肝纖維化是不同病因慢性肝病進(jìn)展的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，其嚴(yán)重程度與慢性肝病預(yù)后相關(guān)。進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化患者發(fā)展為臨床失代償、發(fā)生肝病相關(guān)死亡和罹患肝細(xì)胞癌(HCC)風(fēng)險(xiǎn)升高。肝活檢是公認(rèn)的評(píng)估肝纖維化的參考標(biāo)準(zhǔn)，可詳細(xì)評(píng)估肝纖維化程度。由于肝活檢是一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，對(duì)標(biāo)本要求高，病理診斷存在一定難度，因此非侵入性無創(chuàng)檢測(cè)(NITs)可以作為診斷肝纖維化的理想指標(biāo)。此外，NITs還可提供肝纖維化分期以外的評(píng)估預(yù)后的信息，以監(jiān)測(cè)肝纖維化及其并發(fā)癥的發(fā)展?！稓W洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：肝臟疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的無創(chuàng)檢測(cè)(2021年更新)》提供了NITs評(píng)估慢性肝病的最佳證據(jù)指導(dǎo)。基于牛津循證醫(yī)學(xué)中心(OCEBM)和QUADAS-2診斷研究準(zhǔn)確性工具的證據(jù)水平(LoE)被用作證據(jù)質(zhì)量的衡量標(biāo)準(zhǔn)，建議強(qiáng)度根據(jù)OCEBM進(jìn)行分級(jí)。LoE分類和建議基于兩個(gè)類別：強(qiáng)或弱。本文對(duì)該指南的推薦意見進(jìn)行介紹。

用于評(píng)估慢性肝病的NITs包括：(1)血液學(xué)檢測(cè)(血清纖維化標(biāo)志物，實(shí)驗(yàn)室檢查)；(2) 評(píng)估肝組織物理性質(zhì)的方法(如肝臟硬度，衰減程度，黏度)；(3) 評(píng)估肝臟和其他腹部器官的影像學(xué)方法。不同的NITs在肝纖維化診斷和分期方面主要優(yōu)缺點(diǎn)見表 1。

NITs適用于下列人群：(1)普通/低患病率人群中的晚期纖維化患者；(2) 酒精性肝病患者；(3)獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的慢性丙型肝炎患者；(4)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者；(5)膽汁淤積和自身免疫性肝病患者[原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)]；(6) 代償性進(jìn)展期慢性肝病(cACLD)和門靜脈高壓患者。       

1普通人群/低患病率人群

推薦意見：

(1) 在低患病率人群中，無創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)是排除而不是診斷晚期肝纖維化的檢查(LoE 1，強(qiáng)烈建議)。

(2) 無創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)應(yīng)優(yōu)先用于有晚期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的患者(有代謝危險(xiǎn)因素和/或?yàn)E用酒精)，而不用于未經(jīng)篩選的普通人群(LoE 2，強(qiáng)烈建議)。

(3) ALT、AST和血小板計(jì)數(shù)應(yīng)作為疑似肝病患者的初篩手段，以方便計(jì)算無創(chuàng)評(píng)分(LoE 2，強(qiáng)烈建議)。

(4) 建議在初級(jí)保健中對(duì)有肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的人群(有代謝危險(xiǎn)因素和/或?yàn)E用酒精)使用通過自動(dòng)計(jì)算和系統(tǒng)報(bào)告即可得出結(jié)論的簡(jiǎn)單無創(chuàng)纖維化檢測(cè)方法，如FIB-4，以改善風(fēng)險(xiǎn)分層和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并進(jìn)一步接受診治(LoE 2，強(qiáng)烈建議)。

