非甾體抗炎藥（NSAIDs ，Nonsteroidal anti-inflammatory drugs）是世界上最常用的藥物之一。雖然幾乎所有的口服非甾體類抗炎藥以及

COX-2（cyclooxygenase-2）抑制劑都具有止痛和消炎作用，但是不同藥物在胃腸道反應(yīng)、心血管疾病、肝腎毒性方面仍存在明顯不同，因此在選擇止痛消炎藥的時候我們需要考慮不同藥物的潛在風(fēng)險。

非甾體抗炎藥會出現(xiàn)許多上消化道會不良反應(yīng)及并發(fā)癥，包括：上腹部疼痛、消化不良、嚴重的潰瘍穿孔和消化道出血。因此對于服用非甾體抗炎的患者需要采取不同的策略來預(yù)防上消化道并發(fā)癥。

主要的方法包括：1）針對患者的不同危險因素選擇合適的非甾體抗炎藥；2）添加最佳的胃腸道保護藥；3）如果有必要，檢驗并治療幽門螺桿菌感染。在服用非甾體抗炎藥治療期間，一旦出現(xiàn)消化道潰瘍，無論是否屬于復(fù)雜性消化道潰瘍，均應(yīng)修復(fù)消化道潰瘍。因此在本文中，我們重點關(guān)注非甾體抗炎藥相關(guān)胃病的預(yù)防和治療。

預(yù)防

預(yù)防非甾體抗炎藥相關(guān)胃病最有效的措施是減少服用非甾體抗炎藥，限制非甾體抗炎藥的適應(yīng)癥，并選擇毒性作用最小的非甾體抗炎藥。在開具處方使用非甾體抗炎藥時，需要考慮以下三個方面的問題。

1)

全面評估患者的危險因素并進行治療

2)

選用最合適的非甾體抗炎藥，在最短療程中使用最低的有效劑量

3)

如果有必要，在評估患者風(fēng)險和選用合適的非甾體抗炎之后加用胃腸道保護藥

評估和治療患者的危險因素

服用非甾體抗炎藥時通常會出現(xiàn)消化不良，但是很多胃腸道并發(fā)癥不一定首先表現(xiàn)為消化不良，因此必需根據(jù)既往或現(xiàn)存的危險因素制定非甾體抗炎藥胃病的預(yù)防策略。根據(jù)既往研究，發(fā)生非甾體抗炎藥胃病的主要危險因素包括：既往消化道潰瘍病史（復(fù)雜型或簡單型）、老年患者、嚴重的合并疾?。ㄓ绕涫切难芗膊。?、幽門螺旋桿菌感染、同時使用抗血小板、抗凝、皮質(zhì)類固醇藥物或選擇性

5-

羥色胺再攝取抑制劑、服用大劑量的非甾體抗炎以及同時服用兩種非甾體抗炎。當服用的非甾體抗炎藥劑量等于或大于用于治療關(guān)節(jié)炎疼痛的最大劑量時即可被認為劑量過大，如服用雙氯芬酸≥150mg/

天或萘普生≥1000mg/

天。

選擇最合適的非甾體抗炎藥

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，在臨床中不同種類非甾體抗炎藥發(fā)生上消化道并發(fā)癥的風(fēng)險并不相同。

非選擇性非甾體抗炎藥。其發(fā)生消化道并發(fā)癥的風(fēng)險主要取決于藥物劑量、藥物釋放方式和血漿半衰期。醋氯芬酸、布洛芬、塞來昔布的胃腸道風(fēng)險最低，羅非昔布、美洛昔康、尼美舒利、舒林酸、雙氯芬酸和酮替芬的風(fēng)險居中，而吲哚美辛、吡羅昔康、阿扎丙宗和酮咯酸的風(fēng)險最高。

選擇性

COX-2

抑制劑。COX-2

抑制劑比非選擇性非甾體抑制劑安全，雖然

COX-1

抑制并不是參與胃腸道損傷的唯一機制。塞來昔布和非選擇性非甾體抗炎藥胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率具有顯著差異。選用

