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靶向、免疫治療都耐藥了，肺癌患者還能怎么辦

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月28日 03:50

每年的11月是全球肺癌關(guān)注月。肺癌是中國第一大癌癥類型，每年有超過70萬人確診肺癌，無論確診還是死亡人數(shù)都排在第一。

好消息是，在過去10多年，多個(gè)突破性的新藥在肺癌中取得成功，極大改善了患者的生活質(zhì)量和生存預(yù)后。其中影響最深遠(yuǎn)的兩類，就是靶向藥和免疫藥。

對肺癌重要的靶向藥包括EGFR靶向藥、ALK靶向藥、RET靶向藥、NTRK靶向藥和KRAS靶向藥等，免疫藥主要是PD-1/PD-L1類免疫抑制劑。

這些新藥的出現(xiàn)，讓很多肺癌患者重獲新生，即使廣泛轉(zhuǎn)移的晚期患者也有了長期高質(zhì)量生存的機(jī)會。在精準(zhǔn)診療理念指導(dǎo)下，通過化療藥、靶向藥、免疫藥三大類藥物的組合療法，再適當(dāng)配合手術(shù)或放療，一些特定分子亞型的晚期非小細(xì)胞癌患者的5年生存率，已經(jīng)從4%左右，提高到了20%以上。

但目前還有很多未滿足的臨床需求。一方面，靶向藥和免疫藥都存在耐藥問題，需要更多耐藥后的治療選擇；另一方面，小細(xì)胞肺癌等亞型患者從現(xiàn)有靶向藥和免疫藥獲益有限，患者亟需新藥。

幸運(yùn)的是，除了靶向藥和免疫藥，近幾年又有一類新藥實(shí)現(xiàn)了突破，值得每位癌癥患者和家屬關(guān)注，那就是：抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugates，縮寫為ADC）。

抗體偶聯(lián)藥物很特別，可以稱為化療藥、靶向藥和免疫藥之外的第4類抗癌藥物。自從2017年以來，已經(jīng)有超過10個(gè)這類藥物在全球陸續(xù)獲批。由于臨床數(shù)據(jù)積極，這類新藥成為了目前最炙手可熱的科研方向和抗癌新藥類型。

抗體偶聯(lián)藥物不同于化療藥，也不同于以往的靶向藥，而是創(chuàng)造性地整合了化療藥和靶向藥的優(yōu)勢。ADC藥物像樂高積木一樣，由多個(gè)關(guān)鍵部分拼接而成。其中（A）是能識別癌細(xì)胞的抗體，（D）是能殺死癌細(xì)胞的毒素，而（C）則是把抗體和毒素綁定在一起的連接部分。

A+D+C，組成了ADC藥物，它就像一個(gè)精密的抗癌導(dǎo)彈系統(tǒng)：抗體是導(dǎo)航系統(tǒng)，毒素是炸藥。進(jìn)入體內(nèi)后，抗體能特異地識別腫瘤細(xì)胞，然后再把毒素釋放到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)定向爆破，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

殺死癌細(xì)胞其實(shí)是很容易的，化療藥就特別擅長。但困難的是如何精準(zhǔn)地殺傷腫瘤細(xì)胞，也就是說在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不殺死正常的細(xì)胞。

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，如果到處跑，那往往腫瘤細(xì)胞還沒有殺干凈，正常細(xì)胞就要死亡，患者承受不住。這就是為什么化療藥很難根治癌癥。一旦因?yàn)楦弊饔锰珡?qiáng)而停藥，腫瘤就可能死灰復(fù)燃。

對于這種情況，想到把毒藥特異地送到腫瘤里，讓藥物集中在腫瘤細(xì)胞，而非正常細(xì)胞，從而產(chǎn)生更好的選擇性。這就是開發(fā)“抗體偶聯(lián)藥物”的邏輯。

