2021年10月，上海市肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊(duì)在《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》雜志發(fā)表了特瑞普利單抗 （拓益） 治療肺癌治療的新進(jìn)展。該研究致力于回答兩個(gè)重要問(wèn)題：EGFR突變且靶向藥物耐藥的患者能從免疫療法獲益嗎？哪些生物標(biāo)記物可以預(yù)測(cè)免疫療法對(duì)該類患者的療效？

01

肺癌的靶向治療

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。2020年中國(guó)的肺癌病例數(shù)占新發(fā)癌癥病例數(shù)的17.9%（81.6萬(wàn)），占癌癥死亡病例數(shù)的23.8%（71.5萬(wàn)）。肺癌患者依然迫切需要新療法。

在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，肺癌治療采用的都是無(wú)選擇性、但療效及其有限的方法。直到2005年，吳一龍教授明確了EGFR突變和靶向治療的關(guān)系后，人類開啟了肺癌精準(zhǔn)靶向治療的時(shí)代。

EGFR是“表皮生長(zhǎng)因子受體”的英文縮寫。在中國(guó)人群中，約40%晚期非小細(xì)胞肺癌患者為EGFR突變陽(yáng)性。當(dāng)EGFR基因突變了，會(huì)使細(xì)胞不可控的增殖，最終導(dǎo)致肺癌的發(fā)生和發(fā)展。

那么抑制EGFR突變，是不是就可以治療肺癌？是的，近年來(lái)靶向治療發(fā)展迅速，肺癌患者的生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)。

但是，患者吃了靶向藥物，通常在一年后出現(xiàn)耐藥。復(fù)發(fā)之后，該怎么辦呢？

02

肺癌的免疫治療

近20年來(lái)，肺癌治療出現(xiàn)了兩種突破性療法——靶向治療和免疫治療。對(duì)于沒(méi)有特定驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者，靶向藥物的治療效果基本上很差，而免疫療法則為他們提供了長(zhǎng)期生存的希望。

2018年，兩款全球明星藥物“O藥”與“K藥”先后于2018年6、7月分別在中國(guó)上市。這一年，中國(guó)進(jìn)入了腫瘤免疫時(shí)代。然而，進(jìn)口藥價(jià)格昂貴，怎么辦？

2018年12月17日，首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1藥物、由君實(shí)生物研發(fā)的拓益獲批在中國(guó)上市，這是由中國(guó)企業(yè)獨(dú)立研發(fā)的創(chuàng)新藥。隨著國(guó)產(chǎn)免疫療法的上市，PD-1藥物的價(jià)格逐漸降低，中國(guó)患者也可以用得起好藥了。

雖然免疫療法的優(yōu)點(diǎn)是具有持久性和低毒性，但PD-1藥物的有效率約為20%。除了單藥治療，PD-1單抗與其他藥物聯(lián)合治療是目前醫(yī)學(xué)上的重要方向。

周彩存教授提出了一個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題：先前接受EGFR抑制劑治療失敗的EGFR突變患者，會(huì)從PD-1抗體聯(lián)合化療中獲益嗎？

03

藥企和醫(yī)生致力解決耐藥性問(wèn)題

EGFR抑制劑已經(jīng)成為EGFR突變陽(yáng)性肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但在接受一線治療后，絕大部分患者都出現(xiàn)耐藥。耐藥患者如果存在T790M突變，可以使用第三代靶向藥物（如奧希替尼）。

對(duì)于T790M突變陰性的患者，化療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療，但患者接受化療后，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）只有4.4個(gè)月左右。因此，對(duì)于EGFR抑制劑治療失敗后T790M突變陰性的患者，存在一個(gè)迫切但未被滿足的醫(yī)療需求。

要想解決重大醫(yī)療需求，需要基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究和臨床研究的同心協(xié)力，才能共同推進(jìn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。

周彩存團(tuán)隊(duì)聯(lián)合君實(shí)生物，聚焦這個(gè)未被滿足的醫(yī)學(xué)需求，開展了全國(guó)多中心的II期臨床試驗(yàn)。該研究共入組了40例先前接受EGFR TKI治療失敗同時(shí)未伴有T790M突變的EGFR突變患者，探索了拓益聯(lián)合化療（卡鉑和培美曲塞）的有效性和安全性。

近日，這項(xiàng)臨床研究的結(jié)果發(fā)表在《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》雜志。

