上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院麻醉科

背景：  

睡眠質量對維持正常的生理活動起著至關重要的作用。手術患者通常在術后早期遭受嚴重的睡眠障礙。有研究證明手術的強度和持續(xù)時間決定了術后睡眠障礙 (PSD) 的程度。手術應激反應是影響術后睡眠的主要因素之一。氧化應激在睡眠障礙的病理生理學中起著關鍵作用。轉錄因子 Nrf2 是最著名的是細胞有氧和氧化應激反應的主要協(xié)調者之一。Nrf2 受到睡眠相關基因的嚴格調控，表明睡眠通過調節(jié) Nrf2 信號轉導發(fā)揮抗氧化和抗炎作用。Nrf2 是否在胃腸道 (GI) 手術后的 PSD 中發(fā)揮關鍵作用，其潛在機制仍不清楚。

作為傳統(tǒng)的中國針灸療法，經皮穴位電刺激 (TEAS) 是一種涉及將低頻電流應用于皮膚表面穴位的治療技術。TEAS對胃腸道手術后PSD的影響及其機制仍有待確定。在這項研究中，我們研究 TEAS 是否可以改善 PSD。此外，我們分析GI手術期間Nrf2表達的變化，并評估TEAS 干預后其活性和下游效應。

材料與方法  

研究概述：  

這是一項多中心、前瞻性、雙盲、隨機對照試驗，于 2021 年 12 月至 2022 年 8 月在南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院和南京中醫(yī)藥大學附屬徐州中醫(yī)院進行。該研究按照與赫爾辛基宣言，并經南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準（編號 2021NL199-02）和南京中醫(yī)藥大學附屬徐州中醫(yī)院（編號 09/2020）。研究方案已在中國臨床試驗注冊中心注冊。所有參與者均獲得知情同意

患者特征：  

1.納入標準包括: (1) 接受擇期腹腔鏡胃腸道腫瘤手術的患者，(2) 年齡在 18 至 75 歲之間，(3) 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (ASA) I 至 III 級，(4) 體重指數(shù) (BMI) 18.5–28 kg /m2 和 (5) 術前臨床腫瘤淋巴結轉移 (TNM) 分期：根據(jù) AJCC/UICC 第 8 版的 cTis-3N01M0。

2.排除標準包括：（1）PSQI≥7分或AIS≥6分，（2）睡眠呼吸暫停或中度或重度打鼾，（3）原位起搏器、術前竇性心動過緩（心率≤50次/分）或竇房結疾病、二度或三度房室傳導阻滯，（4）長期服用抗驚厥藥、抗抑郁藥或其他精神藥物，（5）嚴重敏感或對本研究中的藥物或設備過敏，(6) 嚴重的心臟、肝臟或腎臟疾病，(7) 在過去 3 個月內參加過其他臨床試驗，(8) 聽力和/或語言溝通障礙，(9) 懷孕或母乳喂養(yǎng)，(10) 發(fā)燒（體溫38.5℃）或手術前感染的臨床（血液學、放射學和/或微生物學）證據(jù)，以及 (11)與重癥患者同住或與[3例患者同住病房的患者。收集了患者的人口統(tǒng)計信息，包括年齡、BMI 和 ASA 等級。所有研究者均由具有20年執(zhí)業(yè)經驗的資深針灸師按照標準化穴位技術和TEAS手法進行培訓。

隨機化和設盲  

所有入選患者均接受了標準腹腔鏡胃癌根治術或腹腔鏡結直腸癌根治術。通過最終入組和隨機化的兩步篩選來評估患者的資格。初始篩選、招募、最終入組和隨機化均在手術前 1 天進行。

通過計算機生成的隨機數(shù)字表將患者分配到 TEAS 組或 Sham 組。小組作業(yè)密封在按順序編號的不透明信封中。患者、主治外科醫(yī)生、手術室護士、數(shù)據(jù)收集者和進行最終統(tǒng)計分析的個人對分組情況不知情。