COX-2

抑制劑可以顯著降低胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險，服用

COX-2

抑制劑的患者更少發(fā)生上消化道潰瘍。

新的非甾體抗炎藥（一氧化氮供體型非甾體抗炎藥和硫化氫供體型非甾體抗炎藥，NO-releasing NSAIDs and the H2S-releasing NSAIDs)）。一氧化氮（NO）和硫化氫（H2S）是有效的血管擴張劑，可以抑制前列腺素的產(chǎn)生，保護消化道粘膜的完整性。萘普西諾是目前唯一的一氧化氮供體型非甾體抗炎藥，并已進入臨床實驗。和萘普生相比，消化道不良反應(yīng)略有減少。但是由于缺少足夠的臨床結(jié)果和副反應(yīng)評估，萘普西諾在歐洲和美國尚未被批準進入商業(yè)化階段。目前，對于硫化氫供體型非甾體抗炎藥正在進行臨床前的實驗研究和早期的臨床研究。

胃腸道保護治療

聯(lián)合治療和抑制胃酸分泌是常用的保護胃腸道的方法。

H2

受體拮抗劑。H2

受體拮抗劑對胃腸道的保護作用受到懷疑，其標準劑量雖然可以預(yù)防十二指腸潰瘍，但并不足以有效預(yù)防胃潰瘍。

米索前列醇。和安慰劑相比，米索前列醇可以減少與非甾體抗炎藥相關(guān)的胃腸道潰瘍并發(fā)癥。標準劑量的米索前列醇預(yù)防胃腸道潰瘍的作用不僅等同于質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）而且要比

H2

受體拮抗劑更為有效。但是服用米索前列醇患者腹瀉、惡性、腹痛的不良反應(yīng)較多，耐受性較差。經(jīng)批準的米索前列醇使用劑量為每次

200μg

每日

4

次，較低的劑量（每天

400-600μg）也能起到胃腸道保護作用，而且副反應(yīng)減少。

質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）。其預(yù)防作用和米索前列醇一樣有效而且患者耐受性較好。質(zhì)子泵抑制劑可以降低服用非甾體抗炎藥患者的消化性潰瘍并發(fā)癥風(fēng)險，安全有效。

聯(lián)合性使用選擇性

COX-2

抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑。

聯(lián)合用藥主要適用于存在極高胃腸道并發(fā)癥風(fēng)險的患者。

非甾體抗炎藥的心血管風(fēng)險

無論患者既往是否存在心血管疾病，服用非選擇性非甾體抗炎藥或

COX-2

抑制劑均會增加心血管疾病發(fā)病風(fēng)險，在非甾體抗炎藥中，萘普生對心血管疾病的風(fēng)險最低。表

1

總結(jié)了最常見的非甾體抗炎藥物的臨床風(fēng)險級別。

表

1 基于隨機對照試驗和流行病學(xué)研究結(jié)果得出的非甾體抗炎藥的常見不良反應(yīng)風(fēng)險

NSAID

上GI風(fēng)險

心血管風(fēng)險

和ASA的交互作用

和ACO的交互作用

阿司匹林

中

中

有

有

雙氯芬酸

中

中-高

無

有

萘普生

高

無

是

是

塞來昔布

低

中

無

不確定

表格來源于： Lanas A et al. Gastroenterol Hepatol. 2014;37:107–27

ASA 阿司匹林, ACO抗凝藥, GI 消化道l, NSAID 非甾體抗炎藥

表

2 根據(jù)胃腸道和心血管風(fēng)險情況不同的預(yù)防非甾體抗炎藥胃病的藥物方案

胃腸道風(fēng)險

低

中

高

心血管疾病風(fēng)險

低或中

ns-NASID

ns-NASID+PPI

單純使用COX-2抑制劑

COX-2抑制劑+PPI

高或極高

萘普生

萘普生+PPIa

避免使用NASID

表格來源于： Lanza Fl et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:728–38

COX環(huán)氧酶 NSAID 非甾體抗炎藥 ns-NSAID非選擇性非甾體抗炎藥 PPI 質(zhì)子泵抑制劑 SCORE：心血管手術(shù)危險因素評分系統(tǒng)

心血管疾病低-中風(fēng)險：按照SCORE評分系統(tǒng)評估患者10年內(nèi)心血管死亡風(fēng)險小于5%；心血管疾病高風(fēng)險：按照SCORE評分系統(tǒng)評估患者10年內(nèi)心血管死亡風(fēng)險在5%-10%之間；

心血管疾病極高風(fēng)險：患者既往曾有心血管疾病事件、糖尿病并靶器官受損（如腎）、中重度慢性腎病按照SCORE評分系統(tǒng)評估患者10年內(nèi)心血管死亡風(fēng)險大于等于10%。

