中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）自身免疫性疾病種類繁雜，包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病（MOGAD）、多發(fā)性硬化（MS）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、自身免疫性腦炎（AE）、CNS血管炎等，發(fā)病機制復(fù)雜，自身免疫細(xì)胞、自身抗體及其他免疫分子直接或間接攻擊神經(jīng)系統(tǒng)引起的免疫炎性反應(yīng)在其發(fā)病過程中起著重要作用。其中，自身抗體在自身免疫性腦炎和CNS炎性脫髓鞘疾病的診斷與鑒別診斷中起著非常重要的作用，而這兩大類疾病在CNS自身免疫性疾病中又相對常見，因此，本文主要總結(jié)CNS炎性脫髓鞘疾病和自身免疫性腦炎的抗體檢測的指導(dǎo)性建議。

CNS炎性脫髓鞘疾病

（一）常見的CNS炎性脫髓鞘疾病及病理改變

1.MS：MS是一種以CNS炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)。臨床孤立綜合征（CIS）為首次類似于MS但尚不能診斷為MS的臨床發(fā)作。MS的發(fā)病機制主要為由自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞（T、B細(xì)胞）、固有免疫細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子，以及針對髓鞘抗原［髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白、髓鞘堿性蛋白（MBP）、MOG、髓鞘相關(guān)糖蛋白等］的自身抗體的協(xié)同作用而介導(dǎo)的髓鞘脫失、繼發(fā)神經(jīng)軸索的損傷以及星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生。MS的主要病理變化為腦白質(zhì)內(nèi)多時相、多灶性病變或硬化斑，髓鞘脫失、軸索相對保存及髓鞘再生，小靜脈周圍巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤。

2.視神經(jīng)脊髓炎（NMO）：NMO是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的CNS炎性脫髓鞘疾病。2015年國際NMO診斷小組確定應(yīng)用NMOSD這一術(shù)語代替過去的NMO。NMOSD的病理基礎(chǔ)與MS不同，以星形膠質(zhì)細(xì)胞自身免疫性損傷為主，繼發(fā)脫髓鞘改變。NMOSD主要病理改變?yōu)榧顾璋踪|(zhì)與灰質(zhì)的脫髓鞘及硬化斑塊，局部壞死和空洞形成，AQP4缺失，急性軸突損傷，伴血管周圍炎癥如中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，IgG、IgM沉積和補體激活。

3.MOGAD：近些年來，研究者在CNS炎性脫髓鞘疾病患者血清中發(fā)現(xiàn)了MOG抗體。由于MOG抗體陽性患者的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、療效及預(yù)后與經(jīng)典的MS和AQP4抗體陽性的NMOSD均不同，MOGAD逐漸成為一種獨立的疾病。其發(fā)病機制為MOG抗體介導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞受損，繼發(fā)性髓鞘脫失及軸索損傷。該病病理特點為常累及視神經(jīng)及脊髓、腦橋及丘腦，小靜脈周圍出現(xiàn)T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤，并伴免疫復(fù)合物沉積。

4.ADEM：是特發(fā)性CNS炎性脫髓鞘病的一種，兒童多見，但亦可發(fā)生于任何年齡。其發(fā)病機制為自身T細(xì)胞異常激活所致的針對髓鞘或其他自身抗原的一過性自身免疫反應(yīng)。ADEM主要病理改變?yōu)榇竽X、腦干、小腦、脊髓存在播散性的脫髓鞘改變，以皮質(zhì)下白質(zhì)受累明顯。其特征性改變?yōu)殪o脈周圍的局灶性脫髓鞘病灶，伴有T細(xì)胞（為主）和B淋巴細(xì)胞浸潤，偶見漿細(xì)胞和粒細(xì)胞?？衫^發(fā)急性軸索損傷。