04

靶向耐藥治療的新突破

①

療效分析

拓益聯(lián)合化療顯示出顯著的抗腫瘤活性。 截至2020年10月22日，中位隨訪時(shí)間為10.5個(gè)月。所有患者整體客觀緩解率 （ORR） 達(dá)50.0%，疾病控制率 （DCR） 為87.5%。在36名 （90.0%） 患者中觀察到腫瘤縮小。中位無(wú)進(jìn)展生存期 （PFS） 和總生存期分別為7.0和 23.5個(gè)月 。在接受完整誘導(dǎo)治療的患者中 （n=29） ，ORR高達(dá)69.0%。 腫瘤大小相較于基線的最大變化，36名（90.0%）患者觀察到腫瘤縮小 對(duì)于EGFR突變且靶向藥物耐藥患者來(lái)說(shuō)，在無(wú)藥可醫(yī)的情況下還能取這么高的緩解率，真是重大利好。

②

安全性分析

聯(lián)合治療方案安全可耐受。 最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、食欲下降、便秘和乏力。3級(jí)及以上免疫相關(guān)不良事件僅發(fā)生在2名患者 （5%） 中，包括1名皮膚毒性和1名肺炎。

③

生物標(biāo)志物分析

生物標(biāo)志物分析表明，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者有更高的生存率 （61.9%比36.8%，P=0.204） 、更長(zhǎng)的中位生存期 （7.6月比5.8月，P=0.424) 。雖然這個(gè)數(shù)據(jù)暫時(shí)還沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但過(guò)往其他研究顯示PD-L1是預(yù)測(cè)免疫療法的標(biāo)志物。目前，三期臨床試驗(yàn)正在招募更多患者，期待更好的結(jié)果。 綜合安全性和有效性的數(shù)據(jù)，對(duì)于EGFR耐藥的肺癌患者而言，這個(gè)聯(lián)合治療展示了一個(gè)非常驚艷的數(shù)據(jù)。 40名患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為7.0和23.5個(gè)月

05

靶向耐藥有了新選擇

EGFR-TKI治療發(fā)生耐藥后，可選擇的治療方案包括其他靶向治療策略（如新一代靶向藥物和抗血管生成治療）、化療和免疫治療等。靶向治療依然存在耐藥性的問(wèn)題，傳統(tǒng)化療方案藥效有限。在免疫治療單藥療效局限的情況下，免疫療法聯(lián)合化療會(huì)是一種新希望嗎？

周彩存團(tuán)隊(duì)牽頭探索了拓益聯(lián)合化療的II期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示出良好的抗腫瘤療效和可控的安全性。該治療方案有望為耐藥患者開辟一條全新的治療路線。目前，由周彩存教授牽頭的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，期待能夠取得更好結(jié)果。

之前，大家都知道能吃靶向藥的肺癌患者，不能使用免疫治療，有效率低還會(huì)超進(jìn)展。大家都知道靶向藥療效好，有效率百分之七八十，但100%耐藥。而免疫藥物，有效率低，但一旦起效，可能長(zhǎng)期有效甚至臨床治愈。所謂魚與熊掌不可兼得。

但拓益聯(lián)合化療這個(gè)數(shù)據(jù)，對(duì)于一代EGFR抑制劑耐藥但沒(méi)有T790M突變的肺癌患者來(lái)說(shuō)，實(shí)現(xiàn)了魚與熊掌兼得。

肺癌治療的未來(lái)重點(diǎn)在克服耐藥性上，讓“肺癌變?yōu)槁圆　边@一期望成為可能。未來(lái)，隨著基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究的同心協(xié)力，將為患者帶來(lái)更多臨床獲益。

PS, 敬畏生命，逆流而上。

參考文獻(xiàn)： 

[1]. Jiang T, WangP, Zhang J, Zhao Y, Zhou J, Fan Y, Shu Y, Liu X, Zhang H, He J, Gao G, Mu X,Bao Z, Xu Y, Guo R, Wang H, Deng L, Ma N, Zhang Y, Feng H, Yao S, Wu J, Chen L,Zhou C, Ren S. Toripalimab plus chemotherapy as second-line treatment inpreviously EGFR-TKI treated patients with EGFR-mutant-advanced NSCLC: amulticenter phase-II trial. Signal Transduct Target Ther. 2021 Oct 15;6(1):355.doi: 10.1038/s41392-021-00751-9. PMID: 34650034. 

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