胃腸道低風(fēng)險：沒有危險因素。胃腸道中風(fēng)險：具有1個或2個危險因素，既往沒有復(fù)雜消化道潰瘍病史和大劑量非甾體抗炎藥服用史。胃腸道高風(fēng)險：既往有復(fù)雜消化道潰瘍病史或存在3個或3個以上危險因素

a：如果該類患者服用阿司匹林也可以考慮使用低劑量的塞來昔布+質(zhì)子泵抑制劑

非甾體抗炎藥相關(guān)胃病的治療

非甾體抗炎藥相關(guān)消化不良的治療

服用不同非甾體抗炎藥出現(xiàn)消化不良癥狀時的治療包括：

1)

將非選擇性非甾體抗炎藥物換成塞來昔布

2)

同時服用質(zhì)子泵抑制劑

3) 減少非甾體抗炎藥的劑量

對于按照上述方法治療后癥狀不減輕的患者可能需要使用上消化道內(nèi)鏡進行檢查。

非甾體抗炎藥相關(guān)胃和十二指腸潰瘍的治療

4.5%

的患者在服用傳統(tǒng)非甾體抗炎藥的第一年出現(xiàn)上消化道潰瘍的癥狀，其中

1%

會發(fā)生消化道潰瘍出血。服用非甾體抗炎藥是導(dǎo)致出現(xiàn)消化道潰瘍出血的一個重要病因，對消化道潰瘍出血的影響已經(jīng)超過幽門螺桿菌感染。因此對消化性潰瘍的患者必需進行可靠的治療并建立長期的預(yù)防措施來避免復(fù)發(fā)。

長期治療策略

當服用非甾體抗炎藥的患者出現(xiàn)與之相關(guān)的（復(fù)雜或簡單）胃潰瘍時應(yīng)停用非甾體抗炎藥。如果一定需要消炎止痛治療，則需使用其他藥物替代非甾體抗炎藥。對于一定需要使用非甾體抗炎的患者，應(yīng)使用最安全的聯(lián)合治療。當停用非甾體抗炎之后，H2

受體拮抗劑幾乎可以促進所有患者的胃潰瘍愈合。但是對于繼續(xù)服用非甾體抗炎的患者，H2

受體拮抗劑對胃潰瘍的愈合作用下降。

對于繼續(xù)服用非甾體抗炎的患者，質(zhì)子泵抑制劑治療胃十二指腸潰瘍的作用要優(yōu)于

H2

受體拮抗劑和米索前列醇。聯(lián)合使用

COX-2

抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑要比單獨使用

COX-2

抑制劑要安全。亞洲的一些隨機對照研究表明：隨訪

6

個月時，單獨使用塞來昔布與聯(lián)合使用雙氯芬酸和質(zhì)子泵抑制劑在消化道潰瘍出血復(fù)發(fā)率方面并無顯著差異。與單獨使用塞來昔布相比，服用塞來昔布的同時每天服用兩次質(zhì)子泵抑制劑可以明顯降低消化道潰瘍出血的發(fā)生率。

如果不能停用非甾體抗炎，服用傳統(tǒng)非甾體抗炎時加用質(zhì)子泵抑制劑或單獨使用

COX-2

抑制劑仍有較高的消化道潰瘍出血的風(fēng)險。因此，聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑和

COX-2

抑制劑被推薦用于減少潰瘍出血的復(fù)發(fā)率。

幽門螺桿菌感染也是消化道潰瘍出血的一個重要危險因素，因此除了根除幽門螺桿菌以外也應(yīng)同時使用

COX-2

抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑。

短期治療策略

服用非甾體抗炎藥導(dǎo)致的消化道潰瘍和潰瘍出血的治療方法與其他原因?qū)е碌臐兂鲅粯?，包括初期?fù)蘇、藥物治療和內(nèi)鏡治療。近期的一項研究表明，對于潰瘍出血的患者不受限制的輸血會增加患者的死亡率和潰瘍再出血率。輸注紅細胞的指征應(yīng)根據(jù)患者的基礎(chǔ)條件，通常限定于血紅蛋白≤7gr/dl。在內(nèi)窺鏡檢查治療后，對于內(nèi)窺鏡檢查治療發(fā)現(xiàn)存在較高出血風(fēng)險的患者建議給予持續(xù)靜脈輸注質(zhì)子泵抑制劑（8mg/h）72

小時。對于風(fēng)險較低的患者，給予口服質(zhì)子泵抑制劑就足夠了。圖

1

為根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)處理非甾體抗炎藥相關(guān)消化性潰瘍出血的治療流程。

圖

1 治療非甾體抗炎藥導(dǎo)致的上消化道出血的內(nèi)鏡檢查分類、臨床和出院后的治療方案

編輯： 蔡珍

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