推薦意見：不同的CNS炎性脫髓鞘病的發(fā)病機制及病理表現(xiàn)均不同，臨床醫(yī)師需結(jié)合患者臨床及影像學(xué)特征，盡早完善臨床實驗室相關(guān)檢查以助于明確診斷、制定治療策略。

（二）CNS炎性脫髓鞘病特異性抗體

1.AQP4抗體：AQP4抗體陽性的NMOSD患者比抗體陰性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高，血清AQP4抗體滴度與患者的疾病活動度無關(guān)，但可提示疾病在發(fā)作期的嚴(yán)重程度。在急性期使用免疫治療后其滴度可能會降低，可作為治療療效的評價指標(biāo)。如果發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀符合NMOSD，但AQP4抗體陰性，則需要注意疾病的復(fù)雜性以及檢測方法的局限性等因素影響。首先需要聯(lián)系實驗室或其他第三方檢測機構(gòu)進行復(fù)測，如果結(jié)果仍為陰性，則可能有以下3種原因：（1）血清中AQP4抗體水平過低而無法被檢測到（如血漿吸附后）；（2）該類患者可能具有不同的AQP4反應(yīng)肽段序列；（3）患者可能具有其他致病性抗原靶點，而非AQP4抗原識別。應(yīng)結(jié)合臨床綜合考慮進行診斷。因此，對于早期或臨床及影像特征不典型的病例，應(yīng)該充分完善實驗室及其他相關(guān)檢查，同時與可能疾病相鑒別，并進行動態(tài)隨訪復(fù)測抗體，查找相關(guān)支持或排除證據(jù)。

2.MOG抗體：MOG抗體多在視神經(jīng)炎和（或）脊髓炎患者中存在，但在經(jīng)典MS中很少存在。在ADEM疾病中，尤其是兒童ADEM患者中大約40%存在抗MOG抗體陽性。建議在解釋非典型癥狀的低滴度（界限值1∶20）患者時要謹(jǐn)慎，會存在一定臨床不符。高滴度的MOG抗體更特異性地存在于兒童ADEM患者的血清中。血清滴度取決于疾病活動和治療狀態(tài)，在長期隨訪過程中，研究者發(fā)現(xiàn)兒童ADEM患者中抗體滴度會逐漸降低甚至轉(zhuǎn)為陰性，其下降趨勢往往提示ADEM患者良好的臨床預(yù)后，但在NMOSD或MS患者中，滴度多數(shù)持續(xù)在原有水平波動且出現(xiàn)了再次增高。

3.MBP抗體：MBP是一種封閉的自身抗原，當(dāng)MBP暴露或釋放至腦脊液中時，可引起免疫應(yīng)答，并刺激機體產(chǎn)生抗MBP抗體，導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生。近年研究結(jié)果顯示，臨床復(fù)發(fā)MS患者和無癥狀釓增強病變患者的MBP的水平先升高，后在復(fù)發(fā)后1周內(nèi)迅速下降，MBP可成為其病情進展的新型生物學(xué)標(biāo)志物。但該抗體也可出現(xiàn)在其他疾病患者和健康人群中，故對其診斷多發(fā)性硬化的特異性仍有待驗證。目前檢測CNS自身抗體的方法有基于細(xì)胞底物的實驗（CBA）法、間接免疫熒光（IIF）法、熒光免疫沉淀分析（FIPA）法和酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法等。表1總結(jié)了CBA法檢測AQP4、MOG、MBP抗體的特異度、敏感度、陽性率、與病程相關(guān)性等已報道數(shù)據(jù)。因此，基于CBA方法建立的抗體檢測方法，特異度更高，檢測出抗體致病性及與疾病進展的關(guān)系對應(yīng)性更強，仍是最具參考價值和最應(yīng)優(yōu)先考慮的檢測手段。推薦CBA采用倍比稀釋的方法對于靶抗體滴度進行半定量檢測，即分別采用1∶10、1∶32、1∶100、1∶1000，ELISA分別以弱陽性（3.0~7.9U/ml）、中度陽性（8.0~79.9U/ml）、強陽性（80.0~160.0U/ml）、高度強陽性（>160.0U/ml）作為陽性結(jié)果解讀。

