腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的生存和功能都依賴于特定的代謝過程。根據(jù)發(fā)生的代謝變化，免疫細(xì)胞可以促進(jìn)或抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。2021年耶魯大學(xué)學(xué)者Ronan Talty 和 Kelly Olino在《Cancers》雜志上發(fā)表了一篇題為《Metabolism of InnateImmune Cells in Cancer》的回顧綜述。文章綜述了先天免疫細(xì)胞極化以激活或抑制免疫的代謝途徑，并描述了這些發(fā)現(xiàn)的當(dāng)前臨床應(yīng)用，現(xiàn)簡(jiǎn)單介紹如下：

 

背景

腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞都依賴于特定的代謝程序來生存以及發(fā)揮作用。根據(jù)代謝變化的發(fā)生，免疫細(xì)胞可以促進(jìn)或抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞在生存、增殖和發(fā)展過程中具有特定的代謝需求。在微環(huán)境中，免疫細(xì)胞依賴于競(jìng)爭(zhēng)的代謝途徑來實(shí)現(xiàn)其發(fā)育和效應(yīng)功能。因此，腫瘤微環(huán)境中的局部酸化、缺氧和營養(yǎng)損耗可改變抗腫瘤免疫反應(yīng)，甚至促進(jìn)免疫治療的抵抗。如免疫檢查點(diǎn)封鎖和細(xì)胞轉(zhuǎn)移。雖然T細(xì)胞是抗腫瘤反應(yīng)的主要效應(yīng)因子，但越來越多的證據(jù)表明固有免疫細(xì)胞是成功清除腫瘤的關(guān)鍵。

正文

幾十年的研究已經(jīng)證明了代謝適應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞生存、增殖和進(jìn)展的作用。糖酵解、線粒體呼吸和其他代謝程序的改變也會(huì)改變局部腫瘤微環(huán)境(TME)，導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)的消耗和誘導(dǎo)局部酸化或缺氧。越來越多的證據(jù)表明，免疫細(xì)胞的增長、增殖和效應(yīng)功能也依賴于類似的代謝變化，從而最終影響抗腫瘤免疫反應(yīng)的結(jié)果。例如，在多種免疫細(xì)胞亞型中，糖酵解增加導(dǎo)致免疫激活，而脂肪酸氧化、氧化磷酸化和脂質(zhì)攝取增加則有助于免疫抑制。然而，這些代謝改變和對(duì)局部腫瘤微環(huán)境的最終影響取決于細(xì)胞類型和環(huán)境。 

圖1 主要的細(xì)胞代謝途徑      

圖2：對(duì)TME內(nèi)固有免疫細(xì)胞的描述，以及導(dǎo)致它們促進(jìn)免疫激活或抑制的代謝途徑的總結(jié)。

1.樹突細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞(DCs)在腫瘤微環(huán)境中組成了一個(gè)相對(duì)較小的群體，但在抗原特異性免疫的啟動(dòng)中是必不可少的。DCs接受并整合細(xì)胞因子受體、損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)所感知的環(huán)境信號(hào)。然后，它們通過處理和向T細(xì)胞遞呈抗原，并通過細(xì)胞與細(xì)胞的接觸和細(xì)胞因子釋放來調(diào)節(jié)額外的免疫細(xì)胞的活性，從而形成免疫應(yīng)答。

Toll樣受體(TLR)激動(dòng)性觸發(fā)cDC的激活和成熟，并將其代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)移到糖酵解，以支持其合成代謝需求，并允許抗原呈遞。在暴露于TLR激動(dòng)劑的幾分鐘內(nèi)，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (PKB/AKT)、TANK結(jié)合激酶1(TBK1)和IkB激酶e (IKKE)通路信號(hào)驅(qū)動(dòng)這種糖酵解代謝轉(zhuǎn)換，它可以被腺苷單磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)或抗炎細(xì)胞因子IL-10抑制。驅(qū)動(dòng)代謝開關(guān)的初始過程是不依賴于誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的，并直接由限速酶糖酵解酶己糖激酶控制。然而，隨后發(fā)生的持續(xù)樹突狀細(xì)胞分化和成熟依賴于TLR驅(qū)動(dòng)的iNOS的上調(diào)，從而抑制線粒體電子傳遞。值得注意的是，細(xì)胞內(nèi)糖原儲(chǔ)存支持這種糖酵解的促進(jìn)，而糖原磷酸化酶抑制劑CP91149抑制糖酵解，從而剝奪了TLR介導(dǎo)的DC激活和成熟。 

