急性髓系白血病（AML）是常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)AML是最常見(jiàn)的白血病類型，約占60%，每年有5萬(wàn)-8萬(wàn)AML患者急需治療干預(yù)。雖然約有70%的成人AML患者可以通過(guò)首次誘導(dǎo)化療達(dá)到完全緩解，但約20%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性或難治性疾病，50%以上的年輕患者和高達(dá)90%的老年患者復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期生存獲益差。

而FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）突變被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)基因突變和預(yù)后不良的標(biāo)志，該突變作為AML的治療靶點(diǎn)，促進(jìn)了科學(xué)家們對(duì)FLT3抑制劑的研發(fā)。目前，以索拉非尼為代表的第一代FLT3抑制劑為難治復(fù)發(fā)性FLT3突變陽(yáng)性AML提供了不錯(cuò)的治療選擇，但接受這些靶向藥物治療患者的治療安全性和耐藥問(wèn)題亟待解決。

2021年1月30日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式宣布適加坦?（富馬酸吉瑞替尼片，以下統(tǒng)稱為吉瑞替尼）用于治療采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法檢測(cè)到攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)性或難治性（治療耐藥）AML成人患者。這也就意味著吉瑞替尼成為我國(guó)新型，高選擇性，口服FLT3抑制劑，同時(shí)能抑制與FLT3抑制劑耐藥有關(guān)的酪氨酸激酶AXL。

中國(guó)哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)馬軍教授表示：“FLT3突變的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓系白血病患者亟需全新的治療選擇。作為中國(guó)首個(gè)獲準(zhǔn)用以治療FLT3突變的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓系白血病的靶向治療藥，2020年7月獲得NMPA優(yōu)先審評(píng)資格，同時(shí)在加速通道下獲批，不管初治患者還是復(fù)發(fā)難治性患者都是一種創(chuàng)新的治療選擇。”

吉列替尼是一種有效、選擇性、口服FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑。吉瑞替尼的獲批是基于一項(xiàng)全球多中心開放性隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)ADMIRAL研究，該研究最終納入371例血液或骨髓檢測(cè)到FLT3突變的復(fù)發(fā)或難治性AML患者，并以2:1比例隨機(jī)分配，分別接受吉瑞替尼（120毫克）或挽救性化療。ADMIRAL研究的主要復(fù)合終點(diǎn)為總生存期（OS）和伴完全或部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解（CR/CRh）率。該研究結(jié)果發(fā)表在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。

研究發(fā)現(xiàn)：

1）中位數(shù)生存期：比起接受挽救化療的患者，接受吉瑞替尼治療能顯著延長(zhǎng)總生存期（OS）。接受吉瑞替尼治療的病患總生存期中位數(shù)為9.3個(gè)月，而接受挽救化療者為5.6個(gè)月；

2）總緩解率（ORR）：與挽救性化療相比，吉瑞替尼單藥使FLT3-ITD突變復(fù)發(fā)或難治性AML患者的總緩解率從26%提升至68%；

3）不良反應(yīng)：接受吉瑞替尼后所有等級(jí)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率 ≥ 10%）為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（25.4%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶升高（24.5%）、貧血（20.1%）、血小板減少癥（13.5%）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（12.5%）、血小板計(jì)數(shù)減少（12.2%）、腹瀉（12.2%）以及惡心（11.3%）等等。

對(duì)于吉瑞替尼的研究結(jié)果，馬軍教授評(píng)價(jià)道，“吉瑞替尼是第二代I型FLT3抑制劑，能夠顯著抑制FLT3-ITD突變以及FLT3-TKD突變。在關(guān)鍵研究中，吉瑞替尼治療FLT3突變復(fù)發(fā)性或難治性AML患者，顯著延長(zhǎng)總體生存時(shí)間，較挽救性化療顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)32%，療效有了顯著提升?！?/p>

“相較于第一代FLT3抑制劑，吉瑞替尼靶向性強(qiáng)，作用位點(diǎn)僅FLT3突變或與FLT3突變相關(guān)的突變位點(diǎn)，且脫靶效應(yīng)小，因此引起的不良反應(yīng)可能減少。同時(shí)，與化療或者雙抗等療法相比也會(huì)更加安全。而且，接受造血干細(xì)胞移植后繼續(xù)應(yīng)用吉瑞替尼仍可延長(zhǎng)患者生存期?！?nbsp;

根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南推薦，吉瑞替尼作為攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)性或難治性AML患者靶向治療推薦方案

吉瑞替尼顯示出對(duì)FLT3 ITD和TKD突變的抑制活性，治療攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)、難治AML具有顯著臨床優(yōu)勢(shì)，被FDA授予治療AML的突破性療法資格。2018年在日本和美國(guó)先后上市，是全球首個(gè)獲批用于治療攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)性或難治性AML的FLT3抑制劑，此后相繼在歐盟、加拿大、韓國(guó)、巴西和澳大利亞等多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)。

目前，吉瑞替尼已分別被NCCN指南，ESMO指南推薦作為后續(xù)治療或復(fù)發(fā)治療的推薦方案，其中在ESMO指南中作為復(fù)發(fā)治療的A級(jí)推薦。另外，在吉瑞替尼還未在中國(guó)上市時(shí)，中國(guó)CSCO《惡性血液病診療指南2021》推薦吉瑞替尼作為復(fù)發(fā)/難治性FLT3突變陽(yáng)性AML患者靶向治療的首選（一級(jí)推薦）。

吉瑞替尼的加速批準(zhǔn)，是為中國(guó)醫(yī)生及患者提供全新治療選擇的重要一步。馬軍教授表示，“吉瑞替尼已在中國(guó)正式獲批，填補(bǔ)了AML治療未滿足的需求，開創(chuàng)了FLT3突變陽(yáng)性復(fù)發(fā)或難治性AML靶向治療時(shí)代。相比于國(guó)外臨床數(shù)據(jù)，吉瑞替尼才剛剛在中國(guó)上市，仍需要觀察更多的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，以評(píng)估真實(shí)療效和安全性?！?/p>

馬軍教授進(jìn)一步說(shuō)道，“與國(guó)際相比，在白血病、淋巴瘤治療方面，我們?nèi)狈irst-In -Class創(chuàng)新藥，但也看到Best-In-Class的藥物越來(lái)越多。隨著越來(lái)越多靶向藥物可及，我們也可以試圖采用靶向藥物聯(lián)合治療或與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案的策略以期進(jìn)一步提高療效，惠及更廣泛的AML患者?！?/p>

 “生命高于一切，生命至上。這是我們國(guó)家在2035年大健康提出來(lái)的，而且我們要提高腫瘤的五年無(wú)病的生存，大約提高15%，任重而道遠(yuǎn)。我們的最終目標(biāo)是，盡最大努力使AML患者獲得更好的長(zhǎng)期生存，無(wú)病生存?！弊詈?，馬軍教授強(qiáng)調(diào)到。

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