推薦意見：對于臨床高度懷疑的CNS炎性脫髓鞘患者，建議盡早完善外周血及腦脊液自身抗體檢測。CBA法是最具參考價值和最應(yīng)優(yōu)先考慮的檢測手段。

自身免疫性腦炎（AE）  

AE是一種由免疫介導(dǎo)的以CNS癥狀為主要特征的自身免疫性疾病，常伴抗自身神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗體和神經(jīng)元表面抗體產(chǎn)生。前者為經(jīng)典副腫瘤綜合征抗體，包括抗Hu、Ma2、CV2、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）及兩性蛋白抗體，常伴隨小細(xì)胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，一般預(yù)后較差，抗腫瘤治療有效，但對免疫治療不敏感。而后者為新型AE，其抗體同時兼具致病性和特異性診斷標(biāo)志物的性質(zhì)，代表性自身免疫性抗體為抗?N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）抗體、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI1）抗體、γ?氨基丁酸B型（GABAB）受體抗體以及α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異唑丙酸（AMPA）受體抗體等，伴或不伴腫瘤性疾病的發(fā)生，病程可逆，免疫治療有效。表2總結(jié)了常見的新型AE抗體特異度、敏感度、陽性率、與病程相關(guān)性等已報道數(shù)據(jù)。

（一）常見的AE

1.抗NMDAR腦炎：NMDAR是由7個亞基（GluN1，GluN2A~D和GluN3A、B）組裝形成的異四聚體離子型谷氨酸受體。針對不同的亞基產(chǎn)生的抗體導(dǎo)致的臨床癥狀有所不同，抗NMDAR腦炎主要針對GluN1，是目前臨床上最常見的AE腦炎，主要影響兒童和青年女性患者。針對GluN2B則導(dǎo)致Rasmussen腦炎。抗NMDAR腦炎與腫瘤相關(guān)，尤其是畸胎瘤，其次是卵巢外畸胎瘤和其他腫瘤。多數(shù)患者經(jīng)免疫治療后預(yù)后較好。

2.抗LGI1腦炎：抗LGI1抗體腦炎是目前第二常見的AE腦炎。其主要癥狀包括記憶障礙、癲癇發(fā)作、精神和行為異常，常伴有低鈉血癥；面?臂肌張力障礙樣發(fā)作在診斷上具有特異性。LGI1是一種分泌的神經(jīng)元蛋白，其IgG4亞型具有主要的致病作用。一般血清檢測的敏感度較腦脊液高。

3.抗GABA受體腦炎：主要包括抗γ?氨基丁酸A型（GABAA）受體和抗GABAB受體腦炎。抗GABAA受體腦炎患者可由早期的行為或認(rèn)知改變，逐漸進展為難治性癲癇發(fā)作，大腦MRI可見多病灶病變。在大多數(shù)患者中，腦脊液分析顯示淋巴細(xì)胞增多，伴或不伴OCB。抗GABAB受體腦炎的特征是伴有嚴(yán)重癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的認(rèn)知障礙，其他表現(xiàn)包括共濟失調(diào)和眼陣攣?肌陣攣?？笹ABA受體腦炎患者可能同時出現(xiàn)自身免疫性疾病，如甲狀腺炎或肌無力。

4.抗AMPA受體腦炎：抗AMPA受體腦炎患者的最典型癥狀是邊緣葉腦炎，包括亞急性發(fā)作的意識混亂、定向障礙和記憶喪失、精神癥狀和癲癇。該病最常見于中年婦女，約70%的患者伴發(fā)腫瘤。常見的相關(guān)腫瘤包括胸腺癌、肺癌或乳腺癌。腦脊液檢驗與抗NMDAR腦炎相似，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增多。

