現(xiàn)代謝組學Classic-親水版

研究背景

CD8+T細胞的功能狀態(tài)決定了PD-1阻斷抗體在腫瘤中的治療效果。氨基酸是維持T細胞抗腫瘤免疫的關鍵營養(yǎng)物質。牛磺酸作為動物體內的一種含硫氨基酸，以游離形式存在，并且不參與蛋白質合成。雖然?；撬嵋驯蛔C明可以影響T細胞的多種特性，如促進T細胞和B細胞的增殖、減弱T細胞的凋亡并增強T細胞的免疫功能等，但是，?；撬崛绾握{節(jié)T細胞功能的潛在機制以及牛磺酸與PD-1阻斷抗體治療之間的相關性目前尚不清楚。在本研究中，通過超高效液相色譜-質譜法揭示了接受PD-1阻斷抗體治療的肺癌患者血清中顯著改變的氨基酸種類，并通過結合RNA測序和體外實驗的方法研究了其中的潛在機制與原理。本研究可為增強PD-1阻斷抗體的抗腫瘤活性提供新的見解。 材料和方法

臨床樣本

根據(jù)接受化療加PD-1阻斷抗體治療的肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)患者的臨床反應，受試者被分為反應組(R)（n=15）和無反應組(NR)（n=5）。在后續(xù)的研究中使用了來自患者和健康獻血者的外周血樣本。

小鼠腫瘤模型

雌性C57BL/6小鼠（6-8周齡）和BALB/c小鼠（6-8周齡），所有小鼠均被飼養(yǎng)在特定的無菌條件下。將B16（小鼠惡性黑色素瘤細胞系）和4T1（小鼠乳腺癌細胞系）腫瘤細胞（2×105）注射到每只小鼠的右腹皮下。每2天或3天記錄一次腫瘤體積。PD-1或CTLA-4阻斷抗體每3天使用一次。

實驗結果 1.對PD-1阻斷抗體治療有反應的肺癌患者中牛磺酸水平升高

根據(jù)代謝組學的分析，R組患者的兩種氨基酸（牛磺酸和甲基組氨酸）水平相對較高，而牛磺酸的增幅最大。研究結果表明，差異氨基酸可能參與調節(jié)T細胞免疫，并且發(fā)現(xiàn)R組的CD8+T細胞比NR組產(chǎn)生更多的細胞毒性細胞因子（IFN-γ和TNF-α）。

2.?；撬嵩鰪娏薚細胞的抗腫瘤免疫力

在添加不同濃度的牛磺酸培養(yǎng)CD8+T細胞的實驗中，發(fā)現(xiàn)添加60μM?；撬崤囵B(yǎng)后，CD8+T細胞數(shù)量顯著增加，而添加30μM和120μM?；撬崤囵B(yǎng)后，不影響CD8+T細胞數(shù)量。同時，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)?；撬崽幚砗螅蛲鯰細胞（Annexin+CD8+T細胞）的比例明顯下降。而用?；撬崤囵B(yǎng)的CD8+T細胞明顯釋放出更多的IFN-γ和TNF-α。這些結果證實了牛磺酸增強了T細胞的增殖和功能。

3.SLC6A6與T細胞活化相關

對?；撬岷铣擅福–SAD和CDO1）和牛磺酸轉運體SLC6A6的研究，表明癌癥患者的T細胞主要依賴轉運體SLC6A6獲得外源性?；撬?。而通過基因表達譜交互分析（Gene expression profile interaction analysis, GEPIA）（圖3），本研究推測SLC6A6是牛磺酸對T細胞抗腫瘤作用的必要條件。

4.SLC6A6基因敲除降低了T細胞的抗腫瘤免疫力

利用基因敲除實驗和RNA測序分析，本研究證實了SLC6A6基因敲除降低了T細胞的抗腫瘤免疫力（圖4），并且降低了T細胞氧化磷酸化水平（圖5）以及PLCγ1磷酸化，同時也抑制了鈣信號通路以及MAPK信號通路（圖6）。

5.補充牛磺酸可改善免疫檢查點阻斷抗體治療的治療效果

小鼠B16腫瘤模型實驗結果表明，牛磺酸+PD-1阻斷的小鼠腫瘤生長明顯減弱，T細胞增殖標志物Ki67的表達顯著上調。小鼠4T1腫瘤模型驗證實驗結果與小鼠B16腫瘤模型結果一致，牛磺酸單獨使用IFN-γ的分泌量大于PD-1阻斷抗體治療，牛磺酸+PD-1阻斷治療未進一步增強IFN-γ的分泌量，而TNF-α的分泌量在牛磺酸+ PD-1阻斷治療后顯著增強。同時，?；撬?PD-1阻斷治療也增加了CD8+T細胞中Ki67的表達。另外，?；撬?CTLA-4阻斷劑聯(lián)合治療可減緩B16腫瘤模型的腫瘤生長，增加T細胞的細胞毒性細胞因子（IFN-γ和TNF-α）節(jié)和CD8+T細胞中Ki67的表達。綜上所述，補充牛磺酸可以提高T細胞的抗腫瘤反應，提高免疫檢查點阻斷抗體治療的治療效果。

結論

通過質譜分析，本研究確定了氨基酸?；撬嵩赗組患者中的高表達，證實了牛磺酸可以增強CD8+T細胞的增殖和體外功能。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，癌癥患者CD8+T細胞在攝取?；撬釙r表達了高水平的SLC6A6，而在SLC6A6敲除后，T細胞的抗腫瘤反應下降。RNA測序數(shù)據(jù)和體外實驗表明，牛磺酸通過增強氧化磷酸化和刺激PLCγ1介導的鈣和MAPK信號通路，增強T細胞的增殖和功能。最后，?；撬嵬ㄟ^提高小鼠腫瘤模型中CD8+T細胞的抗腫瘤免疫力，從而改善了免疫檢查點阻斷的治療效果?？傊疚牡难芯繛槊庖邫z查點阻斷抗體治療耐藥性提供了新的見解，并提示牛磺酸可能作為一種潛在的癌癥患者的治療藥物。

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