圖3：TLR激活后DC亞群的代謝變化。IFNAR-interferonα-β受體;TLR-toll-like受體。

2.巨噬細(xì)胞

腫瘤瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的表型范圍從促腫瘤、抗炎“M1”表型到抗腫瘤、促炎癥“M2”表型，并通過改變局部免疫細(xì)胞的行為影響TME中的腫瘤細(xì)胞生存、增殖和侵襲性。這些TAM亞群在響應(yīng)局部微環(huán)境信號(hào)變化時(shí)表現(xiàn)出可塑性。例如，在胰腺腺腫瘤小鼠模型中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過IL-6和IL-10誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫抑制，并通過血小板來源的生長因子誘導(dǎo)結(jié)締組織和纖維化。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞不會(huì)因免疫檢查點(diǎn)抑制而重新編程，因此是提高這些治療療效的主要障礙。試圖通過操縱巨噬細(xì)胞極化來增強(qiáng)免疫治療和其他治療方案的策略正在被研究時(shí)，調(diào)節(jié)這一過程的代謝通路的成分應(yīng)該被認(rèn)為是潛在的靶點(diǎn)。

葡萄糖代謝是巨噬細(xì)胞炎癥能力的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，依賴于NADPH的戊糖磷酸途徑(PPP)產(chǎn)生，從而產(chǎn)生ROS和隨后的氧化爆發(fā)，允許這些細(xì)胞的效應(yīng)活性。糖酵解基因如GLUT1在巨噬細(xì)胞中被TLRs刺激后過度表達(dá)，導(dǎo)致ROS和促炎介質(zhì)的增加。在喂食高脂肪飲食的小鼠中，巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的組織炎癥中也觀察到GLUT1的增加，抑制糖酵解或用抗氧化劑n-乙酰半胱氨酸處理細(xì)胞會(huì)降低這種效果。據(jù)推測(cè)，肥胖導(dǎo)致了患者的“亞炎癥”狀態(tài)。例如，在三陰性乳腺腫瘤(TNBC)中，肥胖患者對(duì)PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)更好，但也有更大的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生免疫相關(guān)不良事件(irAEs)。類似的結(jié)果在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺腫瘤和腎細(xì)胞腫瘤中也有報(bào)道。其他應(yīng)激源如酒精暴露、燒傷和膿毒癥也會(huì)上調(diào)巨噬細(xì)胞上的GLUT1表達(dá)。然而，由于這些應(yīng)激源的相對(duì)劇烈，它們不太可能改變免疫治療的結(jié)果。

巨噬細(xì)胞的免疫抑制極化也與增加的谷氨酰胺分解代謝和UDP-GlcNAc生物合成有關(guān)，而谷氨酰胺剝奪或n -糖基化抑制阻斷了這種表型。抑制谷氨酰胺合成酶也會(huì)減少細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺，并使巨噬細(xì)胞進(jìn)入促炎狀態(tài)，使其琥珀酸水平升高，糖酵解增強(qiáng)。最后，腺苷通過A2A和A2B受體信號(hào)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)IL-4和IL-13等細(xì)胞因子的免疫抑制極化。此外，腺苷信號(hào)可以獨(dú)立于IL-4信號(hào)而積極抑制依賴TLR的炎癥細(xì)胞因子如IL-12、IFNγ、TNF-α的表達(dá)。值得注意的是，腺苷是在缺氧條件下產(chǎn)生的，因此可能影響巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的行為。 

精氨酸代謝的改變影響巨噬細(xì)胞極化。cat1 -陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1;NO-nitric氧化;ODC-ornithine脫羧酶。