麻醉和手術  

進入手術室后，患者常規(guī)監(jiān)測血壓 (BP)、心電圖 (ECG) 和血氧飽和度 (SpO2)。開通靜脈通路，靜脈吸入復合麻醉。為了誘導麻醉，使用咪達唑侖0.04mg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、舒芬太尼0.4lg/kg和維庫溴銨0.08mg/kg的靜脈推注。術中監(jiān)測雙頻指數(shù) (BIS) 以保持在 40-60 的范圍內。在肌肉放松的指導下，連續(xù)吸入 1%–2% 七氟烷并連續(xù)輸注異丙酚 (5 mg/kg-1·h-1) 和瑞芬太尼 (0.2μg kg-1·min-1)。

間歇性推注維庫溴銨以維持肌肉松弛。在關閉切口之前，注射 20 毫升 0.25% 羅哌卡因。術后，患者轉入麻醉后監(jiān)護病房（PACU），拔管后轉入病房，保證意識完全清醒，Aldrete評分為≥ 9分。

樣本量估計   

根據(jù)先前的研究和初步結果，估計 PSD 的發(fā)病率為90%，發(fā)病率降低30% 將具有臨床意義。使用α= 0.05、β= 0.10和功效 (1-β) = 0.90 的雙側檢驗，計算出每組的樣本量為 39 個病例。

研究干預：  

TEAS 在每個穴位總共給藥三次：(1)手術前一天晚上，(2)手術當晚和(3)手術后第一個晚上。TEAS 應用于三對穴位：雙側神門 (HT7)、內關 (PC6) 和足三里 (ST36) 穴位，這些穴位是根據(jù)傳統(tǒng)解剖學定位確定的（圖 1）。TEAS 由訓練有素的合格護士使用電子針灸儀進行。使用 2/10 Hz的密集分散頻率和6-15mA 的強度30分鐘。根據(jù)個人的最大耐受性調整最佳強度以保持局部肌肉的輕微抽搐。Sham組患者連接儀器，sham TEAS提供與真TEAS相同的燈光，但不進行電刺激。

患者報告結局指標：

1.主要結果

主要結果是術后睡眠質量，使用 PSQI 和 AIS 對其進行評估。在以下幾天評估睡眠質量：(1) 手術前第一天 (P1)，(2) 手術后第一天 (D1) 和 (3) 手術后第三天 (D3)。PSQI 是一個廣泛使用和驗證的評分系統(tǒng)，由 19 個自我評估項目和 5 個其他評估項目組成。該分數(shù)表示睡眠質量的水平和睡眠障礙的嚴重程度。AIS 是一種自我評估的心理測量工具，根據(jù) ICD-10 標準量化睡眠困難，包括八個評估項目。

2.次要結果

包括術后 24、48、72 小時的視覺模擬量表（VAS）評分、追加鎮(zhèn)痛的累積劑量、腹脹、頭暈、術后惡心嘔吐（PONV）、術后肺部并發(fā)癥（ POPC) 術后 72 小時內。

3.血樣分析

分別于術前第一天（P1）、術后0.5小時（D0）、術后第一天測定Nrf2、谷胱甘肽過氧化物酶3（GPX3）、SOD和皮質醇（COR）水平(D1) 和手術后第三天 (D3)。于術前第一天（P1）及第一天、第三天、第五天測定腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白細胞介素-6（IL-6）和白細胞介素-10（IL-10）水平手術后（D1、D3 和 D5）。根據(jù)制造商的說明，使用 ELISA 試劑盒測量血液樣本。

統(tǒng)計學方法：  

使用 SPSS 23.0 和 GraphPad Prism 8.0 軟件分析數(shù)據(jù)。測量數(shù)據(jù)表示為平均值±標準差（SD）。使用t 檢驗進行兩組之間的比較。酌情使用單向或雙向方差分析對連續(xù)數(shù)據(jù)進行分析。使用卡方或 Fisher 精確檢驗分析分類數(shù)據(jù)。P < 0.05 被認為具有統(tǒng)計學意義。

結果：  

1.患者特征：

最初評估了 98 名患者是否有資格參與這項研究。其中，7 名患者不符合納入標準，3 名患者拒絕參與。其余 88 名患者參加了該研究。后來，由于違反協(xié)議，TEAS 組的三名患者和 Sham 組的兩名患者被排除在外?？偣灿?83 名患者完成了研究，他們的數(shù)據(jù)被納入分析。試驗參與者的招募和隨訪如圖 2 所示。 