FIB-4比其他簡(jiǎn)單的NITs更易于計(jì)算和執(zhí)行。簡(jiǎn)單的NITs包括AST、ALT和血小板計(jì)數(shù)，應(yīng)作為肝臟血液學(xué)檢測(cè)指標(biāo)的一部分在基層醫(yī)療中常規(guī)進(jìn)行。盡管在初級(jí)保健肝纖維化篩查過程中，簡(jiǎn)單的纖維化評(píng)分可能起到"把關(guān)測(cè)試"的作用，但其僅包括肝損傷的間接標(biāo)志物(AST、ALT)、危險(xiǎn)因素(年齡、BMI、糖尿病)或肝功能和門靜脈高壓(血小板計(jì)數(shù)、膽固醇)，而不是肝纖維化的直接標(biāo)志物。

因此，不應(yīng)盲目單一使用FIB-4或類似的間接無創(chuàng)檢測(cè)作為診斷方法。即使NITs值正常，如果懷疑有肝病，應(yīng)將患者轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行更準(zhǔn)確地檢查。

指南聲明：

無創(chuàng)評(píng)分、血清標(biāo)志物、肝臟硬度和影像學(xué)方法可以識(shí)別低患病率人群中的晚期纖維化患者，其準(zhǔn)確性明顯高于單純臨床診斷(LoE 1)。

推薦意見：

(1) 代謝危險(xiǎn)因素和/或酒精濫用所致的晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)通過無創(chuàng)纖維化檢測(cè)進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分層(LoE 1，強(qiáng)烈建議)。

(2) 在檢測(cè)低患病率人群的晚期肝纖維化程度時(shí)，NITs的選擇和診斷流程的設(shè)計(jì)應(yīng)咨詢肝臟疾病專家(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

與標(biāo)準(zhǔn)的診療流程相比，對(duì)晚期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)人群實(shí)施無創(chuàng)纖維化檢測(cè)可顯著提高晚期纖維化/肝硬化病例的檢出率。只有一致的NITs才能產(chǎn)生與肝活檢相當(dāng)?shù)脑\斷準(zhǔn)確性，目前單個(gè)NIT的診斷準(zhǔn)確性不夠，尤其是對(duì)于肝硬化的診斷。因此，當(dāng)在二級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)以外的高危人群中進(jìn)行NITs檢查時(shí)，建議肝病科醫(yī)生參與并指導(dǎo)。具體診斷流程如圖 1所示。

圖1  初級(jí)保健或非肝病門診患者使用NITs的診斷流程 

注：*FIB-4可用于代謝相關(guān)因素和/或酒精性肝病患者，以確定是否需要轉(zhuǎn)診到肝臟?？圃\所；#在轉(zhuǎn)診給肝臟專家之前或之后可根據(jù)當(dāng)?shù)乜捎眯院屯緩竭M(jìn)行瞬時(shí)彈性成像或FIB-4評(píng)估；**使用臨界值：ELFTM 9.8(NAFLD/ALD)，F(xiàn)ibroMeter 0.45 (NAFLD)，F(xiàn)ibrotest 0.48(NAFLD)。       

2酒精性肝病(包括肝纖維化、酒精性肝炎和脂肪變性)

推薦意見：

(1) 在酒精性肝病患者中，在臨床實(shí)踐中建議使用肝臟硬度值TE＜8 kPa作為臨界值來排除晚期纖維化，如果無法進(jìn)行TE檢測(cè)，可使用NITs作為替代方法(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

(2) 有酒精性肝病風(fēng)險(xiǎn)的患者轉(zhuǎn)診后，采用TE進(jìn)行LSM檢測(cè)，在考慮假陽性的因素后，建議TE在12~15 kPa的范圍可診斷晚期纖維化(LoE2，強(qiáng)烈建議)。

(3) 對(duì)于肝臟硬度和肝臟炎癥生化指標(biāo)(AST或GGT＞2倍正常值上限)升高的患者，應(yīng)在至少戒酒或減少飲酒量后1周再次復(fù)查(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

酒精性肝病是肝臟相關(guān)的死亡和發(fā)生晚期纖維化的主要原因。酒精攝入是否會(huì)導(dǎo)致LSM假陽性尚存爭(zhēng)議。研究表明，肝臟硬度增加與酒精相關(guān)脂肪性肝炎而非酒精本身有關(guān)。當(dāng)AST＞2倍正常值上限時(shí)，應(yīng)警惕LSM假陽性。由于缺乏證據(jù)，目前無法就酒精相關(guān)代償性肝病的預(yù)后標(biāo)志物提出任何病因特異性建議。       

