中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于研究組發(fā)現(xiàn)絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶PPP6C在小鼠和人類代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）中具有重要調(diào)節(jié)作用。該研究首次揭示，肝細(xì)胞中的PPP6C通過(guò)響應(yīng)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）/βKlotho信號(hào)通路，顯著改善纖維化與MASH的疾病進(jìn)程。這一發(fā)現(xiàn)為深入探索FGF21在臨床治療MASH中的分子機(jī)制，以及FGF21激動(dòng)劑作為新興療法的潛力，提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)和研究基礎(chǔ)。2月10日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于肝病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Journal of Hepatology。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝炎目前已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，顯著增加肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。FGF21激動(dòng)劑在治療MASH方面的潛力巨大，隨著臨床研究的深入，其有望成為治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝炎的首選藥物。盡管FGF21類似物在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性和顯著療效，但FGF21改善和治療MASH分子機(jī)制仍不明確。

為闡明FGF21是否通過(guò)自分泌的方式調(diào)控MASH進(jìn)展，研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了FGF21的輔受體βKlotho肝細(xì)胞特異性敲除小鼠模型。通過(guò)構(gòu)建飲食誘導(dǎo)MASH模型，并結(jié)合FGF21重組蛋白與FGF21類似物B1344皮下注射干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞βKlotho敲除顯著阻斷FGF21對(duì)MASH的改善作用，證實(shí)FGF21通過(guò)肝細(xì)胞表面FGFR/βKlotho受體復(fù)合物介導(dǎo)的自分泌信號(hào)通路改善MASH進(jìn)程。

為深入解析FGF21調(diào)控MASH的分子機(jī)制，研究人員采用蛋白質(zhì)相互作用質(zhì)譜篩選技術(shù)，首次鑒定出蛋白磷酸酶PPP6C能夠直接與βKlotho結(jié)合，并能響應(yīng)FGF21信號(hào)。研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞PPP6C缺失不僅顯著加劇MASH進(jìn)展，而且阻斷了FGF21對(duì)MASH的治療效果，提示PPP6C在FGF21信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。

在分子機(jī)制層面，F(xiàn)GF21/βKlotho信號(hào)通路通過(guò)激活PPP6C磷酸酶活性，促進(jìn)其與結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2（TSC2）形成復(fù)合物，進(jìn)而抑制TSC2在Ser939/Thr1462位點(diǎn)的磷酸化，最終下調(diào)mTORC1信號(hào)通路活性。這一調(diào)控過(guò)程促使轉(zhuǎn)錄因子TFE3和Lipin1發(fā)生核轉(zhuǎn)位，最終實(shí)現(xiàn)抑制脂質(zhì)合成相關(guān)基因表達(dá)、促進(jìn)脂肪酸氧化基因轉(zhuǎn)錄的雙重調(diào)控。

值得注意的是，在臨床患者和小鼠MASH肝臟組織中PPP6C表達(dá)水平顯著下降，表明PPP6C及其介導(dǎo)的TSC2去磷酸化修飾可能在小鼠及人的MASH發(fā)病過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)FGF21通過(guò)肝細(xì)胞FGFR/βKlotho介導(dǎo)的自分泌信號(hào)通路顯著增強(qiáng)PPP6C活性。FGF21的藥理學(xué)作用主要通過(guò)βKlotho與PPP6C的直接相互作用，以及PPP6C介導(dǎo)的肝細(xì)胞TSC2去磷酸化來(lái)有效抑制MASH病理進(jìn)展。這一重要發(fā)現(xiàn)提示，通過(guò)靶向PPP6C活性，可能為肝纖維化和MASH的治療提供新的策略和潛在治療靶點(diǎn)。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于研究員為本論文通訊作者，博士研究生劉正帥、魏雙與博士后蔣洋為本論文共同第一作者。該研究得到香港大學(xué)徐愛(ài)民教授、美國(guó)得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心臧夢(mèng)維教授、天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司李劍博士、國(guó)科大杭州高等研究院林旭教授、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院徐勇教授、付文廣教授等的支持和幫助。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市市級(jí)重大專項(xiàng)、代謝性血管疾病四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題的資助，同時(shí)得到中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心的支持。

研究論文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)00079-0/fulltext

FGF21激活PPP6C治療肝纖維化與代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎

FGF21通過(guò)肝細(xì)胞βKlotho-PPP6C相互作用，以自分泌方式改善MASH。具體而言，F(xiàn)GF21/βKlotho激活PPP6C磷酸酶活性，招募并介導(dǎo)TSC2在Ser939/Thr1462位點(diǎn)的去磷酸化，抑制mTORC1活性并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子TFE3/Lipin1核轉(zhuǎn)位。該發(fā)現(xiàn)為FGF21激動(dòng)劑作為新興的治療方案奠定了重要理論基礎(chǔ)，通過(guò)靶向調(diào)控PPP6C活性可能為MASH的臨床治療提供新策略。

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