原創(chuàng)

提起「果糖」，大家并不陌生。果糖是單糖的一種，是葡萄糖的同分異構(gòu)體。天然果糖以游離狀態(tài)大量存在于水果、蜂蜜以及一些根莖類的蔬菜中，水果的甜味大多源自果糖。

果糖的甜度較高，室溫下約為葡萄糖的2倍，是蔗糖的1.7倍。但和葡萄糖不同，果糖不會(huì)造成血糖的大幅度提升，升糖指數(shù)僅僅20，這難道不是妥妥的低GI食物嗎？

最開始，人們也是這么認(rèn)為的。甜度高、口感好、低GI，于是工業(yè)上開始“大刀闊斧”地生產(chǎn)和使用。

隨著食品工業(yè)的不斷發(fā)展，1970年果糖的生產(chǎn)技術(shù)取得突破，果糖搖身一變成為工業(yè)中的“果葡糖漿”，并被大量生產(chǎn)和用于食品加工行業(yè)。目前來看，果葡糖漿（即果糖），是人們愛喝的奶茶以及多數(shù)軟飲料中最主要的含糖添加劑。

圖源：攝圖網(wǎng)

如果只是正常飲食，即使是按照推薦的最大量來吃水果，日常攝入的果糖量也不會(huì)構(gòu)成“健康威脅”。但自從果葡糖漿的獲取變得非常容易后，這些甜味劑使得果糖的總消費(fèi)量增加了2倍，于是果糖的“負(fù)面新聞”也越來越多。

但近日，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)卻有了“顛覆性”發(fā)現(xiàn)：膳食果糖竟然有抗腫瘤的作用！研究發(fā)現(xiàn)，膳食果糖能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞代謝，以增強(qiáng)抗腫瘤的CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。于10月19日發(fā)表在Cell Metabolism上。

該研究堪稱“炸裂”，早已被人們“打入冷宮”的果糖竟有抗癌作用？難道奶茶又能喝了？到底是怎么一回事兒？

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.011

其實(shí)，果糖攝入量與癌癥發(fā)病率之間存在關(guān)聯(lián)，并非新聞。但在傳統(tǒng)認(rèn)知中，高果糖的攝入會(huì)增加部分癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)——

先前的研究發(fā)現(xiàn)，高果糖飲食推動(dòng)了MUP-uPA小鼠模型中肝細(xì)胞癌的發(fā)生與發(fā)展；在高果糖玉米糖漿的喂養(yǎng)下，能夠促進(jìn)小鼠腸細(xì)胞的存活，改善營(yíng)養(yǎng)吸收的同時(shí)，也加速了腫瘤的生長(zhǎng)；此外，在結(jié)直腸癌小鼠模型中，醛縮酵素介導(dǎo)的果糖代謝促進(jìn)了果糖轉(zhuǎn)移等等。上述觀察表明，果糖攝入恐增加肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這也與大眾認(rèn)知一致。

然而，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院-美國(guó)退休人員協(xié)會(huì)（NIH-AARP）的飲食與健康研究卻發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)論：果糖對(duì)肺癌具有保護(hù)作用。為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況呢？多吃果糖究竟是福還是禍？

研究摘要

為了探究膳食果糖在體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用，研究者采用高果糖飲食或正常飲食喂養(yǎng)小鼠，并在喂養(yǎng)后第14天，用B16-F10黑色素瘤細(xì)胞去“攻擊”小鼠。

結(jié)果很有意思，與正常飲食相比，喂養(yǎng)高果糖飲食的小鼠體內(nèi)腫瘤體積更小，且存活率更高，即高果糖的喂養(yǎng)方式顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)以及其誘導(dǎo)的致死率。

高果糖飲食組體內(nèi)腫瘤更小且存活率更高

鑒于T細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境（TME）中抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要介質(zhì)，研究者將目光投向了T細(xì)胞，以探索“果糖抗腫瘤”的深層機(jī)制。

在代表CD8+ T細(xì)胞的三個(gè)群族中，高果糖飲食小鼠腫瘤內(nèi)的耗竭性CD8+ T細(xì)胞（Tex）顯著減少，而記憶性CD8+ T細(xì)胞（Tmem）則大幅度增加。但在缺乏成熟T細(xì)胞的基因編輯小鼠中，則未觀察到與對(duì)照組之間的腫瘤生長(zhǎng)方面的差異。

上述發(fā)現(xiàn)表明：CD8+ T細(xì)胞是飲食果糖發(fā)揮抗腫瘤活性中必不可少的一環(huán)——高果糖喂養(yǎng)能夠影響腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞亞群的分化，增加CD8+ T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤的發(fā)展。

果糖能影響CD8+ T細(xì)胞，從而抑制腫瘤發(fā)展

不過，膳食果糖并非直接靶向T細(xì)胞，而是在瘦素的介導(dǎo)下增強(qiáng)了抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。在分析了小鼠血清中32種免疫因子后，研究者發(fā)現(xiàn)，高果糖飲食組的脂肪因子瘦素水平顯著升高，而瘦素具有增強(qiáng)TME中T細(xì)胞效應(yīng)的功能。