3HCV抗病毒治療/獲得SVR后

指南聲明：

在抗病毒治療前診斷為cACLD的HCV患者，TE和其他彈性成像方法的無創(chuàng)評(píng)分和LSM在檢測(cè)SVR后纖維化逆轉(zhuǎn)方面并不準(zhǔn)確(LoE 3)。

推薦意見：

(1) 目前不推薦常規(guī)使用無創(chuàng)評(píng)分和LSM通過TE和其他彈性成像方法來檢測(cè)HCV患者SVR后的纖維化緩解(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

(2) 未經(jīng)治療的HCV患者使用TE測(cè)量的LSM界值不能用于SVR后肝纖維化的分期(LoE 4，強(qiáng)烈建議)。

在接受基于干擾素方案治療的HCV合并cACLD患者中，獲得SVR后肝纖維化逆轉(zhuǎn)。直接抗病毒藥物治療可使大多數(shù)HCV肝硬化患者獲得SVR，更多的患者在清除病毒后肝纖維化逆轉(zhuǎn)。

指南聲明：

對(duì)于HCV抗病毒治療前的cACLD患者，SVR后LSM有助于細(xì)化肝病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的分層；在明確風(fēng)險(xiǎn)分層之前，可以每年重復(fù)測(cè)量LSM的變化情況(LoE 3)。

推薦意見：

(1) 無論SVR后NITs的結(jié)果如何，HCV抗病毒治療前cACLD患者應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)HCC和門靜脈高壓的情況(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

臨床顯著的門靜脈高壓癥(CSPH，HVPG≥10 mmHg)是決定cACLD患者預(yù)后最重要的因素。HCV相關(guān)cACLD患者，SVR可降低肝病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如肝臟失代償、HCC以及全因死亡率。然而，獲得SVR后肝病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，尤其是HCC，無創(chuàng)檢測(cè)方法在分層風(fēng)險(xiǎn)中的作用尚存在爭(zhēng)議。       

4NAFLD/NASH

指南聲明：

(1) 受控衰減參數(shù)(CAP)是一種很有前景的快速、標(biāo)準(zhǔn)化的脂肪變性瞬時(shí)檢測(cè)技術(shù)。然而，鑒于其可及性有限，且與超聲檢測(cè)相比缺乏頭對(duì)頭的研究，目前受控衰減參數(shù)未被推薦為一線技術(shù)(LoE 2)。

(2) 雖然尚未達(dá)成一致，CAP測(cè)定值為275 db/m可作為診斷脂肪變性界值，其檢測(cè)脂肪變性的靈敏度在90%以上(LoE 2)。

推薦意見：

(1) 臨床實(shí)踐中不建議采用無創(chuàng)評(píng)分診斷脂肪變性(LoE 2，強(qiáng)烈建議)。

(2) 盡管存在局限性，臨床實(shí)踐中推薦傳統(tǒng)超聲作為診斷脂肪變性的一線工具(LoE1，強(qiáng)烈建議)。

(3) 磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)是檢測(cè)和定量脂肪變性最準(zhǔn)確的無創(chuàng)方法。鑒于其成本高、可及性差更適合用于臨床試驗(yàn)，而不推薦作為一線檢測(cè)方法使用(LoE2，強(qiáng)烈建議)。

指南聲明：

對(duì)于NAFLD患者，因?yàn)楝F(xiàn)有NITs準(zhǔn)確性欠缺，肝活檢仍然是NASH診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)(LoE 2)。

推薦意見：

(1) NAFLD患者：在臨床實(shí)踐中，建議使用以下NITs來排除晚期纖維化(LoE 1，強(qiáng)烈建議)：TE＜8 kPa的LSM；ELFTM＜9.8或FibroMeterTM＜0.45或FibroTest?＜0.48；FIB-4＜1.3或NFS＜-1.455。