3.MDSCs和中性粒細(xì)胞

髓系細(xì)胞通常被強(qiáng)信號(hào)激活，其形式為PAMPs和DAMPs，最終分化為樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。然而，在長時(shí)間感染或腫瘤的環(huán)境中，慢性低強(qiáng)度信號(hào)的持續(xù)刺激將髓系細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有不同生化特征和功能活性的髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)。MDSCs主要有兩種亞型:單核MDSCs (M-MDSCs)和粒細(xì)胞多形核MDSCs (PMN-MDSCs)。在多種腫瘤類型中，外周血中MDSCs總量與腫瘤分期和腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，與治療反應(yīng)和總生存率呈負(fù)相關(guān)。它們還涉及到腫瘤(特別是胰腺腺腫瘤)擴(kuò)散的轉(zhuǎn)移前龕的形成。一些治療方法試圖用化療藥物和酪氨酸激酶抑制劑耗盡MDSCs，用CCL2和CCR5阻斷MDSCs的激活或募集，或用靶向STAT3抑制劑抑制MDSCs的免疫抑制功能，這些都在研究中。最近，針對(duì)MDSCs的研究還包括靶向代謝途徑，包括脂肪酸氧化。

髓系細(xì)胞除了能夠分化為PMN-MDSCs外，中性粒細(xì)胞還可以通過多種方式影響腫瘤進(jìn)展。多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)，在許多實(shí)體腫瘤中，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率(NLR)升高與治療反應(yīng)差和總生存率之間存在關(guān)聯(lián)。PMN-MDSCs的作用部分解釋了這一點(diǎn)，腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞(TAN)也發(fā)揮了作用。在腫瘤部位，腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少了T細(xì)胞增殖和IFNγ的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡以抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。它們還可以通過促進(jìn)血管生成促進(jìn)轉(zhuǎn)移，通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)增強(qiáng)傳播和遠(yuǎn)距離播散來促進(jìn)轉(zhuǎn)移。同樣重要的是中性粒細(xì)胞衍生的細(xì)胞外DNA(NETs)，它與中性粒細(xì)胞的原生功能有關(guān)，并在腫瘤患者的血漿中發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞水平的升高。 

4.NK細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞(Natural killer, NK)是一種具有細(xì)胞毒性的大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)，其通過識(shí)別靶細(xì)胞，釋細(xì)胞溶解顆粒誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)或細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞往往降低主要組織相容性復(fù)合體(MHC) 1類分子的表達(dá)或過表達(dá)NK細(xì)胞激活受體配體，從而觸發(fā)NK細(xì)胞自身的破壞。對(duì)于許多實(shí)體腫瘤患者，NK細(xì)胞激活受體的表達(dá)水平和NK細(xì)胞向腫瘤的浸潤可以預(yù)測(cè)總生存率和治療效果。NK細(xì)胞也對(duì)腫瘤免疫監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，并通過局部分泌細(xì)胞因子和趨化因子增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

5.臨床應(yīng)用-機(jī)遇與挑戰(zhàn)

許多廣泛使用的化療藥物，如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和吉西他濱，都是通過靶向腫瘤細(xì)胞代謝來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。雖然這些抗代謝物化療已被證明是許多現(xiàn)有方案的基石，但最近免疫治療的成功和我們對(duì)免疫代謝的理解的擴(kuò)大，推動(dòng)了免疫代謝指導(dǎo)藥物的研究和快速發(fā)展。與靶向保守代謝途徑導(dǎo)致脫靶毒性的藥物相比，理想的藥物會(huì)選擇性靶向富集在腫瘤微環(huán)境中的代謝過程。然而，將臨床前研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為有效的臨床藥物還存在一些挑戰(zhàn)。首先，免疫代謝的研究往往在體外培養(yǎng)條件下進(jìn)行，不能準(zhǔn)確反映TME的動(dòng)態(tài)生化和物理?xiàng)l件。第二，大多數(shù)腫瘤免疫代謝的體內(nèi)研究都是在小鼠身上進(jìn)行的，目前還不清楚控制小鼠免疫細(xì)胞行為的代謝途徑在多大程度上與人類重疊。此外，分離后對(duì)免疫細(xì)胞亞群進(jìn)行分類所花費(fèi)的時(shí)間也會(huì)導(dǎo)致其代謝物池的變化。從這些樣品中提取的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性在很大程度上取決于所使用的制備方法，因?yàn)樵诖x淬滅之前，細(xì)胞代謝物的快速周轉(zhuǎn)可能會(huì)發(fā)生。在未來，了解特定的細(xì)胞和細(xì)胞之間的相互作用如何驅(qū)動(dòng)代謝變化，并確定個(gè)體免疫代謝途徑的特異性將是至關(guān)重要的。代謝組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步將不可避免地推動(dòng)我們朝著這些目標(biāo)前進(jìn)。

