腸道菌群是一個非常復(fù)雜的微生物群落，對人類健康有著重要的影響。腸道中100多萬億個微生物表現(xiàn)出高代謝活性，并與宿主免疫系統(tǒng)持續(xù)對話。此外，腸道菌群是一些代謝物、激素和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子的重要來源，它們直接調(diào)節(jié)腸道功能以及間接調(diào)節(jié)肝臟、大腦、腎臟等腸道外器官的功能。

腸道菌群對人體健康和胃腸道生理的影響是一個迅速發(fā)展的研究領(lǐng)域。多項研究表明，平衡的腸道菌群對健康至關(guān)重要，這意味著人體健康在很大程度上取決于腸道菌群的組成和功能。我們每個人都有著自己獨特的腸道菌群組成，就如同我們的指紋一樣，是獨一無二的。多種因素可能影響腸道菌群的組成，并可能增加腸道菌群失調(diào)的風(fēng)險，包括飲食、壓力、抗生素的廣泛使用、衰老等等。

宿主和腸道菌群之間的交流是雙向的。這種腸道菌群與宿主之間的相互作用在免疫系統(tǒng)中尤為明顯。腸道微生物影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能。另一方面，宿主的免疫系統(tǒng)（先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)）決定了腸道菌群的組成和多樣性。

強(qiáng)有力的證據(jù)表明，腸道微生物對胃腸道本身的生理機(jī)能有重要影響，同時也影響著腸道外器官的功能，包括肝臟、腎臟、大腦、心血管系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)等等。腸道細(xì)菌與腸道外器官的溝通直接通過Toll樣受體或者間接通過不同的細(xì)菌代謝物和信號分子來完成。腸道菌群在人體生理中起著至關(guān)重要的作用并參與了腸道內(nèi)與腸道外許多慢性疾病的病理生理過程。

腸肝軸

從生理學(xué)角度看，腸肝軸是腸道菌群與腸道外器官之間最重要的聯(lián)系之一，它代表了腸道和肝臟之間功能密切的雙向交流。

眾所周知，肝臟不僅不斷暴露于消化和吸收的產(chǎn)物，而且還暴露于各種腸源性因子，包括細(xì)菌和細(xì)菌組分，比如脂多糖。肝門靜脈是由消化道的毛細(xì)血管匯集、從肝門處入肝的一條粗大靜脈。肝門靜脈系統(tǒng)定義了腸肝軸并強(qiáng)調(diào)了腸道與肝臟之間密切的解剖和功能相互作用。生理上，腸肝軸保護(hù)宿主免受來自腸道的潛在有害和有毒物質(zhì)的傷害，從而維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)腸道屏障被破壞并表現(xiàn)出通透性增加時，肝臟就會自動暴露于來自腸道的許多有毒因素以及腸道細(xì)菌。腸道菌群失調(diào)將進(jìn)一步放大這些過程。

腸道中的有害物質(zhì)和細(xì)菌進(jìn)入肝臟會損害肝臟健康。肝免疫系統(tǒng)的激活可誘導(dǎo)促炎癥通路，也可能影響肝細(xì)胞的抗病毒和抗凋亡通路。這些作用可能是有害的（激活免疫反應(yīng)，釋放促炎細(xì)胞因子），也可能是有益的（肝臟細(xì)胞保護(hù)和再生）。值得一提的是，肝臟不僅接受微生物的進(jìn)入，還可以通過膽汁酸和免疫球蛋白A抗體反過來影響腸道微生物，從而在控制腸道菌群組成方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

我們對肝臟疾病，尤其是肝硬化的理解，在過去的十多年中隨著腸道菌群的研究發(fā)生了巨大的變化。動物和人類實驗研究表明，許多肝臟疾病與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。近年來，肝臟疾病的患病率和死亡率不斷攀升。最常見的慢性肝病包括酒精性肝病和非酒精性脂肪肝，最終可能發(fā)展為肝硬化和/或肝癌。更好地理解腸道菌群失調(diào)、腸道屏障完整性和肝臟對腸源性因子的免疫反應(yīng)之間的病理生理聯(lián)系對于開發(fā)治療慢性肝病的新療法或至少防止病情的進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。

腸道菌群與酒精性肝病

過度飲酒是全球慢性肝病的主要原因之一。酒精性肝病的初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成脂肪性肝炎，最后是肝硬化和/或肝癌。不僅僅是酒精攝入量，宿主遺傳和環(huán)境因素的相互作用也可能導(dǎo)致酒精性肝病肝損傷的發(fā)生。