(2) FIB-4＞1.3的患者，可使用TE和/或血清指標(biāo)排除或診斷晚期纖維化(圖 1)(LoE 2，強(qiáng)烈建議)。

(3) MRE是最準(zhǔn)確的無創(chuàng)肝纖維化分期方法。然而，它在F3~F4纖維化診斷方面僅略優(yōu)于其他NITs，鑒于其成本高和可及性差，不推薦其作為一線NITs(LoE 2，強(qiáng)烈建議)。

推薦意見：

(1) 血清評(píng)分(APRI，F(xiàn)IB-4，NFS，ELFTM)和TE測(cè)定的LSM用于NAFLD相關(guān)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的分層(LoE3，強(qiáng)烈建議)。

(2) NITs的重復(fù)測(cè)量可用于改善NAFLD/NASH患者肝臟相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)分層。盡管缺乏評(píng)估LSM最佳時(shí)間間隔，早期NAFLD患者每3年，晚期NAFLD患者每年重復(fù)NITs測(cè)量是合理的(LoE 3，弱建議)。

推薦意見：

(1) 肝活檢適用于ⅡB期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的患者入組前評(píng)估(LoE 1，強(qiáng)烈建議)。

(2) MRI-PDFF可用于評(píng)估治療干預(yù)后脂肪變性的改善(LoE 2，弱建議)。然而，定義臨床相關(guān)改變或治療應(yīng)答的MRI-PDFF最小下降數(shù)值需要進(jìn)一步確定。

(3) 肝活檢仍然是評(píng)估NASH緩解和肝纖維化改善的參考，應(yīng)該應(yīng)用于臨床試驗(yàn)療效的評(píng)估(LoE 2，強(qiáng)烈建議)。       

5膽汁淤積和自身免疫性肝病(PBC，PSC，AIH)

推薦意見：

(1) 臨床實(shí)踐中不推薦將血清纖維化標(biāo)志物和無創(chuàng)評(píng)分(臨床和實(shí)驗(yàn)室變量組合)作為PBC患者纖維化分期的依據(jù)(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

(2) 使用10 kPa作為TE測(cè)定LSM臨界值，是診斷PBC患者晚期纖維化/cACLD的最佳替代標(biāo)志物(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

(3) 經(jīng)TE測(cè)定的LSM＞9.5 kPa可用于支持膽紅素正常、無高度膽管狹窄的代償性PSC患者晚期纖維化的診斷(LoE 3，弱建議)。

推薦意見：

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)

(1) 建議根據(jù)基線時(shí)的無創(chuàng)評(píng)分，即生化指標(biāo)(正常水平白蛋白vs異常水平白蛋白、正常膽紅素值vs異常膽紅素值)和LSM(TE＜10 kPa vs TE＞10 kPa)鑒別早期和晚期PBC(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

(2) 在治療過程中，風(fēng)險(xiǎn)分層應(yīng)基于對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)估，采用連續(xù)(UK-PBC評(píng)分和GLOBE評(píng)分)和/或定性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(巴黎Ⅱ、多倫多、鹿特丹、巴塞羅那、巴黎Ⅰ)，并通過TE進(jìn)行LSM測(cè)定(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)

(1) ELFTM評(píng)分和TE檢測(cè)的LSM均與PSC患者預(yù)后相關(guān)，它們應(yīng)在基線和隨訪期間用于風(fēng)險(xiǎn)分層(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

推薦意見：

(1) 經(jīng)TE測(cè)定的LSM與轉(zhuǎn)氨酶和IgG可聯(lián)合使用于接受治療的AIH患者疾病進(jìn)程的監(jiān)測(cè)，并在至少6個(gè)月的免疫抑制治療后對(duì)肝纖維化進(jìn)行分期(LoE 3，弱推薦)。       

6cACLD和門靜脈高壓

推薦意見：

(1) cACLD應(yīng)在特定的環(huán)境下使用二線檢測(cè)(專利血清檢測(cè)或彈性成像)進(jìn)行診斷(LoE 2，強(qiáng)烈推薦)。

