首頁資訊 Nature子刊：戊二酸調(diào)控T細(xì)胞代謝，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)

Nature子刊：戊二酸調(diào)控T細(xì)胞代謝，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月14日 05:46

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T細(xì)胞活化啟動(dòng)了靜止的初始T細(xì)胞（naive T cells）分化為快速增殖的效應(yīng)細(xì)胞的過程，這一轉(zhuǎn)變涉及深刻的動(dòng)態(tài)代謝重編程。在免疫應(yīng)答消退后，一些T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浖?xì)胞，為下一次快速應(yīng)答做好準(zhǔn)備，而大多數(shù)的T細(xì)胞會(huì)耗竭，然后通過凋亡而死亡。T細(xì)胞分化、記憶細(xì)胞形成和T細(xì)胞存活受多種內(nèi)在因素的調(diào)控，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控和表觀遺傳調(diào)控，這些過程也受外部因素的調(diào)節(jié)，包括營養(yǎng)和氧氣可用性。

近年來的研究顯示，2-羥基戊二酸（2HG）的S對映體（S-2HG）在決定T細(xì)胞命運(yùn)中發(fā)揮重要作用。臨床前研究顯示，在T細(xì)胞培養(yǎng)物中添加酯化形式的S-2HG可通過促進(jìn)中央記憶T 細(xì)胞（TCM）的發(fā)育來增強(qiáng)T細(xì)胞免疫治療效果。2HG及其代謝產(chǎn)物琥珀酸和延胡索酸是α-酮戊二酸（αKG）的結(jié)構(gòu)類似物，都可以作為αKG依賴性雙加氧酶（αKGDD）的競爭性抑制劑，這些酶在許多細(xì)胞過程中具有重要作用，目前已確定的有60多種。S-2HG本身已被證明通過競爭性抑制特異性αKGDD來發(fā)揮其對T細(xì)胞功能的許多調(diào)節(jié)作用。那么，與S-2HG結(jié)構(gòu)相似的其他分子是否也能對T細(xì)胞分化和功能產(chǎn)生類似的影響呢？

近日，劍橋大學(xué)的研究人員在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Glutarate regulates T cell metabolism and anti-tumour immunity 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，戊二酸（Glutarate）通過作為抑制α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶（αKGDD）以及通過翻譯后修飾戊二?；瘉碚{(diào)控丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDHE2）來對CD8+T細(xì)胞發(fā)揮雙重調(diào)控作用。這些結(jié)果表明，戊二酸是T細(xì)胞代謝和分化的重要調(diào)節(jié)因子，在改善T細(xì)胞免疫治療中具有潛在作用。

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戊二酸（Glutarate），其輔酶A（CoA）形式，是色氨酸和賴氨酸分解代謝的重要中間體。戊二酸和戊二?；o酶A產(chǎn)生于犬尿氨酸通路的最后階段，這一分解代謝過程在免疫調(diào)節(jié)中有許多作用。然而，戊二酸此前并未在免疫環(huán)境中得到廣泛研究。戊二酰輔酶A可以被戊二酰輔酶A脫氫酶（GCDH）分解為巴豆酰輔酶A，也可以形成戊二酸鹽。戊二酸到戊二酰輔酶A反應(yīng)由琥珀酰輔酶A:戊二酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶（SUGCT）介導(dǎo)的。巴豆酰輔酶A與戊二酸的比例受到高度調(diào)控，過量的戊二酸蓄積可產(chǎn)生細(xì)胞毒性。以往關(guān)于戊二酸的細(xì)胞和生理作用的研究幾乎全部集中在戊二酰輔酶A脫氫酶（GCDH）功能缺失突變的患者，該突變導(dǎo)致戊二酸過度積累。這些患者表現(xiàn)為代謝紊亂的戊二酸尿癥1型（GA1），這種常染色體隱性遺傳病的結(jié)局各異，從輕度到重度發(fā)育障礙，再到癲癇綜合征。除了對戊二酸尿癥1型（GA1）的研究以外，極少有文獻(xiàn)報(bào)道戊二酸的生理或代謝作用。 T細(xì)胞的功能和命運(yùn)可受到幾種代謝物的影響：在某些情況下，代謝物通過對α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶（αKGDD）的抑制發(fā)揮作用，在另一些情況下，通過對重要靶點(diǎn)進(jìn)行翻譯后修飾發(fā)揮作用。而這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，戊二酸作為一種氨基酸分解代謝產(chǎn)物，同時(shí)具有上述兩種功能，從而對T細(xì)胞的功能和分化產(chǎn)生巨大影響。該研究發(fā)現(xiàn)，戊二酸通過抑制α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶（αKGDD），以及通過翻譯后修飾戊二?；瘉碚{(diào)控丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDHE2）來直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，戊二酸二乙酯（戊二酸的一種細(xì)胞通透形式）給藥可改變CD8+T細(xì)胞分化，并增加對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，而體內(nèi)施用該化合物與外周和瘤內(nèi)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的水平增加相關(guān)。

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