背景：肺癌是一種最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要原因，年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為18.0/100000人。由于對(duì)肺癌篩查指南的依從性較低，并且疾病早期通常無(wú)癥狀，所有只有16%的肺癌可以在早期被檢測(cè)到。因此，識(shí)別潛在危險(xiǎn)因素以更好地預(yù)防肺癌的惡化是非常重要的。幾十年來(lái)，甲狀腺激素和癌癥之間的關(guān)系一直是一個(gè)熱門(mén)話題。在世界碘充足的地區(qū)，甲狀腺功能減退的主要原因是自身免疫性甲狀腺功能減退，也稱(chēng)為橋本甲狀腺炎。甲狀腺功能亢進(jìn)最常見(jiàn)的原因是Graves病(自身免疫性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn))，這是由促甲狀腺激素受體(TSHR)產(chǎn)生自身抗體引起的，該受體作為激動(dòng)劑誘導(dǎo)甲狀腺激素過(guò)度分泌，使甲狀腺脫離垂體控制。

甲狀腺功能障礙可能與癌癥有關(guān)。大量前瞻性病例對(duì)照研究表明，實(shí)體瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)有關(guān)，橋本甲狀腺炎可能會(huì)延遲癌癥的發(fā)生或減少癌癥的侵襲。在1995年和1997年之間，從基線后2年開(kāi)始隨訪的位點(diǎn)特異性分析顯示，亞臨床甲亢患者患肺癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，從1997年到2000年，自身免疫性甲狀腺功能減退癥可能與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度有關(guān)，有人提出，乳腺癌患者中甲狀腺自身抗體的存在，表明自身免疫性甲狀腺炎，可能與預(yù)后改善有關(guān)。一項(xiàng)全國(guó)性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，而甲狀腺機(jī)能減退的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)略低，這表明甲狀腺激素水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

甲狀腺激素水平與肺癌的關(guān)系眾說(shuō)紛紜。一項(xiàng)基于人群的前瞻性隊(duì)列研究顯示，F(xiàn)T4最高三分位數(shù)與最低三分位數(shù)相比，肺癌的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了一倍。但國(guó)內(nèi)馬振超等2016-2021年研究數(shù)據(jù)顯示，肺癌患者游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)低于健康對(duì)照組，游離甲狀腺素(FT4)高于健康對(duì)照組。然而，在其他研究中，甲狀腺激素水平和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有聯(lián)系。1994/1995年對(duì)參加1966年Busselton健康研究調(diào)查的幸存者進(jìn)行了一次后續(xù)健康調(diào)查。在社區(qū)居住的男性和女性人群中，甲狀腺激素(包括促甲狀腺激素(TSH)和FT4)與肺癌發(fā)病率無(wú)關(guān)。由于調(diào)整了不同的混雜因素、未測(cè)量的混雜因素和測(cè)量偏倚和/或研究中的不足，對(duì)甲狀腺激素水平和癌癥之間的關(guān)系有不同的看法。大量的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWASs)表明，較低的TSH和較高的游離甲狀腺素可以預(yù)測(cè)前列腺癌的發(fā)病率，但不能預(yù)測(cè)乳腺癌、結(jié)直腸癌或肺癌的發(fā)病率。

一種廣泛使用的方法，孟德?tīng)栯S機(jī)化(MR)，可以通過(guò)單核苷酸多態(tài)性(SNP)變量工具來(lái)評(píng)估暴露-結(jié)果的因果關(guān)系。MR分析證實(shí)了甲狀腺功能減退癥與乳腺癌和肝細(xì)胞癌之間的關(guān)系。然而，甲狀腺功能與肺癌之間的因果關(guān)系尚不清楚。

目的：在本研究中，我們使用MR分析，探討甲狀腺功能與肺癌的因果關(guān)系。進(jìn)一步分析甲狀腺功能與肺腺癌和肺鱗癌的關(guān)系，以解釋甲狀腺功能與肺癌的因果關(guān)系。

方法：從FinnGen生物數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇342499名(190879名女性和151620名男性)與甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥相關(guān)SNPs的芬蘭成年受試者，甲狀腺組學(xué)協(xié)會(huì)的72167名個(gè)體的數(shù)據(jù)用于評(píng)估遺傳決定的促甲狀腺激素(TSH)和游離甲狀腺素(FT4)。肺癌、肺腺癌和肺鱗癌的GWAS數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)際肺癌聯(lián)盟(ILCCO)。采用了6種不同的孟德?tīng)栯S機(jī)化(MR)方法，包括逆方差加權(quán)(IVW)、MR-Egger、簡(jiǎn)單模式、MR-多效殘差和與異常值方法(MR-PRESSO)、加權(quán)模式和加權(quán)中位數(shù)，進(jìn)行雙樣本MR分析。IVW被用作主要估計(jì)。通過(guò)四個(gè)方面(科克倫的Q-檢驗(yàn)、埃格截距分析、漏斗圖和留一法敏感性檢驗(yàn))進(jìn)行敏感性分析。

結(jié)果：甲狀腺功能減退對(duì)肺癌的OR為0.918 (95% CI, 0.859-0.982;p=0.013)。通過(guò)6種MR方法未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)、TSH和FT4對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響。同時(shí)，通過(guò)6種MR方法均未發(fā)現(xiàn)肺癌對(duì)甲狀腺功能減退的影響。在肺癌的基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析肺腺癌和肺鱗癌。甲狀腺功能減退與肺腺癌的比值為0.893(95% CI, 0.813-0.981;p=0.019)，用IVW方法進(jìn)行MR分析，甲狀腺功能減退對(duì)鱗狀細(xì)胞肺癌的OR為0.888(95%CI, 0.797-0.990, p=0.032)。

圖1甲狀腺功能減退與肺癌因果關(guān)系的孟德?tīng)栯S機(jī)化分析研究圖

圖2甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、TSH和FT4對(duì)肺癌的影響的比值比和對(duì)應(yīng)的置信區(qū)間(CI)

圖3肺癌對(duì)甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、TSH和FT4的影響的比值比和對(duì)應(yīng)的置信區(qū)間(CI)。

圖4甲狀腺功能減退對(duì)肺腺癌和肺鱗癌、肺腺癌和肺鱗癌對(duì)甲減的影響的優(yōu)勢(shì)比和可信區(qū)間(CI)

結(jié)論：甲狀腺功能減退在遺傳上與肺癌有保護(hù)性因果關(guān)系。此外，甲狀腺功能減退對(duì)肺腺癌和肺鱗癌都有保護(hù)作用。但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明其潛在的機(jī)制。

原始出處：

Wang X,  Liu X,  Li Y,et al.The causal relationship between thyroid function, autoimune thyroid dysfunction and lung cancer: a mendelian randomization study.BMC Pulm Med 2023 Sep 11;23(1)

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