非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在全球的患病率正在以驚人的速度增長，患者進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。目前，NAFLD患病率占全球人口32.4%，NASH占6.5%，嚴(yán)重威脅著人類健康。

NAFLD/NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)在對其認(rèn)知仍然有限，也沒有批準(zhǔn)的臨床治療藥物。盡管針對NASH的藥物研發(fā)已經(jīng)開展了幾十年，但由于NASH發(fā)病機(jī)理不明、缺失適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ?，使得大量的新藥研發(fā)項(xiàng)目止步于臨床開發(fā)階段。因此。構(gòu)建理想的動物模型是解決NAFLD/NASH威脅的重要挑戰(zhàn)與關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

近日，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動物中心劉恩岐教授聯(lián)合密西根大學(xué)陳育慶教授團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)鄭樂民教授團(tuán)隊(duì)等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為： DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates 的研究論文。

該研究報(bào)告了三肽 DT-109 （Gly-Gly-Leu） 劑量依賴性地減弱小鼠脂肪性肝炎和纖維化。 為了提高該候選藥物成功轉(zhuǎn)化的概率 ，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)非人靈長類動物模 型，能夠在組織學(xué)和基因轉(zhuǎn)錄水平上模擬人類非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

應(yīng)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和宏基因組學(xué)相結(jié)合的多組學(xué)方法，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DT-109不僅通過刺激脂肪酸降解和谷胱甘肽形成，還通過調(diào)節(jié)微生物膽汁酸代謝，逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性并防止非人類靈長類動物的肝臟纖維化進(jìn)展 。

該研究開發(fā)并描述了一個(gè)高度可轉(zhuǎn)化的NASH非人靈長類動物模型，并強(qiáng)調(diào)了DT-109在NASH中的治療潛力，值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床評估。

在前期研究的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)圍繞NAFLD/NASH動物模型開發(fā)和新藥創(chuàng)制，展開深入研究。研究團(tuán)隊(duì)首先成功創(chuàng)制了非人靈長類NAFLD/NASH模型，該模型在病理、基因表達(dá)、代謝及免疫等方面都與人類NAFLD/NASH非常相似，能夠很好的模擬人類疾病病理生理特征，解決了當(dāng)前NASH新藥研發(fā)缺失可靠動物模型的這一重要難題和挑戰(zhàn)，對NASH新藥轉(zhuǎn)化具有重要的意義。

基于動物模型創(chuàng)制的重要突破，尤其是模型動物表現(xiàn)出NASH病人典型的肝脂肪變性、炎癥、氣球樣變、纖維化等病理特征和代謝異常特征。非人靈長類NASH模型促炎和促纖維化通路激活，氨基酸代謝、脂肪酸降解等通路受到抑制，揭示了NAFLD/NASH發(fā)生發(fā)展過程中的重要基因及關(guān)鍵代謝分子的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

在以上發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，研究他的對潛在的治療NASH的新藥DT109進(jìn)行了有效性測試，結(jié)果顯示DT-109能夠促進(jìn)脂肪酸降解和谷胱甘肽形成，通過腸道微生物調(diào)控膽汁酸代謝，能夠逆轉(zhuǎn)NASH非人類靈長類肝臟脂肪變性、抑制肝纖維化進(jìn)展。 這意味著DT-109作為治療NASH的潛在候選藥物，極有望造福數(shù)千萬患者。

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動物中心屈鵬祥副教授、路易斯安那州立大學(xué)Oren Rom助理教授、首都醫(yī)科大學(xué)博士生李科為論文共同第一作者；西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動物中心劉恩岐教授、密西根大學(xué)陳育慶教授、密西根大學(xué)張繼鋒副教授、北京大學(xué)鄭樂民教授為論文共同通訊作者；西安交通大學(xué)為論文第一作者和通訊作者單位。該研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、陜西省自然科學(xué)基金等支持。

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網(wǎng)址: Cell子刊：西安交大劉恩岐團(tuán)隊(duì)等揭示NASH新藥在非人靈長類動物中的治療效果 http://www.u1s5d6.cn/newsview718981.html