編者按：
臨床醫(yī)學的魅力就在于不斷根據(jù)臨床需求，尋求證據(jù)、推陳出新、優(yōu)化疾病管理。近年來，基于HAPO研究及其隨訪研究等系列研究證據(jù)，人們對妊娠期高血糖的認識不斷加深，重新定義了妊娠期糖尿病（GDM）的診斷標準、治療要求、治療目標及隨訪策略。讓我們跟隨HAPO系列研究的足跡，一起回顧妊娠期高血糖管理的新意、新知和新法。
應需求，尋變化，出新意—— HAPO 研究解決 GDM 診斷重要難題
1964年，O’Sullivan和ClaireMahan教授建立了首個GDM診斷標準[1] 。后來在該標準的基礎上，GDM診斷標準因血糖檢測方法變化幾經(jīng)演變，沿用近40年。但是，基于O’Sullivan標準的GDM標準（診斷切點為預測產(chǎn)后發(fā)生糖尿病風險的血糖均值加2個標準差），診斷切點主要基于妊娠期高血糖對產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生糖尿病風險的影響，沒有考慮妊娠期高血糖對母親、胎兒不良妊娠結(jié)局的影響。此時，全球尚無統(tǒng)一標準，不同研究中GDM診斷標準不一。因此，我們有必要深入全面探討妊娠期高血糖對妊娠結(jié)局的不良影響，為GDM的診斷和管理提供更多依據(jù)。HAPO研究恰逢其時，應運而生。
該研究共計納入9個國家15個中心的23316例非顯性糖尿病孕婦，將其血糖水平分為7級，探討了妊娠期間母親非顯性糖尿病水平的不同程度糖耐量異常對妊娠結(jié)局的不良影響。研究的主要結(jié)局包括：出生體重>90百分位、剖宮產(chǎn)、新生兒低血糖、臍帶血C肽>90百分位。結(jié)果顯示，妊娠期間隨母親血糖水平增高，上述主要不良結(jié)局發(fā)生率均增加。妊娠期間母親血糖水平每增高1個標準差，不良結(jié)局發(fā)生風險顯著增加（圖1）[2] 。此外，母親血糖水平升高與不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險增加之間并無明顯的切點。由此可見，即使未達到糖尿病診斷標準，妊娠期母親血糖增高仍對胎兒具有不良影響，既往GDM診斷標準需要重新考慮。
圖1. 妊娠期間母體血糖水平每增高1個標準差，不良結(jié)局風險顯著增加
鑒于HAPO研究樣本量巨大、覆蓋全球多個中心，其結(jié)論可用于制定基于妊娠結(jié)局的GDM診斷標準，并應用于全球廣泛的人群中，國際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）于2010年基于其結(jié)果正式發(fā)布了新的GDM診斷標準和篩查策略。推薦以HAPO研究中不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險1.75倍時的血糖均值作為GDM診斷切點，并提出了妊娠期血糖篩查應堅持首次產(chǎn)檢及孕24~28周進行篩查的“兩步策略”[3] 。目前，IADPSG新標準已被ADA、CDS、WHO等多個權(quán)威組織所推薦采納，極大地助力了全球GDM的診斷與管理。
長期隨訪，出新知—— GDM 長期影響不容忽視
HAPO研究長期隨訪結(jié)果，讓我們對妊娠期高血糖的危害有了新認知。研究發(fā)現(xiàn)，診斷GDM的母親產(chǎn)后發(fā)生糖代謝異常的風險以及后代發(fā)生超重、肥胖的風險均會顯著增高。具體來說，診斷GDM的母親長期隨訪中發(fā)生糖代謝異常的風險可達未診斷GDM母親的3.44倍，后代超重、肥胖風險可增加21%[4] 。此外，診斷GDM的母親后代糖耐量異常發(fā)生風險也會增高。與未診斷GDM母親的后代相比，診斷GDM的母親后代IGT風險可增加96%（OR=1.96，95%CI：1.41~2.73）[5] 。不容樂觀的是，妊娠期母親血糖每增加1個標準差，后代超重、肥胖、體脂>85百分位、腰圍>85百分位等不良結(jié)局的風險均會顯著增加[6] 。此外，妊娠期母親血糖水平還與后代血糖呈正相關，與后代胰島素敏感性呈負相關[7] 。
上述結(jié)果均提示，妊娠期高血糖對母兒的影響并不會因妊娠終止而結(jié)束，其長期影響不容忽視。宮內(nèi)高糖暴露不僅與妊娠不良結(jié)局呈線性相關，還會增加母親及子代未來代謝相關疾病發(fā)生風險。因此，孕期血糖是母親及子代未來代謝狀態(tài)的重要干預窗口。對于妊娠期血糖增高，有必要進行及時治療干預。楊慧霞教授等人開展的前瞻性中國研究發(fā)現(xiàn)，針對IADPSG標準診斷的GDM患者，采取積極的治療干預可顯著降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率（圖2）[8] 。這無疑為及時干預妊娠期高血糖保護母兒健康提供了直接證據(jù)。