2.研究人群特征 

兩組在人口統(tǒng)計學、ASA、TNM 分期、手術和麻醉持續(xù)時間、術中高/低血壓次數(shù)、術中補液、術中失血量、尿量和首次術后排氣時間方面無顯著差異組（表 1，P [0.05]）。

3.主要結果 

圍手術期睡眠質量 在 P1 時，TEAS 組和假手術組之間的 PSQI 和 AIS 評分沒有顯著差異（分別為 P [0.05]）。然而，兩組的 PSQI 和 AIS 評分在 D1 和 D3 時顯著增加（分別為 P < 0.05）。TEAS 組患者在 D1 和 D3 時的 PSQI 和 AIS 評分顯著低于假手術組患者（分別為 P <0.05，圖 3a，b）。

4.次要結果 

在手術后 24、48 和 72 小時，TEAS 組在活動期間的 VAS 評分顯著低于 Sham 組（分別為 P <0.05，圖 4b）。然而，兩組在術后 72 小時的靜息 VAS 評分無顯著差異（P [0.05，圖 4a）。這些結果表明 TEAS 可以減輕活動期間的疼痛，但不能減輕休息時的疼痛。

與 Sham 組相比，TEAS 組的補救鎮(zhèn)痛附加劑量累積次數(shù)明顯減少（P = 0.011）。此外，Sham 組腹脹和 PONV 的發(fā)生率顯著高于 TEAS 組（分別為 P = 0.009 和 P = 0.004）。然而，兩組之間頭暈或 POPC 的發(fā)生率沒有顯著差異（分別為 P = 0.231 和 P = 0.175，表 2）。

5.血樣生物標志物 

與Sham組相比，TEAS組D1、D3、D5血清IL-6水平顯著降低（P<0.05），D1、D3、D5血清TNF-α和IL-10水平低于Sham組（P<0.05）。無顯著差異（P<0.05）。在這些點上，TEAS 組中 TNF-α 和 IL-10 的平均值低于假手術組（表 3）。

如表 4 所示，與 D1 后的 Sham 組相比，TEAS 組的 Nrf2、GPX3、SOD 和 COR 濃度更高 (P < 0.05)。此外，TEAS組在D0時血清Nrf2、SOD和COR水平高于Sham組（P<0.05）（表4）。

中西合璧述評：  

在這項研究中發(fā)現(xiàn) TEAS 在接受腹腔鏡胃腸道腫瘤切除術的患者圍手術期期間降低了PSD 并改善了睡眠質量。潛在機制可能與 Nrf2 信號通路的激活有關。  

由于組織創(chuàng)傷、麻醉和醫(yī)院環(huán)境，PSD 是經常在手術患者中觀察到的常見問題。

術后睡眠質量差會惡化認知功能并延遲恢復過程。雖然藥理學措施可以改善睡眠質量，但它們并不總是令人滿意，并且可能會導致不良反應。TEAS是傳統(tǒng)針灸或電針 (EA) 可能是改善手術后睡眠質量的可行方法，因為它有可能減輕疼痛和損傷、降低感染發(fā)生率并提高患者耐受性。這次研究發(fā)現(xiàn)，在圍手術期給予 TEAS 與更好的主觀睡眠質量和減少術后疼痛有關。此外，還發(fā)現(xiàn) TEAS 治療部分通過調節(jié) Nrf2/抗氧化反應元件 (ARE) 信號通路來改善睡眠質量。這項研究有一些局限性。盡管 Nrf2/ARE 信號通路在人體生理活動中起著至關重要的作用，但還需要進一步的研究來證實 TEAS 與該通路其他下游靶基因之間的關系。此外，未來需要更多大規(guī)模、多中心的臨床研究來證實TEAS對接受腹腔鏡胃腸道腫瘤切除術的患者的影響。

編譯：袁煒 王純純   述評：宋建鋼    

原始文獻：Wang, Jun et al. “Transcutaneous Electrical Acupoint Stimulation Improves Postoperative Sleep Quality in Patients Undergoing Laparoscopic Gastrointestinal Tumor Surgery: A Prospective, Randomized Controlled Trial.” Pain and therapy, 10.1007/s40122-023-00493-2. 14 Mar. 2023, doi:10.1007/s40122-023-00493-2

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