非酒精性脂肪肝（NAFLD）是導(dǎo)致HCC發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。在20-30%的病例中，NAFLD可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。約有20-25%的NASH患者會(huì)發(fā)展成肝硬化，這是導(dǎo)致HCC發(fā)展的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

糖尿病是一種代謝紊亂疾病，其主要特征是葡萄糖和胰島素水平調(diào)節(jié)受損。這種疾病的患病率異常高，根據(jù)2019年的估算，全球有4.63億糖尿病患者，占成年人口的9.3%。2型糖尿?。═2D）被認(rèn)為是NAFLD、晚期纖維化以及HCC發(fā)展的代謝危險(xiǎn)因素。T2D與嚴(yán)重肝病顯著相關(guān)，此外，晚期NAFLD患者患糖尿病的發(fā)病率更高。目前尚不清楚NAFLD是否會(huì)導(dǎo)致T2D的發(fā)生，或者高胰島素血癥是否會(huì)將NAFLD推向晚期，這表明病理過程很可能是相互交織的。

碳水化合物、糖尿病及HCC的發(fā)展

過量攝入單糖會(huì)導(dǎo)致肥胖和代謝綜合征的產(chǎn)生。果糖是一種單糖，在加糖飲料中的攝入量明顯增加。在小鼠研究中，共同攝入果糖和葡萄糖會(huì)導(dǎo)致脂肪生成增加。當(dāng)以含有抗性淀粉而非天然淀粉以及低蛋白含量的飲食喂養(yǎng)時(shí)，觀察到小鼠的心臟代謝健康狀況得到了改善。

研究人員Softic等證明了：與補(bǔ)充葡萄糖的高脂肪飲食小鼠相比，補(bǔ)充果糖的高脂肪飲食小鼠產(chǎn)生了更為嚴(yán)重的代謝表型。補(bǔ)充果糖會(huì)導(dǎo)致肥胖、葡萄糖耐受性降低以及胰島素信號(hào)受損。在肝細(xì)胞中，果糖激酶刺激誘導(dǎo)脂肪生成和脂肪積累。高果糖飲食會(huì)導(dǎo)致脂肪生成增加，同時(shí)伴有NASH和HCC的發(fā)展。

肥胖和營養(yǎng)過剩會(huì)影響肝能量代謝并產(chǎn)生病理后果

胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝

肝臟是葡萄糖和脂質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子，肝臟脂質(zhì)過度積累和葡萄糖生成增加是NAFLD和T2D的常見特征。肝胰島素抵抗是T2D發(fā)生的重要因素之一，它通過脂肪誘導(dǎo)胰島素受體（IR）功能障礙和信號(hào)傳導(dǎo)的異常發(fā)生。IR信號(hào)的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致PI3K / AKT下游激活的異常，從而阻止胰島素對(duì)肝臟中糖異生的抑制作用。胰島素抵抗還可以引起循環(huán)胰島素水平的升高，刺激IGF-1的產(chǎn)生，并上調(diào)細(xì)胞增殖并防止肝細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

肝臟炎癥與NAFLD / T2D相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)展

炎癥途徑在肝臟免疫反應(yīng)和新陳代謝中都扮演著至關(guān)重要的角色。幾乎所有的白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的亞群都可以存在于肝臟中，而最大的肝臟免疫細(xì)胞群是Kupffer細(xì)胞，它是肝臟駐留的巨噬細(xì)胞。肝細(xì)胞必須在正常的生理功能期間保持對(duì)免疫細(xì)胞的耐受性平衡，同時(shí)還要防止外來病原體和組織損傷。因此，肝臟免疫細(xì)胞群在NAFLD、T2D和HCC中的改變可能會(huì)影響肝臟發(fā)炎和癌變進(jìn)程。

NAFLD和T2D的特征是肝臟炎癥和氧化應(yīng)激增加，這將導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)展。

NF-κB

NF-κB是一條重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，與肥胖、T2D和肝細(xì)胞癌等疾病的發(fā)展密切相關(guān)。NF-κB的活性增加可以由低度炎癥等多種因素誘導(dǎo)。在肝細(xì)胞癌患者中，NF-kB的活性升高。當(dāng)肝細(xì)胞中的IKKβ激活激酶被組成性激活時(shí)，小鼠表現(xiàn)出高血糖、肝和系統(tǒng)胰島素抵抗等糖尿病表型。NF-κB的活化還可以調(diào)節(jié)脂肪生成和膽固醇合成等代謝過程。