抗體偶聯(lián)藥物最早取得成功療效的疾病是血液腫瘤（白血病、淋巴瘤等）和乳腺癌。尤其是今年在中國上市，針對HER2蛋白的德曲妥珠單抗（也叫DS-8201，T-DXd），徹底改寫了表達(dá)HER2蛋白乳腺癌的治療格局。幾乎憑一己之力讓抗體偶聯(lián)藥物這個(gè)領(lǐng)域研發(fā)火爆了起來！

因?yàn)榛颊邤?shù)量眾多，肺癌成了下一個(gè)被重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域。目前，已經(jīng)有多個(gè)抗體偶聯(lián)藥物取得了積極進(jìn)展，有的已經(jīng)上市，有的獲得了突破性療法稱號，有的研究取得了不錯(cuò)的療效數(shù)據(jù)。

首先取得突破的還是德曲妥珠單抗。它不僅獲批用于乳腺癌治療，還已經(jīng)在海外多個(gè)國獲批用于非小細(xì)胞肺癌的治療，針對的是HER2基因突變的患者。這個(gè)靶點(diǎn)在肺癌領(lǐng)域可以說是一個(gè)罕見靶點(diǎn)，而這類患者特點(diǎn)是年輕人、不吸煙者、女性居多，一般沒有EGFR或者ALK突變。根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上論文顯示，德曲妥珠單抗二線治療復(fù)發(fā)難治的HER2突變肺癌患者，客觀有效率達(dá)到55%，中位生存期是17.8個(gè)月，高于化療藥物的10個(gè)月左右。

除了在海外上市的德曲妥珠單抗，還有至少兩個(gè)抗體偶聯(lián)藥物因?yàn)榉伟?shù)據(jù)優(yōu)秀，獲得了FDA突破性療法的資格：針對HER3靶點(diǎn)的HER3-DXd和針對c-MET靶點(diǎn)的Teliso-V。

HER3-DXd目前主要針對攜帶EGFR突變，但已經(jīng)對EGFR靶向藥多線耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者。我們都知道，EGFR靶向藥在肺癌中效果是很好的，而且有一代、二代、三代藥物，都已經(jīng)上市且進(jìn)入醫(yī)保。通過合理地輪換藥物，患者可以有長時(shí)間高質(zhì)量的生存。但耐藥問題不可避免，對三代藥物耐藥后就比較麻煩了。

傳統(tǒng)的思路是繼續(xù)開發(fā)針對耐藥突變的四代EGFR靶向藥，但HER3-DXd抗體偶聯(lián)藥物提供了一種新的、完全不同作用機(jī)理的藥物來攻擊腫瘤細(xì)胞，去解決耐藥問題。不再一味盯著EGFR蛋白，而是利用癌細(xì)胞另一個(gè)特點(diǎn)：表面高表達(dá)的HER3蛋白，用特殊的抗體把藥物富集到腫瘤，有效殺傷癌細(xì)胞。

消滅癌細(xì)胞最開始是一代藥，后來換二代藥，再后來三代藥。但最后所有藥物耐藥后需要想其他辦法。治療癌癥也是如此，目標(biāo)是控制癌細(xì)胞，又不是非要針對固定的一個(gè)靶點(diǎn)。白貓黑貓，抓住老鼠就是好貓。

最新數(shù)據(jù)中，HER3-DXd對已經(jīng)用過3代EGFR靶向藥和化療藥，產(chǎn)生深度耐藥的晚期肺癌患者，依然讓30%患者的腫瘤顯著縮小，疾病控制率超過70%，就證明了這個(gè)思路是可行的。

未來三代EGFR靶向藥耐藥后的患者選擇將不止一個(gè)，很復(fù)雜和多元化。目前抗體偶聯(lián)藥物、四代EGFR靶向藥、雙抗藥物、靶向聯(lián)合用藥等，都在進(jìn)行研究，也都有一些積極的信號。

另一個(gè)獲得突破療法資格的藥物是Teliso-V，是針對c-MET靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物。