此外，實驗和臨床數(shù)據(jù)表明，腸道菌群也可能在酒精性肝病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。腸道細(xì)菌和飲酒引起的肝損傷之間的潛在聯(lián)系早在20多年前就被提出了。1995年，北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，使用抗生素清除腸道細(xì)菌可以防止大鼠長期暴露于酒精后的肝臟損傷。1996年，西班牙的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者存在小腸細(xì)菌過度生長并推測其可能在酒精性肝病的發(fā)病中發(fā)揮作用。2017年，澳大利亞昆士蘭大學(xué)的一項薈萃分析進(jìn)一步支持了這一觀察結(jié)果，即與健康對照相比，慢性肝病患者小腸細(xì)菌過度生長的發(fā)生率更高。此外，還發(fā)現(xiàn)了厚壁菌門和擬桿菌門細(xì)菌之間的失衡，慢性肝病患者腸道中厚壁菌門細(xì)菌明顯減少，擬桿菌們細(xì)菌增加。

酒精性肝病的主要特征是酒精對胃腸道上皮細(xì)胞的直接毒性作用和緊密連接蛋白表達(dá)降低導(dǎo)致腸道通透性增加。腸道屏障的破壞導(dǎo)致血漿內(nèi)毒素水平顯著升高，這可能導(dǎo)致肝損傷。此外，個體對酒精性肝病的易感性可能取決于腸道菌群的組成，因為將有酒精性肝炎的酗酒者的腸道菌群移植到無菌小鼠后，可以加速酒精誘導(dǎo)的炎癥。

由于腸道菌群功能失調(diào)是導(dǎo)致酒精性肝病發(fā)生和維持的重要因素，因此越來越多的研究開始關(guān)注調(diào)節(jié)腸道菌群的不同策略在疾病預(yù)防和治療中的作用，大多數(shù)研究都集中在不同益生菌的治療效果上。益生菌對酒精性肝病的潛在有益作用包括：（1）改善腸道菌群組成，比如增加乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，增加腸道菌群多樣性；（2）改善肝功能；（3）增強(qiáng)腸道屏障完整性；（4）減少血液中促炎細(xì)胞因子（比如腫瘤壞死因子α）和細(xì)菌內(nèi)毒素的水平；（5）脂肪肝和肝臟炎癥的組織學(xué)改善。調(diào)節(jié)腸道菌群似乎是一種很有前途的治療酒精性肝病的策略。

腸道菌群與非酒精性肝病

非酒精性脂肪肝是最常見的慢性肝病，與代謝綜合征和胰島素抵抗增加密切相關(guān)。近年來，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率大幅度增加，被認(rèn)為是一個全球性的公共健康問題。這是一種非常常見的疾病，有趣的是，在肥胖和2型糖尿病患者中尤其明顯。非酒精性脂肪肝的特征是在不飲酒的情況下（女性每天少于20克，男性每天少于30克）肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的過度積累。與酒精性肝病相似，非酒精性脂肪肝可能發(fā)展為脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。

非酒精性脂肪肝的發(fā)病涉及多種危險因素，其中包括遺傳和飲食因素、脂肪組織分布（特別是內(nèi)臟脂肪的存在）、腸道菌群失調(diào)等。最近的研究表明，腸道菌群的組成改變在非酒精性脂肪肝的病理生理過程中起著重要的作用。非酒精性脂肪肝的典型腸道菌群組成變化為擬桿菌門細(xì)菌增多，硬壁菌門細(xì)菌減少，變形菌門和腸桿菌科細(xì)菌等促炎癥的細(xì)菌物種增多。腸道菌群失調(diào)可以通過以下病理生理事件引起脂肪性肝炎：（1）由于代謝性內(nèi)毒素血癥和Toll樣受體調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生導(dǎo)致肝臟炎癥的增加，從而導(dǎo)致脂肪性肝炎的發(fā)生；（2）胰島素抵抗增加；（3）肝臟脂肪從頭合成；（4）膽汁酸代謝和法尼酯X受體信號的改變；（5）內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)生改變腸道屏障通透性（腸漏），誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)；（6）由于腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致膽堿代謝的改變，減少了極低密度脂蛋白的組裝和分泌。由于腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道屏障完整性受損，從而導(dǎo)致細(xì)菌易位的增加以及代謝性內(nèi)毒素血癥，這是肝臟Toll樣受體系統(tǒng)激活的關(guān)鍵病理生理事件，從而導(dǎo)致肝臟局部和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。