JAK-STAT

JAK-STAT通路也是一個(gè)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)多種生物學(xué)過程，如細(xì)胞增殖、存活、應(yīng)激和免疫反應(yīng)等。在HCC腫瘤中，STAT3在由促炎因子IL-6誘導(dǎo)下被組成性激活，參與腫瘤的發(fā)生和促進(jìn)。此外，在一部分人類HCC患者中，還發(fā)現(xiàn)磷酸化的STAT60與更具侵襲性的腫瘤相關(guān)。

JNK

JNK家族在肥胖癥中也是一個(gè)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路。在肝臟中，JNK的活化與肝胰島素抵抗和脂肪變性有關(guān)，可以導(dǎo)致BCL-2成員BIM的表達(dá)增加。同時(shí)，JNK信號(hào)傳導(dǎo)也可以促進(jìn)肝細(xì)胞癌的腫瘤起始。致癌蛋白c-Myc的JNK激活會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞中腫瘤抑制因子p21的下調(diào)，而JNK的促腫瘤作用可能與引起促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α表達(dá)的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。

Kupffer細(xì)胞

肝臟駐留的Kupffer細(xì)胞（resKCs）被認(rèn)為是T2D和NAFLD相關(guān)HCC發(fā)展的促炎驅(qū)動(dòng)因素之一。然而，最近發(fā)現(xiàn)resKCs在NAFLD中耗盡，取而代之的是兩個(gè)促炎募集和活化的巨噬細(xì)胞亞群：?jiǎn)魏思?xì)胞來源的KCs（moKCs）和肝脂相關(guān)巨噬細(xì)胞（LAM）。后一個(gè)亞群在肥胖中被激活并能夠代謝脂質(zhì)，募集和活化的巨噬細(xì)胞亞群可能是NAFLD進(jìn)展為HCC時(shí)炎癥和纖維化增加的原因。

T細(xì)胞

此外，適應(yīng)性免疫也已被證明在HCC的發(fā)展中發(fā)揮作用。在飲食誘導(dǎo)的小鼠模型中，存在CD4+T細(xì)胞的肝臟特異性損失，這種CD4+淋巴細(xì)胞的肝臟耗竭與腫瘤發(fā)生的增加密切相關(guān)。適應(yīng)性免疫在NASH中的作用也得到了探索，其中在臨床前NASH小鼠和患者中鑒定了一種特定的自侵襲性CXCR6 CD8+T細(xì)胞亞群，這些肝臟駐留的T細(xì)胞被代謝刺激重新編程和激活，介導(dǎo)肝臟損傷?；罨腃D8+殺傷性T細(xì)胞的擴(kuò)增可能會(huì)導(dǎo)致接受PDL1/PD-1免疫療法治療的NASH-HCC患者預(yù)后更差。

DNA甲基化、氧化應(yīng)激與肝細(xì)胞重編程

DNA甲基化

DNA甲基化是NAFLD和T2D導(dǎo)致肝臟表觀遺傳學(xué)改變的機(jī)制之一，在NASH患者中也發(fā)現(xiàn)了DNA甲基化特征。有關(guān)這種特征與HCC發(fā)展之間的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。針對(duì)HCC患者的大規(guī)模多組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，尿素循環(huán)酶CPS1在HCC中高度甲基化，并且CPS1 mRNA水平與其甲基化水平的降低相關(guān)。CPS1缺乏會(huì)導(dǎo)致過量氨和活化脂肪酸的氧化，從而為HCC細(xì)胞的增殖提供ATP。此外，甲基化譜分析揭示了T2D和HCC中不同的甲基化基因，其中CDKN1A被發(fā)現(xiàn)是HCC的潛在診斷和預(yù)后標(biāo)志物。

氧化應(yīng)激

肝臟脂肪堆積和慢性炎癥是NAFLD和T2D的主要特征，這會(huì)導(dǎo)致過量的ROS積累，從而引起氧化應(yīng)激和肝損傷，這與HCC密切相關(guān)。肥胖癥中線粒體活性功能失調(diào)也會(huì)引起氧化應(yīng)激，并被證實(shí)是肝臟病理生理的驅(qū)動(dòng)因素。在肥胖和胰島素抵抗的患者中，NASH患者的肝臟線粒體呼吸頻率較低，肝胰島素抵抗、肝臟氧化應(yīng)激和炎癥的水平也顯著增加。NASH患者肝臟線粒體呼吸降低會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激升高，進(jìn)而推動(dòng)疾病進(jìn)展為HCC。

然而，盡管氧化應(yīng)激會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)展，腫瘤細(xì)胞可以通過利用抗氧化系統(tǒng)來生存。TrxR1是肝細(xì)胞癌中一種重要的抗氧化蛋白，在人體HCC樣本中被發(fā)現(xiàn)顯著過表達(dá)。體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)表明，用TrxR1抑制劑治療可以有效抗擊腫瘤，同時(shí)還可以增加對(duì)索拉非尼治療的敏感性。