為了驗(yàn)證瘦素的關(guān)鍵作用，研究者采用抗瘦素單克隆抗體處理了腫瘤小鼠。在中和了瘦素之后，小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)加速，進(jìn)而提高了腫瘤誘導(dǎo)的致死率，還降低了腫瘤浸潤(rùn)的Ki-67和IFN-g+ CD8+ T細(xì)胞的頻率。

與之類似，在攜帶瘦素受體缺陷T細(xì)胞的小鼠中，即使給予其高果糖飲食，腫瘤體積依然增大，且腫瘤浸潤(rùn)的Ki-67和IFN-g+ CD8+ T細(xì)胞的頻率也大大降低。也就是說，當(dāng)小鼠體內(nèi)缺乏生成瘦素的途徑時(shí)，高果糖飲食也無法發(fā)揮抗腫瘤作用。

總結(jié)來說，膳食果糖通過增強(qiáng)瘦素信號(hào)，加強(qiáng)了抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，從而發(fā)揮抑制腫瘤的作用。

高果糖飲食介導(dǎo)瘦素增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)

雖然整個(gè)抗腫瘤鏈路已經(jīng)比較清晰了，但膳食果糖為何會(huì)與瘦素之間存在關(guān)聯(lián)呢？又是如何增加瘦素分泌的呢？這是研究者接下來需要探明的問題。

瘦素（Leptin）是一種重要的脂肪因子，主要由白色脂肪組織（WAT）產(chǎn)生。先前的研究中，研究者觀察到，高果糖喂養(yǎng)下小鼠的附睪、腹股溝和腋窩WAT的脂肪細(xì)胞中瘦素的表達(dá)顯著上調(diào)。

接著，研究者采用系統(tǒng)代謝組學(xué)方法監(jiān)測(cè)了小鼠WAT中果糖代謝的變化。有意思的是，高果糖飲食小鼠的WAT中，磷酸二羥丙酮（DHAP）、乳酸和丙酮酸（PA）等糖酵解中間產(chǎn)物的水平顯著升高，并激活了mTORC1信號(hào)通路。

此前有研究揭示，mTORC1復(fù)合物中的一個(gè)關(guān)鍵成分Raptor的缺失會(huì)影響到脂肪細(xì)胞中瘦素的表達(dá)。于是，研究者敲除了小鼠體內(nèi)的Raptor，以觀察mTORC1信號(hào)與瘦素之間的關(guān)聯(lián)。

果然不出所料，在缺乏Raptor的情況下，小鼠脂肪細(xì)胞中瘦素的表達(dá)顯著下降，即血清瘦素水平明顯降低。相應(yīng)的，小鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速度明顯增加，同時(shí)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞中Ki-67的表達(dá)有所降低。

也就是說，膳食果糖增加了脂肪細(xì)胞中糖酵解中間產(chǎn)物的水平，激活脂肪中mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)，從而提升了血清瘦素水平。

果糖誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素依賴于mTORC1的激活

上述小鼠實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了果糖-瘦素軸在CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤功能中存在著重要作用，那么在人類癌癥患者中，果糖-瘦素軸又存在著怎樣的臨床意義呢？

于是，研究者分析了肺癌患者血漿中果糖和瘦素的濃度，發(fā)現(xiàn)：患者循環(huán)系統(tǒng)中的果糖濃度和瘦素水平呈正相關(guān)，即果糖濃度越高，瘦素水平越高，抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)可能也會(huì)隨之越強(qiáng)。

不僅如此，肺癌患者的瘦素水平還與腫瘤浸潤(rùn) IFN-g+效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞的百分比呈正相關(guān)。也就是說，血漿瘦素水平的升高，與T細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。

但值得注意的是，在結(jié)直腸癌患者中沒有觀察到兩者的相關(guān)性。

肺癌患者中的瘦素水平與T細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性

綜上所述，膳食果糖以mTORC1依賴的方式促使脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素，并介導(dǎo)瘦素信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞的效應(yīng)功能，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。重要的是，研究者在肺癌患者中觀察到高血漿瘦素水平與抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)的改善有關(guān)，表明肺癌免疫療法中靶向果糖-瘦素-CD8+ T細(xì)胞軸是有潛力的。

不過，正如研究負(fù)責(zé)人鄒強(qiáng)教授強(qiáng)調(diào)的那樣：“但本研究并未證明膳食果糖是否能直接促進(jìn)瘦素表達(dá)以增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤功能，因此癌癥患者能否使用多攝入果糖作為輔助治療，仍需更多的臨床隊(duì)列研究來證實(shí)?！?/p>

同樣，本研究并非鼓勵(lì)大家去大喝奶茶、大吃甜品，過度攝入果糖仍存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)，千萬不要舍本逐末了！

參考資料：

[1]Zhang Y, Yu X, Bao R, Huang H, Gu C, Lv Q, Han Q, Du X, Zhao XY, Ye Y, Zhao R, Sun J, Zou Q. Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses. Cell Metab. 2023 Oct 15:S1550-4131(23)00367-4. doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.011. Epub ahead of print. PMID: 37863051.

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

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