非酒精性脂肪肝的腸道菌群靶向治療包括使用益生菌（對宿主新陳代謝具有有益作用的細(xì)菌）和益生元（可選擇性地刺激抗炎癥細(xì)菌生長而抑制促炎癥細(xì)菌生長的難消化性食物成分）。益生菌治療非酒精性脂肪肝的研究主要是在高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝動物疾病模型中進(jìn)行的。乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌表現(xiàn)出一定的潛力，比如抑制肝臟脂肪堆積、降低胰島素抵抗、抑制肝臟氧化應(yīng)激和炎性損傷、降低血脂水平。小規(guī)模的人類研究顯示，益生菌對肝臟損傷具有有益作用，同時降低了轉(zhuǎn)氨酶的水平，降低了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平。同樣，一些益生元也表現(xiàn)出抑制肝損傷，降低血清轉(zhuǎn)氨酶和胰島素水平的作用。2017年的一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗中，益生菌和益生元聯(lián)用（合生元）對改善肝纖維化和血清轉(zhuǎn)氨酶水平有積極作用。2017年的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝患者補(bǔ)充益生菌和合生元可以改善血清中檢測肝功能的酶的水平。

腸道菌群與自身免疫性肝病

自身免疫性肝病是一組由異常自身免疫介導(dǎo)的肝膽炎癥性損傷，包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎等。原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎代表了由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性肝病。它們的特征是門脈系統(tǒng)炎癥并緩慢發(fā)展為閉塞性肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。

近些年來，人們認(rèn)為這些疾病可能是遺傳易感人群中未知的環(huán)境因素引起的，腸道菌群可能是這些致病性事件中缺失的一環(huán)。導(dǎo)致原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎發(fā)生的潛在原因和觸發(fā)因素包括：（1）腸道菌群失調(diào)；（2）膽汁酸組成的變化；（3）膽道菌群的組成改變；（4）各種不良的細(xì)菌組分和代謝物。2018年，上海交通大學(xué)的一項研究證明，與健康對照相比，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的腸道微生物物種豐富度降低，總體微生物多樣性明顯不同。患者的腸道菌群失調(diào)經(jīng)過熊去氧膽酸的治療得到了部分逆轉(zhuǎn)。

腸道菌群失調(diào)與肝硬化

肝硬化是一種嚴(yán)重的肝臟疾病，其特征是肝細(xì)胞的丟失和不可逆轉(zhuǎn)的肝臟瘢痕組織的形成，它代表了所有慢性肝病的終末期。因此，肝硬化患者出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為腸道菌群組成向促炎癥菌群轉(zhuǎn)變，也就不足為奇了。肝硬化患者的腸道菌群失調(diào)伴隨著腸道屏障功能受損、病理性細(xì)菌易位和免疫耗竭。細(xì)菌成分和毒素通過受損的腸道屏障到達(dá)肝臟，加速已經(jīng)存在的肝臟損傷，增加系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。這些過程可能誘發(fā)和促進(jìn)門靜脈血壓過高以及肝硬化的其它并發(fā)癥，比如靜脈曲張性出血或肝腹水。

以腸道菌群為靶點的肝硬化治療策略包括使用抗生素、益生菌、益生元和/或糞菌移植。抗生素利福昔明被證明可以降低肝性腦病的發(fā)生率和減少靜脈曲張性出血的風(fēng)險。關(guān)于益生菌和益生元在治療肝硬化中的積極作用的證據(jù)還比較薄弱，然而有研究表明，肝硬化的某些負(fù)性病理生理方面可以通過使用益生菌得到逆轉(zhuǎn)，包括：（1）降低動脈中氨的濃度；（2）改善肝性腦??；（3）減少細(xì)菌易位和代謝性內(nèi)毒素血癥；（4）抗炎作用的發(fā)生和促炎細(xì)胞因子的減少，比如TNFα；（5）減少系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)；（6）改善患者血流動力學(xué)參數(shù)。

有研究也開始調(diào)查糞菌移植在肝硬化中的作用。糞菌移植是將健康供體的糞便細(xì)菌移植到患者的腸道中，以恢復(fù)正常腸道菌群的過程。由于該方法在治療艱難梭菌復(fù)發(fā)性感染中具有較高的療效，因此越來越受到人們的關(guān)注。2017年，一項針對肝硬化患者的糞菌移植研究表明，由于腸道菌群組成的有益變化和菌群多樣性的增加，該方法顯著改善了患者的認(rèn)知功能，減少了患者的住院時間。

腸道菌群與肝癌發(fā)生

肝癌是全球第五大常見的癌癥，也是第三大常見的癌癥相關(guān)死亡原因。新的證據(jù)表明，腸道菌群可能影響這種惡性腫瘤的發(fā)展和進(jìn)程。腸道菌群參與肝癌發(fā)生的可能機(jī)制包括：腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的促炎癥細(xì)菌增多、腸道屏障通透性增加和細(xì)菌易位、細(xì)菌內(nèi)毒素對肝細(xì)胞的直接損傷以及和腸道菌群調(diào)節(jié)的膽汁酸代謝的改變。