5.自身免疫性GFAP星形細(xì)胞?。?/strong>該病是最近幾年常被認(rèn)為可治的一種CNS自身免疫性炎性疾病。腦脊液中的GFAP抗體是自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的生物標(biāo)志物?；颊哐逯蠫FAP抗體陽性率為1.5%左右，腦脊液中GFAP抗體陽性率為0.9%左右。需要指出的是，GFAP抗體陽性患者亦可同時合并其他CNS自身免疫性抗體，如NMDAR抗體、AQP4抗體等，且有時可滿足AE或NMOSD目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)。需要結(jié)合臨床確定具體的致病抗體。

6.其他：抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（CASPR2）腦炎引起典型的邊緣葉腦炎癥狀較少見，通常與莫旺綜合征有關(guān)，這是一種罕見的疾病，常合并周圍神經(jīng)高興奮性、神經(jīng)肌強直、自主神經(jīng)紊亂，有時伴有腦病。一些患者還患有其他免疫介導(dǎo)的疾病，如伴有抗乙酰膽堿受體或肌肉特異性酪氨酸激酶抗體的重癥肌無力等。

抗IgLON5抗體相關(guān)腦病的患者表現(xiàn)為獨特的非快速眼球運動期和快速眼球運動期睡眠障礙，伴有阻塞性睡眠呼吸暫停、間歇性中樞性低通氣、癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、舞蹈病、構(gòu)音障礙、吞咽困難、自主神經(jīng)功能障礙和核上性凝視麻痹。

抗二肽基肽酶樣蛋白6（DPPX）抗體相關(guān)腦炎的患者表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀、肌陣攣、震顫、驚嚇反射、癲癇、僵人綜合征和病因不明的前驅(qū)性腹瀉。此外，可能有自主神經(jīng)失調(diào)的癥狀，包括心律失常、體溫調(diào)節(jié)障礙、出汗、尿路癥狀和睡眠障礙。腦脊液檢驗通常顯示細(xì)胞增多和蛋白質(zhì)水平升高。

抗谷氨酸脫羧酶（GAD）65腦炎患者表現(xiàn)出的主要神經(jīng)綜合征包括僵人綜合征、小腦性共濟失調(diào)、癲癇和邊緣性腦炎。

抗代謝型谷氨酸受體（mGluR）1和抗mGluR5抗體都是G蛋白偶聯(lián)受體，氨基酸序列同源性為85%。這2種受體都參與調(diào)節(jié)突觸功能。所有具有抗mGluR1抗體的患者均出現(xiàn)亞急性起病的小腦性共濟失調(diào)，部分患者可能伴有偏執(zhí)、味覺障礙、復(fù)視和認(rèn)知障礙等癥狀。與抗mGluR1抗體相關(guān)的常見腫瘤有血液系統(tǒng)惡性腫瘤和前列腺腺癌?？筸GluR5腦炎患者常伴霍奇金淋巴瘤相關(guān)的記憶喪失和精神病。淋巴瘤治療和免疫治療對癥狀改善有效。

推薦意見：鑒于目前AE相關(guān)的自身抗體檢測未得到普及，其檢測結(jié)果至少需要幾天時間，而且在發(fā)病當(dāng)時無法獲得，因此抗體檢測無法成為早期診斷標(biāo)準(zhǔn)。而且有部分AE患者檢查抗體陰性，因此AE的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)中并未將自身抗體的檢測作為早期AE診斷的推薦方法，而是建議將其作為最終確診標(biāo)準(zhǔn)之一。臨床高度可疑AE的患者，建議盡早檢測相關(guān)抗體，有助于最終明確診斷。此外，所有AE患者在發(fā)病時應(yīng)進行腫瘤篩查?？贵w的類型和不同程度上的臨床綜合征，決定了潛在惡性腫瘤的風(fēng)險和類型。腫瘤治療對于神經(jīng)系統(tǒng)的改善至關(guān)重要。如果患者存在特異性抗體陽性（如年輕成年女性患者存在抗NMDAR抗體、抗CASPR2抗體、抗AMPA受體抗體和抗GABAB受體抗體陽性），但最初的腫瘤篩查是陰性，則建議于3~6個月后重復(fù)篩查，然后每6個月篩查1次，為期4年。