(2) 如果條件允許，應(yīng)使用Fibrotest?或FibroMeterTM或ELFTM來排除cACLD (LoE 3，強(qiáng)烈推薦)。

(3) TE測(cè)定的LSM應(yīng)該用來排除和診斷cACLD，使用以下臨界值：＜8~10 kPa則排除；＞12~15 kPa則診斷。如果測(cè)定值為10~12 kPa則需要進(jìn)一步檢測(cè)(LoE 3，強(qiáng)烈推薦)。

(4) pSWE和2D-SWE應(yīng)用于排除和診斷cACLD，在已發(fā)表的薈萃分析中其AUC＞0.90 (LoE 2，強(qiáng)烈推薦)。

(5) 在解釋不同彈性成像技術(shù)的結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮系統(tǒng)間的可變性，因?yàn)閿?shù)值、范圍和臨界值沒有可比性(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

推薦意見：

(1) TE測(cè)定的LSM＞20~25 kPa可用于診斷cACLD患者的CSPH(LoE 1，強(qiáng)烈建議)。

(2) 血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小和脾臟硬度可用于補(bǔ)充NITs，以進(jìn)一步改善CSPH的風(fēng)險(xiǎn)分層(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

(3) 超聲、CT或MRI顯示門體側(cè)支循環(huán)是cACLD患者出現(xiàn)CSPH的標(biāo)志，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)報(bào)告(LoE 2，強(qiáng)烈建議)。

(4) 無論是否存在CSPH，HVPG檢測(cè)仍然是準(zhǔn)確評(píng)估cACLD患者門靜脈高壓癥嚴(yán)重程度和評(píng)估治療后血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的唯一經(jīng)驗(yàn)證的方法，不應(yīng)被NITs替代(LoE 1，強(qiáng)烈建議)。

聯(lián)合相關(guān)NITs，尤其是血小板計(jì)數(shù)和脾臟大小、PH風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，會(huì)提高LSM的準(zhǔn)確性(表 2)。

推薦意見：

(1) 在未經(jīng)治療的病毒性肝炎、HIV-HCV合并感染、酒精、NAFLD、PBC和PSC導(dǎo)致的cACLD患者中，TE測(cè)定的LSM＜20 kPa和血小板計(jì)數(shù)＞150 G/L(Baveno VI標(biāo)準(zhǔn))是排除高危靜脈曲張和避免內(nèi)鏡篩查的有效工具。只要TE檢測(cè)可獲得，就應(yīng)使用這些標(biāo)準(zhǔn)(LoE 1a，強(qiáng)烈建議)。

(2) 脾臟硬度可作為補(bǔ)充手段來細(xì)化cACLD中高危靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)(LoE 2，弱建議)。

(3) CT不應(yīng)用于食管靜脈曲張和胃靜脈曲張的初步篩查，但做常規(guī)CT檢查時(shí)，應(yīng)檢查靜脈曲張并報(bào)告(LoE 3，強(qiáng)烈建議)。

推薦意見：

(1) 除了肝功能檢查外，患者診斷cACLD時(shí)的肝臟硬度應(yīng)該用于發(fā)生臨床失代償和死亡風(fēng)險(xiǎn)的分層(LoE 1，強(qiáng)烈建議)。

(2) 每年重復(fù)測(cè)量肝臟硬度可用于改善cACLD患者的風(fēng)險(xiǎn)分層(LoE 5，弱推薦)。

(3) 除了臨床變量和可接受的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分外，肝臟硬度還可用于對(duì)HBV所致cACLD患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層(LoE 3，弱推薦)。

張悅，粟興洋，謝靜怡，潘玨  譯，紀(jì)泛撲  審校

   引證本文

張悅, 粟興洋, 謝靜怡, 等. 《歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：評(píng)估肝臟疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的無創(chuàng)檢測(cè)(2021年更新)》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(11): 2550-2554.

本文編輯：朱晶

公眾號(hào)編輯：邢翔宇

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