撰文丨王聰 編輯丨王多魚 排版丨水成文 

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的癌癥免疫療法改變了癌癥治療格局，其中，阻斷PD-1或PD-L1的抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療超過25種不同的癌癥。 PD-1（程序性細(xì)胞死亡受體-1），其位于T細(xì)胞表面，而位于腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1（程序性細(xì)胞死亡配體-1），PD-L1通過與PD-1的結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。因此，通過抑制劑來阻斷PD-1與PD-L1之間的結(jié)合，能夠幫助T細(xì)胞重新獲得殺傷腫瘤的能力。 

然而，PD-1阻斷劑通常會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞之外的健康組織，造成嚴(yán)重、甚至危及生命的副作用，從而削弱癌癥免疫療法的益處。 2023年6月21日，耶魯大學(xué)  Nikhil Joshi 團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為： PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens 的研究論文。 這項(xiàng)最新研究揭示了PD-1在健康組織中發(fā)揮著組織穩(wěn)態(tài)“看門人”的作用，因此，阻斷PD-1的免疫療法會(huì)擾亂這一作用，從而導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生。 這些發(fā)現(xiàn)可以幫助科學(xué)家預(yù)測、治療甚至預(yù)防PD-1阻斷劑免疫療法的副作用。

雖然我們已經(jīng)知道為什么阻斷檢查點(diǎn)受體會(huì)增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)，但還不清楚為什么這些免疫療法也會(huì)在正常器官中引起不良事件。這些不良事件的出現(xiàn)表明，像PD-1這樣的檢查點(diǎn)受體持續(xù)保護(hù)了正常個(gè)體的健康組織免受免疫攻擊。 目前，醫(yī)生們還無法預(yù)測哪些患者在接受免疫治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)這些副作用，哪些健康器官會(huì)因免疫療法而遭受攻擊。這些副作用可能導(dǎo)致醫(yī)生不得不暫停癌癥患者的免疫治療，這對免疫治療的抗癌效果產(chǎn)生負(fù)面影響。 

論文通訊作者、耶魯大學(xué)免疫生物學(xué)副教授 Nikhil Joshi 表示， 這項(xiàng)研究首次表明，PD-1在阻止T細(xì)胞攻擊健康個(gè)體的正常組織方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于找到減少或預(yù)防免疫治療副作用的方法。 我們的外周T細(xì)胞庫包含有自身反應(yīng)性T細(xì)胞 （self-reactive T cells） ，也就是會(huì)攻擊自身細(xì)胞、組織和器官的T細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)受體，例如PD-1，被認(rèn)為能夠抑制自身反應(yīng)性CD8 T細(xì)胞，從而誘導(dǎo)外周免疫耐受。然而，接受接受檢查點(diǎn)抑制劑治療癌癥患者高頻出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件，對這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。 

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了新一代小鼠模型，以解決PD-1在阻止T細(xì)胞攻擊健康皮膚中的作用。在該模型中，表皮中皮膚特異性表達(dá)的T細(xì)胞抗原會(huì)引起抗原特異性CD8 T細(xì)胞的局部浸潤，這些細(xì)胞具有效應(yīng)基因表達(dá)譜。 在這種情況下，PD-1通過阻止組織浸潤性抗原特異性效應(yīng)CD8 T細(xì)胞（1）獲得功能完備的致病分化狀態(tài)，（2）分泌大量效應(yīng)分子，以及（3）進(jìn)入表皮抗原表達(dá)細(xì)胞，從而維持皮膚耐受性。 然后，研究團(tuán)隊(duì)通過阻斷PD-1來模擬免疫療法，發(fā)現(xiàn)表皮抗原表達(dá)細(xì)胞被抗原特異性CD8 T細(xì)胞消滅，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)了一些與接受PD-1阻斷劑治療的癌癥患者相同的皮膚疾病。研究團(tuán)隊(duì)還對正在接受治療的癌癥患者的皮膚活檢進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，他們在病變和非病變皮膚中都存在克隆擴(kuò)增效應(yīng)CD8 T細(xì)胞，這進(jìn)一步證實(shí)了小鼠實(shí)驗(yàn)中的數(shù)據(jù)。

細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞也存在于健康皮膚中，可能是免疫治療時(shí)發(fā)生皮膚免疫相關(guān)不良事件的驅(qū)動(dòng)因素 

這些在小鼠和人類身上的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持一個(gè)新的觀點(diǎn)——像PD-1這樣的免疫檢查點(diǎn)受體通過允許外周抗原特異性效應(yīng)CD8 T細(xì)胞與無免疫病理組織中的抗原表達(dá)細(xì)胞共存，從而起到組織穩(wěn)態(tài)看門人的作用。而PD-1阻斷免疫療法會(huì)干擾這些生理調(diào)節(jié)功能，從而導(dǎo)致不良事件。 這項(xiàng)研究為未來發(fā)展和改進(jìn)免疫療法以避免不良事件奠定了基礎(chǔ)。

本文由“健康號(hào)”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤?hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院聯(lián)合華大基因等在Nature子刊發(fā)布上消化道癌治療研究
Nature｜生酮飲食可以預(yù)防癌癥！最新研究揭示機(jī)理
從免疫受體到免疫療法：他在基礎(chǔ)研究中理解生命健康與疾病
Nature：新研究發(fā)現(xiàn)壓力會(huì)通過免疫系統(tǒng)影響大腦和心理
結(jié)腸癌新輔助免疫只想到「O+Y」？PD-1 聯(lián)合 LAG-3 雙免上線
mRNA療法：腫瘤免疫治療的新曙光？
北大團(tuán)隊(duì)報(bào)導(dǎo)肝癌免疫微環(huán)境5種亞型，肝癌治療新希望
昨天Nature、今天Cell，遲洪波團(tuán)隊(duì)揭示Treg細(xì)胞保護(hù)癌癥新機(jī)制及CD8+T細(xì)胞命運(yùn)決定關(guān)鍵代謝通路
周彩存教授：TROPION-Lung01 研究 OS 結(jié)果重磅發(fā)布，Dato-DXd 有望成為晚期肺癌后線治療新選擇
Nature子刊：發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞死亡機(jī)制，可為癌癥治療提供新策略

網(wǎng)址: Nature：為何癌癥免疫療法副作用頻出？最新研究發(fā)現(xiàn)PD http://www.u1s5d6.cn/newsview884813.html