肝癌患者的腸道菌群組成發(fā)生了顯著變化。與健康受試者相比，肝癌患者的糞便菌群多樣性明顯下降。與無肝癌的肝硬化患者相比，肝癌患者的糞便中擬桿菌、瘤胃球菌、腸球菌、考拉桿菌和顫螺菌的豐度增加，而雙歧桿菌和布勞特氏菌的豐度減少。雙歧桿菌或布勞特氏菌等抗炎癥細(xì)菌的缺乏會加重腸道和肝臟的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝癌的發(fā)展和進(jìn)程。

所有這些觀察結(jié)果表明，利用益生菌調(diào)節(jié)肝硬化患者和高肝癌風(fēng)險的患者的腸道菌群，可以降低腸道通透性，抑制菌群介導(dǎo)的肝癌發(fā)生過程。2016年，一項在動物模型中進(jìn)行的研究證明，特定的益生菌可以顯著降低肝細(xì)胞癌的生長速度，腫瘤的大小和重量減少40%。益生菌可能通過減少Th17細(xì)胞從腸道向腫瘤部位的招募和血漿中促血管生成的白細(xì)胞介素17（IL-17）的水平，來抑制腫瘤的生長。在另一個致癌物誘導(dǎo)的肝癌動物模型中，使用抗生素減少血液循環(huán)中的細(xì)菌內(nèi)毒素的水平可以阻止肝癌的生長。

這些研究表明，利用抗炎癥的細(xì)菌調(diào)節(jié)腸道菌群可以阻止細(xì)菌易位和內(nèi)毒素的吸收，并且可能阻止肝癌高風(fēng)險的患者（比如肝硬化或非酒精性脂肪肝患者）肝癌的發(fā)生。

結(jié)論

慢性肝病是全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。在許多慢性肝病中都存在腸道菌群失調(diào)，包括非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化和肝癌。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)是肝病發(fā)病的重要因素之一。腸道黏膜屏障功能障礙（腸漏）和細(xì)菌向肝臟的易位增加可能在肝臟疾病的發(fā)展和進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。肝臟是人體重要的免疫器官，通過門脈循環(huán)接觸到腸道來源的細(xì)菌后，會激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟損傷。更好地理解腸道菌群失調(diào)、腸道屏障完整性以及肝臟對腸源性因子的免疫反應(yīng)之間的病理生理聯(lián)系，對于開發(fā)治療慢性肝病的新療法至關(guān)重要。通過使用益生菌、益生元和糞菌移植來改善腸道菌群失衡和腸道屏障功能，似乎是一種極有前途的治療慢性肝病的新方法。

飲食也是調(diào)節(jié)腸道菌群的重要因素，飲食也是許多慢性肝病的重要誘因，比如過度飲酒與酒精性肝病，高脂飲食與非酒精性脂肪肝等等。富含膳食纖維和不飽和脂肪的均衡飲食，比如地中海式飲食，會增加雙歧桿菌或阿克曼氏菌等抗炎癥細(xì)菌的種類。這些細(xì)菌為宿主的免疫系統(tǒng)提供了重要的有益信號，加強(qiáng)腸道屏障，可以防止細(xì)菌通過腸壁易位而導(dǎo)致的內(nèi)毒素血癥。相比之下，西式飲食含有豐富的飽和脂肪和糖類，可導(dǎo)致擬桿菌等促炎癥細(xì)菌顯著增加。腸道菌群組成的這種變化可能對腸道屏障產(chǎn)生有害影響，使一些腸道細(xì)菌和細(xì)菌組分進(jìn)入到肝臟，引發(fā)肝損傷。因此，健康飲食也是預(yù)防和治療慢性肝病的一個重要輔助。

圖片均來自網(wǎng)絡(luò)

相關(guān)知識

腸道問題是如何影響皮膚健康的？——腸道菌群失調(diào)和腸漏
人類微生物組：腸道細(xì)菌如何影響我們的健康
腸道細(xì)菌如何影響我們的心理和行為？
如何保持腸道健康？腸道健康對健康有何影響？
中醫(yī)“治肝先治腸”：肝臟與腸道的相互作用是預(yù)防肝病保護(hù)肝臟健康的重要途徑。
腸道影響整體健康的六種方式
Nature：宋昕陽等揭示腸道細(xì)菌如何通過改變飲食來影響免疫力
10大壞習(xí)慣會影響肝臟健康
腸道菌群影響人的心理健康
腸道健康不僅受細(xì)菌影響，還與病毒有關(guān)，維持平衡最重要

網(wǎng)址: 腸道細(xì)菌如何影響肝臟健康？ http://www.u1s5d6.cn/newsview816880.html