“論腫道麻”述評(píng)

本文闡明了腫瘤細(xì)胞代謝和天然免疫代謝之間相互作用。作者介紹了不同腫瘤中天然免疫細(xì)胞的不同代謝需求，可以選擇性調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，進(jìn)而揭示代謝的治療窗口并對(duì)腫瘤進(jìn)行干預(yù)。對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的基本見解為免疫代謝在腫瘤微環(huán)境中的重要性鋪平了道路?，F(xiàn)在很明顯，免疫細(xì)胞具有特定的代謝依賴性，調(diào)節(jié)其極化和效應(yīng)功能，靶向這些途徑有可能改善腫瘤免疫治療。雖然許多現(xiàn)有的批準(zhǔn)藥物正在與免疫檢查點(diǎn)阻斷和其他免疫治療劑一起進(jìn)行測(cè)試，但目前正在開發(fā)的針對(duì)腫瘤和免疫細(xì)胞代謝的藥物必須考慮它們可能對(duì)不同細(xì)胞群產(chǎn)生的競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)。從基因或藥理學(xué)上改變體外的關(guān)鍵代謝檢查點(diǎn)也可以提高過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的療效。包括2-脫氧-D-葡萄糖(2DG)和AKT抑制劑在內(nèi)的有前途的療法，當(dāng)全身給藥用于腫瘤治療時(shí)受到毒性的限制，可能更好地用于過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療。未來，理解特定的細(xì)胞間相互作用如何驅(qū)動(dòng)代謝變化并確定個(gè)體免疫代謝途徑的環(huán)境特異性將是至關(guān)重要的。代謝組學(xué)技術(shù)的改進(jìn)將不可避免地推動(dòng)我們朝著這些目標(biāo)前進(jìn)。  盡管免疫代謝的許多基礎(chǔ)已從腫瘤代謝的觀察中獲悉，但很明顯，腫瘤與免疫代謝重編程之間存在明顯差異。這些差異為靶向代謝提供機(jī)會(huì)，以此作為增強(qiáng)免疫療法功效的手段。這種方法可以通過許多不同的策略來實(shí)現(xiàn)，這些措施包括靶向腫瘤代謝程序以抑制生長和改變腫瘤微環(huán)境，靶向抑制性免疫細(xì)胞的代謝以抑制其功能以及靶向效應(yīng)細(xì)胞代謝以增強(qiáng)腫瘤殺傷力。未來工作應(yīng)集中于腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的代謝相互依賴性。除了營養(yǎng)消耗可以抑制一定濃度下的免疫反應(yīng)的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生之外，腫瘤細(xì)胞還可以與腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞發(fā)生代謝擾動(dòng)，其中可以誘導(dǎo)共同的代謝程序，從而有利于惡性進(jìn)展。據(jù)報(bào)道，胰腺星狀細(xì)胞可以為腫瘤細(xì)胞提供丙氨酸，并且已經(jīng)報(bào)道了骨髓基質(zhì)細(xì)胞提供半胱氨酸以促進(jìn)慢性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞的存活。在另一份報(bào)告中，來自腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺代謝的氨通過腫瘤微環(huán)境擴(kuò)散并觸發(fā)了與腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞的自噬，這反過來又提供了蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物，例如谷氨酰胺本身，以進(jìn)一步支持腫瘤細(xì)胞代謝。重要的是要了解逃逸免疫的腫瘤是否及通過何種機(jī)制選擇免疫細(xì)胞的代謝機(jī)制，并從其顯著的代謝靈活性中受益。  編譯：符奕青；述評(píng)：翁梅琳  

審校：張軍，繆長虹

參考文獻(xiàn)：  Talty R, Olino K. Metabolism of Innate Immune Cells in Cancer.   Cancers(Basel).  2021;13(4):904. Published 2021 Feb 21. doi:10.3390/cancers13040904

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