圖2.治療干預可改善GDM患者不良妊娠結(jié)局
系列研究出新法——妊娠期高血糖管理要“三嚴”
HAPO系列研究提示我們，妊娠期高血糖的管理要貫徹“三嚴”策略，做到嚴篩查、嚴控糖、嚴隨訪。首先，要嚴格執(zhí)行系統(tǒng)化的診斷流程，在孕前、首次產(chǎn)檢及孕24~28周確保篩查措施到位，以盡早發(fā)現(xiàn)并診斷妊娠期糖尿病患者，使其有機會接受治療。其次，對于已確診妊娠合并糖尿病者，要嚴控糖，盡量將血糖控制在接近正常孕婦的血糖水平，以減少不良妊娠結(jié)局。最后，要嚴隨訪，盡可能對妊娠合并糖尿病患者及其子代進行持續(xù)隨訪及生活方式干預，從而減少糖尿病等代謝疾病的發(fā)生。只有貫徹落實“三嚴”策略，才能真正管理好妊娠期高血糖，保障母兒長期健康。
就嚴控糖而言，我們需要牢記胰島素是唯一被國家藥品監(jiān)督管理局批準用于妊娠期降糖的藥物，是實現(xiàn)妊娠期嚴控糖的重要利器。在胰島素選擇方面，妊娠合并糖尿病診治指南（2014）明確指出，長效胰島素類似物地特胰島素已被國家藥品監(jiān)督管理局批準用于妊娠期，可用于控制夜間血糖和餐前血糖[9] ?，F(xiàn)有臨床證據(jù)顯示，地特胰島素孕前、孕期使用均有效安全[10-12] 。中國證據(jù)更是表明，對于中國妊娠合并糖尿病患者，與NPH聯(lián)合門冬胰島素相比，地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療可有效地降低空腹血糖、縮短達標時間、降低低血糖發(fā)生風險，而改善妊娠結(jié)局的作用與之相當（圖3）[13] 。由此可見，地特胰島素是妊娠期高血糖管理的重要武器。
圖3. 地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素有效降低妊娠合并糖尿病患者的空腹血糖、縮短達標時間
結(jié)語
HAPO系列研究讓我們充分認識到，妊娠期高血糖不但增加不良妊娠結(jié)局風險，還會增加母兒遠期代謝疾病風險；也讓我們重新審視和定義了妊娠期糖尿病的診斷標準，堅定了“三嚴”管理策略。借HAPO系列研究之東風，切實落實“三嚴”策略，用好地特胰島素這一控糖利器，方可有力維護母兒長期健康。
參考文獻
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1. O’SULLIVANJB, MAHAN CM. Diabetes. 1964;13:278-285.
2. HAPOStudy Cooperative Research Group, et al. N Engl J Med.2008;358(19):1991-2002.
3. IADPSG.Diabetes Care. 2010 ;33(3):676-682.
4. LoweWL Jr, et al. JAMA.2018 Sep 11;320(10):1005-1016.
5. Lowe WL Jr,et al. Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):372-380.
6. Lowe, et al. Diabetologia 2019;62(4): 598-610.
7. Scholtens, D. M., et al. Diabetes Care 2019;42(3): 381-392.
8. WeiY, et al. Chin Med J (Engl). 2014;127(20):3553-6.
9.中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會等.中華婦產(chǎn)科雜志2014；49(8):561-569.
10. Mathiesen ER, et al.Diabetes Care. 2012 Oct;35(10):2012-7.
11. HodM, et al. JMatern Fetal Neonatal Med. 2014 Jan;27(1):7-13.
12. Herrera KM, et al. Am J Obstet Gynecol. 2015 Sep;213(3):426.e1-7.
13. 韓蓁,等.中國糖尿病雜志.2017. 25(4):325-329.
（來源：《國際糖尿病》編輯部）
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