代謝驅(qū)動(dòng)的肝細(xì)胞重編程

此外，肝細(xì)胞重編程也是NAFLD和T2D導(dǎo)致HCC進(jìn)展的另一個(gè)機(jī)制。代謝驅(qū)動(dòng)的肝細(xì)胞重編程是指肝細(xì)胞在代謝異常的條件下發(fā)生的轉(zhuǎn)化過程，包括細(xì)胞增殖和表觀遺傳學(xué)修改。這種重編程會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝癌細(xì)胞。肝細(xì)胞重編程的主要機(jī)制包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、減少細(xì)胞凋亡、促進(jìn)增殖和減少細(xì)胞分化。一些轉(zhuǎn)錄因子和miRNA，例如miR-34a和Hippo通路因子，可以通過調(diào)節(jié)上述機(jī)制來促進(jìn)肝細(xì)胞重編程，從而導(dǎo)致HCC的發(fā)展。因此，研究肝細(xì)胞重編程的機(jī)制對(duì)于防治HCC至關(guān)重要。

NAFLD和T2D中的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化

藥物治療和臨床試驗(yàn)

NAFLD、T2D和HCC的發(fā)病率不斷上升，患者需要高效的治療方法。研究表明，一些糖尿病藥物可能是具有吸引力的治療選擇，并可以發(fā)揮對(duì)肝細(xì)胞癌的相關(guān)作用，包括化學(xué)預(yù)防和治療兩個(gè)方面。因此，F(xiàn)ASN抑制劑也被視為治療NAFLD相關(guān)HCC的潛在方法。

雖然臨床試驗(yàn)通常不直接針對(duì)糖尿病患者，但有研究將這一人群間接歸類為NASH亞組。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，可以減少肝糖異生和高胰島素血癥。它可以通過抑制線粒體呼吸激活A(yù)MPK途徑，提高胰島素敏感性。此外， AMPK的激活還可以抑制mTOR下游，而mTOR在癌癥的增殖和免疫激活中起關(guān)鍵作用。臨床研究的網(wǎng)狀meta分析表明，二甲雙胍降低了HCC風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可以降低NAFLD和NASH患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。除了二甲雙胍，皮質(zhì)類固醇、胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑等其他抗糖尿病藥物，也被認(rèn)為對(duì)肝癌具有治療作用。

抗糖尿病藥物對(duì)肝細(xì)胞癌的治療研究

TZDs是一類抗糖尿病藥物，可以激活PPAR，PPAR是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和胰島素敏感性的關(guān)鍵因子。這些藥物也因其抗腫瘤作用而受到廣泛研究，提高細(xì)胞生長停滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞侵襲。在肝癌的研究中，TZD類藥物吡格列酮和羅格列酮與T2D患者肝癌發(fā)病率下降有關(guān)。同樣與二甲雙胍一樣，TZDs已經(jīng)被證明能夠降低HCC風(fēng)險(xiǎn)。然而，這些藥物也與肝硬化患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)上升有關(guān)。

此外，還有其他幾類抗糖尿病藥物也被認(rèn)為是潛在的治療方法。最近的一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，SGLT2抑制劑與改善T2D患者肝癌患者的總生存期有關(guān)。在HCC模型中，GLP-1受體激動(dòng)劑也得到了研究。然而，需要進(jìn)行大規(guī)模研究以確定這些藥物的是否確實(shí)對(duì)患者有益。

展望未來

基于前沿科技和不斷深入的研究，未來對(duì)于NAFLD、T2D和HCC相關(guān)疾病的治療和預(yù)防的展望是積極的。

一方面，基因編輯和單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展將有助于更好地了解這些疾病的致病機(jī)制，預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展和風(fēng)險(xiǎn)，并為新型靶向治療和個(gè)體化治療提供基礎(chǔ)。另一方面，新藥物的研發(fā)是關(guān)鍵因素。目前，許多抗糖尿病藥物、FASN抑制劑和肝癌治療藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并且在未來幾年內(nèi)有望獲得批準(zhǔn)上市。植物營養(yǎng)素和天然化合物的研究和發(fā)展也為潛在的治療提供了前景。此外，多種方法的組合治療也被認(rèn)為是未來NAFLD、T2D和HCC治療的趨勢(shì)。

綜上所述，未來的研究將繼續(xù)探索NAFLD、T2D和HCC的深層次機(jī)制和治療方法，為精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化治療提供支持，并為這些疾病的治療和預(yù)防提供更有效的策略。

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