（二）AE相關(guān)的實驗室檢查

1.AE抗體檢測方法的選擇

推薦意見：本組94%的專家對AE抗體檢測的組合的選擇建議如下：（1）對于臨床高度懷疑AE者，如果患者經(jīng)濟情況允許，可以選擇14項［抗NMDAR、AMPA受體1、AMPA受體2、GABAB受體、CASPR2、LGI1、GlyR1、多巴胺D2受體、neurexin?3α、GAD65、mGluR1、mGluR5、IgLON5、DPPX］或者更全面的組合；如果臨床提示AE僅僅作為排除診斷或具有特異性癥狀的患者，選擇常見的陽性率比較高的抗體組合（NMDAR、AMPA受體1、AMPA受體2、GABAB受體、CASPR2、LGI1）會在報告時間、臨床決策、患者花費等方面更便捷和實用。（2）對于臨床癥狀高度疑似AE，但商品化抗體檢測試劑盒檢測出抗體陰性的患者，84%的專家建議實驗室復(fù)測，并增加TBA方法作為補充，同時積極尋找其他病因。TBA陰性也不能排除AE可能。（3）91.3%的專家認(rèn)為國內(nèi)在開展高質(zhì)量自主知識產(chǎn)權(quán)的診斷試劑過程中，應(yīng)注意密切結(jié)合臨床需求、患者特征和經(jīng)濟情況等，醫(yī)生和研發(fā)人員應(yīng)通力合作，采用最先進手段，組織全國多中心臨床驗證，逐步走向自動化生產(chǎn)和判讀。

2.血液和腦脊液樣本結(jié)果分別在疾病診斷中的參考價值

表3總結(jié)了血液和腦脊液樣本結(jié)果分別在不同抗體中的參考價值。

推薦意見：推薦同時檢測患者的腦脊液與血清標(biāo)本，腦脊液與血清的起始稀釋滴度建議分別為1∶1與1∶10。NMDAR、GABAB受體、AMPA受體抗體一般以腦脊液樣本判讀，如果血液和腦脊液同時陽性，可確診。其中NMDAR僅腦脊液陽性即可確診，但僅血清弱陽性（1∶10）需要慎重。CASPR2、LGI1、GlyR1、多巴胺D2受體、neurexin?3α抗體一般以血液樣本判讀，如果血液和腦脊液同時陽性，可確診，臨床目前認(rèn)為血液樣本滴度大于1∶32且具有較典型的臨床特征可確診，低于1∶32需結(jié)合臨床。mGluR1、mGluR5、IgLON5、DPPX抗體十分罕見，一般以血液和腦脊液同時陽性為判讀標(biāo)準(zhǔn)。

3.特殊結(jié)果的判讀和滴度與預(yù)后的相關(guān)性

推薦意見：多重抗體陽性或者抗體疊加現(xiàn)象的診斷意義需要結(jié)合臨床的具體情況予以分析。本組中有81.4%的專家認(rèn)為AE患者治療恢復(fù)期需要長期監(jiān)測抗體滴度，建議3~6個月復(fù)查。陰性檢測結(jié)果并不排除免疫介導(dǎo)性疾病，非特異性背景信號可能導(dǎo)致假陽性檢測結(jié)果。免疫治療也可能干擾檢測結(jié)果。因此，對于檢測結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，并結(jié)合臨床實際情況。盡管臨床癥狀消失，抗體可能仍然呈陽性，所以臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注患者的治療效果而不是抗體滴度。

中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組.《中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測專家共識2022》.中華神經(jīng)科雜志,2023,56（3）:257-268.

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