在早期的研究中，沒有EGFR突變但c-MET高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者，使用Teliso-V后，有一半患者腫瘤顯著縮小，目前更大規(guī)模的三期研究正在進(jìn)行。同時(shí)，它也在針對更多肺癌患者群體進(jìn)行試驗(yàn)，包括EGFR突變但對靶向藥耐藥的肺癌患者。除了單藥，它還在和奧希替尼、免疫O藥等開展聯(lián)合用藥試驗(yàn)。

除了針對HER2、HER3和c-MET的這三個(gè)靶點(diǎn)，還有不少抗體偶聯(lián)藥物的好消息。

個(gè)人覺得最值得一說的靶點(diǎn)是B7H3，主要因?yàn)樽罱鼉纱沃匾髸╓CLC和ESMO）上，都看到它對小細(xì)胞肺癌展現(xiàn)了初步效果。眾所周知，雖然非小細(xì)胞肺癌的治療取得了長足進(jìn)步，但小細(xì)胞肺癌一直進(jìn)步緩慢，從靶向藥和免疫藥中獲益都有限，有很大的未滿足臨床需求。

最近，抗體偶聯(lián)藥物I-DXd (B7H3靶向ADC)在肺癌中的早期臨床數(shù)據(jù)被公布。很難得的是，這個(gè)藥似乎對小細(xì)胞肺癌效果比非小細(xì)胞的還要好。21個(gè)參加研究的復(fù)發(fā)難治的小細(xì)胞肺癌患者，絕大多數(shù)已經(jīng)對化療和免疫治療耐藥，但使用抗體偶聯(lián)藥物I-DXd后，11位的腫瘤都顯著縮小，中位生存期超過1年。這個(gè)靶點(diǎn)在好多癌癥類型中都高表達(dá)，很值得關(guān)注和期待。

還有就是針對TROP2靶點(diǎn)的ADC藥物。這個(gè)靶點(diǎn)抗體首個(gè)偶聯(lián)藥物戈沙妥珠單抗（IMMU-132）在中國已經(jīng)上市，適應(yīng)證是三陰乳腺癌，但這個(gè)靶點(diǎn)在肺癌上也廣泛表達(dá)，而且高表達(dá)和不良預(yù)后有關(guān)。TROP2的抗體偶聯(lián)藥物，不僅單獨(dú)使用在早期肺癌研究中展現(xiàn)了初步療效，與此同時(shí)，還可能和免疫治療、化療等聯(lián)合使用。最近IMMU-132就公布了在小細(xì)胞肺癌上的積極效果，另一個(gè)跑在前面的Dato-DXd也公布了單用或者和免疫藥物聯(lián)合，對非小細(xì)胞肺癌患者，尤其腺癌患者有比較積極的效果，期待后續(xù)更大規(guī)模研究的驗(yàn)證。

除了這些，還有靶向Nectin4、TF、CEACAM5、Mesothelin,、B7-H4、EGFR、 AXL等很多不同靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物在各種研究階段，甚至還有同時(shí)針對兩個(gè)靶點(diǎn)的雙靶藥物。這個(gè)領(lǐng)域因?yàn)闈摿艽?，不僅有跨國藥企，很多國內(nèi)公司也參與其中。激烈競爭毫無疑問會極大推動整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展，對患者肯定是好事，相信未來肺癌的治療一定是百花齊放。

總而言之，對患者和家屬而言，目前首先就是要記住“抗體偶聯(lián)藥物”這個(gè)名字，因?yàn)樗砹艘活愔匾目拱┬滤帯?/p>

肺癌患者分子診斷愈發(fā)重要，包括基因檢測和蛋白檢測。大家都先要明確和自己相關(guān)的亞型，然后盡量多學(xué)習(xí)點(diǎn)相關(guān)知識，知道哪些靶點(diǎn)希望最大，哪個(gè)藥物的數(shù)據(jù)最好。

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