結(jié)直腸癌 (CRC) 是最常見的癌癥之一，其發(fā)病率與特定的飲食模式有關(guān)。例如，西方飲食會增強腸道祖細胞的致瘤性并抑制抗腫瘤免疫。同樣，高糖飲食和高血糖易患 CRC。此外，過量攝入動物蛋白，尤其是紅肉，也會增加患CRC的風(fēng)險。

生酮飲食（KD）是一種高脂肪、低碳水化合物，蛋白質(zhì)和其他營養(yǎng)元素合適配比的飲食方案，起初是一種療效確切的用于治療兒童難治性癲癇的非藥物療法。

近日，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家們在Nature發(fā)文報道稱生酮飲食表現(xiàn)出強烈的腫瘤抑制作用。酮體 β-羥基丁酸 (BHB) 概括了生酮飲食的這些特性，能夠減少了結(jié)腸隱窩細胞的增殖并有效地抑制了腸道腫瘤的生長。

研究者設(shè)計了具有確定的常量營養(yǎng)素來源、恒定蛋白質(zhì)含量和不同脂肪與碳水化合物比率的小鼠飲食（圖1a、b），并通過注射偶氮甲烷（AOM）和三個周期的葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)結(jié)直腸癌（圖1a），從而確定影響腸道腫瘤生長的飲食干預(yù)。

結(jié)果顯示隨著脂肪與碳水化合物的比例增加，腫瘤數(shù)量和大小受到抑制（圖1c）。不僅如此，生酮飲食（KD）也能抑制Cdx2CreERTApcfl/fl CRC模型小鼠及已發(fā)生CRC小鼠的腫瘤進展，從KD飼喂恢復(fù)到正常飲食會導(dǎo)致CRC復(fù)發(fā)。這些結(jié)果表明，KD不僅能夠預(yù)防小鼠CRC的發(fā)生，也能起到抑制CRC進展的效果。

圖1. a，AOM/DSS 處理小鼠的飲食暴露示意圖。b , 膳食的常量營養(yǎng)素組成。c，喂食六種不同飲食的 AOM/DSS 治療小鼠的腫瘤評分。d，Cdx2 CreERT Apc fl/fl小鼠的飲食暴露示意圖。e ，喂食KD或?qū)φ诊嬍车腃dx2 CreERT Apc fl/fl小鼠的腫瘤評分。f-k，膳食暴露示意圖 ( f , i ) 和基于結(jié)腸鏡檢查的腫瘤量化 ( g , h , j , k) 在治療模型 ( f-h ) 和停止模型 ( i-k ) 中經(jīng) AOM/DSS 處理的 KD 喂養(yǎng)小鼠。

接下來，研究人員探索了 KD 對結(jié)腸腫瘤發(fā)展的影響的機制。

實驗首先排除了熱量攝入的差異。在 AOM/DSS 模型中，癌癥進展是由免疫細胞驅(qū)動的，然而適應(yīng)性免疫細胞在功能上并不是飲食保護作用所必需的。同時，NLRP3 炎性體也被證明和腫瘤發(fā)展機制無關(guān)。另外，他們使用了一個概括了腸上皮的干細胞衍生生長的類器官系統(tǒng)來研究 KD 對腸干細胞 (ISC) 的影響，表明飲食抑制了隱窩細胞的增殖。

生酮飲食（KD）能夠刺激肝臟產(chǎn)生酮體乙酰乙酸 (AcAc) 和 酮體 β-羥基丁酸 (BHB)，這是人體對饑餓的生理反應(yīng)。為了確定KD對上皮生長的抑制作用是否由酮體介導(dǎo)，實驗監(jiān)測了在AcAc或BHB存在下培養(yǎng)的腸類器官（圖2a）。盡管在 AcAc 存在下類器官的生長沒有變化（圖2b，c），但 BHB 以濃度依賴性方式減少了類器官的大?。▓D2d，e）。BHB 的這種作用也在腫瘤類器官中觀察到（圖2f，g）。除了誘導(dǎo)肝臟生酮外，KD通過降低全身葡萄糖水平和增強胰島素敏感性賦予健康益處。

為了確定 BHB 補充和葡萄糖限制的相對貢獻，我們使用不同的葡萄糖濃度用 BHB 處理類器官。結(jié)果表明葡萄糖限制和 BHB 補充可能通過不同的機制起作用。

圖2. a，用 AcAc 或 BHB 培養(yǎng)的類器官生長示意圖。b、c 、暴露于 AcAc 或 BHB 的類器官的代表性圖像 ( b ) 和量化 ( c )。d–g , 代表圖像 ( d , f ) 和量化 ( e , g ) 野生型 ( d , e ) 和 AKS 類器官 ( f , g ) 與 BHB 一起培養(yǎng)。h，AOM/DSS 處理的小鼠中 BHB 的血清濃度，這些小鼠食用具有指定脂肪含量的飲食。i–k , 血清 BHB ( i)、基于結(jié)腸鏡檢查的腫瘤定量 ( j ) 和KD 喂養(yǎng)或 BHB 治療的Cdx2 CreERT Apc fl/fl小鼠的組織學(xué)腫瘤計數(shù) ( k )。

