果糖的是非

果糖是最常見(jiàn)的血糖之一，也是最甜的糖，它的相對(duì)甜度是蔗糖的1.7倍，是葡萄糖的2.5倍，是食品加工業(yè)最喜歡使用的甜味劑，其使用范圍越來(lái)越廣，消耗也越來(lái)越多。

果糖曾被認(rèn)為可以用來(lái)代替蔗糖，因?yàn)樵谕忍鸲认拢堑纳侵笖?shù)低，需要的量比蔗糖少，可以減少熱量的攝入，有利于預(yù)防和控制糖尿病。然而，后來(lái)的一系列研究表明，果糖只是不會(huì)醉的酒精，與許多代謝疾病密切相關(guān)：肥胖、糖尿病、高血壓、心腦和血管疾病、非酒精性脂肪性肝病……

科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)一個(gè)值得注意的現(xiàn)象：上世紀(jì)80年代以來(lái)，可樂(lè)等各種含糖飲料征服了許多人（特別是年輕人）的味蕾，與此同時(shí)，年輕人中的結(jié)腸癌發(fā)病率也在不斷上升。隨著時(shí)間的推移，更多的文獻(xiàn)報(bào)告了果糖的攝入與乳腺癌、腦腫瘤、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、子宮頸癌等癌癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

果糖促進(jìn)腸癌進(jìn)展

2019年3月，康奈爾大學(xué)的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表研究報(bào)告指出：在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)高果糖玉米糖漿促進(jìn)小鼠腸道腫瘤生長(zhǎng)。研究者使用果糖和葡萄糖比例為55:45的糖漿喂養(yǎng)患有早期結(jié)腸癌的小鼠（荷瘤小鼠），每天400微升，大概相當(dāng)于人類每天喝一瓶可樂(lè)。研究者把果糖和葡萄糖都使用14 C做了放射性標(biāo)記，可以借助同位素標(biāo)記法了解到果糖和葡萄糖進(jìn)入身體后的去向。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組的小鼠相比，荷瘤小鼠到達(dá)肝臟和血清的果糖數(shù)量減少，而在荷瘤小鼠的腫瘤中，專門負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)果糖的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT5的表達(dá)水平明顯升高，專門負(fù)責(zé)代謝果糖的己酮糖激酶（KHK）和醛縮酶B的表達(dá)水平也升高了。這表明，腸道腫瘤直接從腸腔轉(zhuǎn)運(yùn)果糖。在腫瘤中，果糖先在KHK的催化下分解為果糖-1-磷酸（F1-P），之后由醛縮酶裂解為兩個(gè)丙糖，最后或者進(jìn)入糖酵解，或者被用于合成葡萄糖和脂肪酸。

葡萄糖代謝和果糖代謝的區(qū)別

葡萄糖代謝的產(chǎn)物是葡萄糖-6磷酸（G6P），其濃度大小能調(diào)控糖酵解的限速酶，防止過(guò)多的糖酵解。

果糖代謝的產(chǎn)物是果糖-1-磷酸（F1-P），無(wú)法調(diào)控代謝酶KHK，造成F1-P在身體里大量堆積。

大量堆積的F1P會(huì)耗盡腫瘤間質(zhì)中的三磷酸腺苷（ATP）——人體中的直接能源物質(zhì)，從而解除對(duì)糖酵解的限速酶的限制，糖酵解可以無(wú)限、快速地進(jìn)行。糖酵解除了生成ATP以外，還成為脂肪酸合成的來(lái)源，癌細(xì)胞嚴(yán)重依賴脂肪酸合成來(lái)形成細(xì)胞膜、產(chǎn)生和儲(chǔ)存能量，以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。這就是果糖能促進(jìn)腸道腫瘤生長(zhǎng)的原因。

果糖促癌的機(jī)制

雖然揭示了果糖促進(jìn)腸癌的進(jìn)展，但是，康奈爾大學(xué)的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)沒(méi)有止步，他們繼續(xù)研究果糖促進(jìn)腸道腫瘤生長(zhǎng)的具體機(jī)制，并于2021年8月在《自然》雜志上發(fā)表了這項(xiàng)研究的成果。

研究開(kāi)始于一個(gè)猜想：食物和飲料中的果糖代謝是從小腸上皮細(xì)胞的吸收開(kāi)始的，果糖是否能促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞的增生呢？如果答案是肯定的，那么腫瘤細(xì)胞也是由增生驅(qū)動(dòng)的，是否果糖也能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生呢？

研究者用兩組小鼠做了對(duì)比實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組額外喂水，實(shí)驗(yàn)組額外喂果糖玉米糖漿。4周后，喝糖漿的小鼠腸道絨毛的長(zhǎng)度增加了25%-40%。

圖片來(lái)自原論文

通常情況下，腸道絨毛細(xì)胞從腸道隱窩的干細(xì)胞分裂生成，沿著絨毛逐漸向外轉(zhuǎn)運(yùn)，越接近絨毛頂端的細(xì)胞離血管越遠(yuǎn)，得到的氧氣就越少，最終因?yàn)闃O度缺氧而死亡，被排擠出絨毛，使絨毛總是保持一定的長(zhǎng)度。

然而，研究者觀察到，在喂養(yǎng)糖漿的小鼠中，果糖避免了缺氧對(duì)絨毛細(xì)胞的傷害。果糖被腸道的上皮細(xì)胞吸收后，被分解為果糖-1-磷酸（F1-P），F(xiàn)1-P會(huì)抑制PKM2蛋白酶，減少活性氧物質(zhì)，從而提高低氧環(huán)境下細(xì)胞的存活率。另外，F(xiàn)1-P也是蛋白激酶M2的抑制劑，通過(guò)抑制蛋白激酶M2，可以增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的活性，促進(jìn)缺氧細(xì)胞的存活，逆轉(zhuǎn)了缺氧細(xì)胞被排擠出絨毛的命運(yùn)。絨毛因而就變長(zhǎng)了。絨毛變長(zhǎng)意味著擴(kuò)大了腸道面積，促進(jìn)了腸道的吸收功能，特別是對(duì)脂類的吸收能力，人于是變胖了。

腸道腫瘤起源于隱窩和絨毛中的上皮細(xì)胞，其發(fā)生和發(fā)展受到低氧的限制。果糖增加絨毛細(xì)胞存活時(shí)間的機(jī)制被腸道腫瘤細(xì)胞完美復(fù)制。當(dāng)腸道中有充足的果糖時(shí)，腫瘤能輕易地得到F1-P，并利用F1-P改變?nèi)毖醐h(huán)境中細(xì)胞代謝方式的能力來(lái)適用缺氧的環(huán)境，從而更好地生長(zhǎng)。

研究的臨床意義

研究揭示了果糖的代謝產(chǎn)物F1-P在改變腫瘤代謝方式方面有重要作用，因此，阻斷F1-P通路從某種程度上可以打斷腫瘤的生長(zhǎng)。這為臨床治療指出了又一個(gè)對(duì)抗腫瘤的方法。

參考文獻(xiàn)：

1. Goncalves MD, Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science. 2019;363(6433):1345-1349. doi:10.1126/science.aat8515

2. Taylor, S.R., Ramsamooj, S., Liang, R.J. et al. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03827-2

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