接下來，研究人員研究了酮體 β-羥基丁酸 (BHB) 介導(dǎo)的腫瘤抑制機制。他們對 BHB 處理過的類器官進行了 RNA 測序（RNA-seq），發(fā)現(xiàn)BHB 誘導(dǎo)了全局基因表達的顯著變化（圖3a）。其中一種抑制腫瘤發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子Hopx（表達集中于結(jié)腸隱窩基部，腸道干細胞分裂緩慢的標志物）的表達水平顯著上升。

通過將來自 Hopx 缺陷小鼠和野生型同窩仔鼠的干細胞培養(yǎng)的類器官模型暴露于 BHB下發(fā)現(xiàn)，BHB 減少了野生型類器官的生長（圖3c，d)，而Hopx 缺陷類器官對 BHB 處理具有抗性（圖3e，f）。因此，BHB 在野生型類器官中減少了上皮增殖，但在沒有 Hopx 的情況下不受影響。Hopx 在類器官中的過表達足以減少野生型和腫瘤類器官的生長（圖3g-j）。接受 KD 的小鼠在結(jié)腸組織中Hopx水平升高（圖3k），在誘導(dǎo)結(jié)腸腫瘤后進一步加重（圖3l）。這種效應(yīng)是結(jié)腸獨有的。而在 Hopx 缺陷小鼠和 KD 上的野生型同窩小鼠中誘導(dǎo)了 CRC后，雖然野生型組在 KD 喂養(yǎng)后腫瘤生長明顯減少，但該飲食對缺乏 Hopx 的小鼠無效（圖3m、n）。綜上，KD 和 BHB 的腫瘤抑制作用需要Hopx的表達。

圖3. a，BHB處理和對照類器官中差異表達基因的熱圖。b，BHB 處理的類器官中Hopx的表達。c-f ，用 BHB 處理的野生型（c，d）和 Hopx 缺陷型（e，f ）類器官的代表性圖像（c，e）和量化（d，f ）。g–j，代表圖像（g，i）和量化（h，j）野生型（g，h）和 APKS （i , j ) 過表達Hopx的類器官。k，l ，在穩(wěn)態(tài)條件下 ( k ) 和腫瘤誘導(dǎo)后 ( l ) 喂食 KD 的小鼠中Hopx的結(jié)腸轉(zhuǎn)錄水平。m，n，基于結(jié)腸鏡檢查的腫瘤定量 ( m ) 和 KD 喂養(yǎng)的 Hopx 缺陷小鼠和對照的組織學(xué)腫瘤計數(shù) ( n )。

文章同時討論了BHB-HOPX 途徑是否同樣有效地抑制人腸上皮增殖（圖4a）。事實上，BHB 減少了健康供體（圖4b，c）和 CRC 患者中類器官的生長，表明腫瘤類器官對BHB 介導(dǎo)的抑制作用。與在小鼠中的發(fā)現(xiàn)相似，BHB 治療導(dǎo)致人類類器官中Hopx表達升高（圖4d）。

圖4. a，從健康供體或用 BHB 或?qū)φ张囵B(yǎng)基培養(yǎng)的 CRC 患者獲得的隱窩的腸道類器官生長示意圖。b、c, 用指定濃度的 BHB 培養(yǎng) 10 天后，來自健康成年供體的類器官的代表性圖像 ( b ) 和量化 ( c )。d，來自CRC患者的BHB治療和對照類器官中HOPX的表達。

該研究結(jié)果提出了一個模型，其中腫瘤特異性基因表達模式?jīng)Q定了對特定飲食干預(yù)的反應(yīng)程度。該模型提出了一種可能性，即通過調(diào)整膳食常量營養(yǎng)素組成以適應(yīng)腫瘤類型以實現(xiàn)癌癥預(yù)防和治療的最佳結(jié)果，例如限制碳水化合物但含有足量膳食纖維的 KD 可以提供最佳的腸道腫瘤發(fā)生保護。盡管營養(yǎng)干預(yù)措施很有吸引力，但長期食用特定飲食很難維持，并可能導(dǎo)致全身副作用。飲食的腫瘤抑制作用可以通過補充代謝物來概括。BHB 介導(dǎo)的通路可能與手術(shù)、化學(xué)療法或免疫療法協(xié)同作用，并可能成為癌癥治療新支柱“代謝療法”的一個例子。

參考文獻：

[1] Oxana Dmitrieva-Posocco, Andrea C. Wong, Patrick Lundgren, et al. β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature 2022.

撰文｜Carrie Tan

編輯｜小耳朵

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

Nature：生酮飲食
最新研究揭示：合理飲食有助于心理健康！
Nature：重磅！限制熱量飲食可以抑制腫瘤生長
復(fù)旦/哈佛研究：8種飲食模式可降低心血管病、癌癥、糖尿病風(fēng)險
華中科技大學(xué)研究揭示：吃得健康，最長延壽17年
加州大學(xué)團隊發(fā)現(xiàn)調(diào)控酮代謝新機制，并證明該機制能結(jié)合飲食療法抗癌
Nature綜述：飲食調(diào)整助力癌癥治療
“無糖飲食”能防癌？科學(xué)家揭示了新的促癌機制！——多緣健康
【Nature子刊】為何節(jié)食減肥會反彈？中科院新研究發(fā)現(xiàn)了內(nèi)在機制并提出預(yù)防方法
【論腫道麻】Nature Reviews Cancer：飲食干預(yù)作為癌癥的治療手段

網(wǎng)址: Nature｜生酮飲食可以預(yù)防癌癥！最新研究揭示機理 http://www.u1s5d6.cn/newsview460270.html