中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì). 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)神經(jīng)不良反應(yīng)診治中國(guó)專家共識(shí)（2022版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2022, 44(9):935-941.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220213-00098

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 摘   要 

神經(jīng)免疫相關(guān)不良事件（NAEs）是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的罕見(jiàn)并發(fā)癥，可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等，重者可導(dǎo)致死亡和嚴(yán)重的功能障礙，需要臨床醫(yī)師的高度重視和合理規(guī)范診治。因NAEs復(fù)雜性、多樣性和部分非特異性的臨床表現(xiàn)，NAEs診斷需與腫瘤、感染、代謝和醫(yī)源性（非免疫介導(dǎo)）并發(fā)癥等其他疾病導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙仔細(xì)鑒別。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)就NAEs的相關(guān)臨床重點(diǎn)問(wèn)題如NAEs的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)因素、診斷和治療的一般原則、特定類型NAEs的臨床表現(xiàn)、診治策略及NAEs后ICI再挑戰(zhàn)治療的原則等，組織專家進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和分析討論，基于目前臨床證據(jù)并結(jié)合中國(guó)臨床實(shí)際，對(duì)NAEs的預(yù)防、診斷、綜合治療及隨訪等相關(guān)問(wèn)題制定形成免疫檢查點(diǎn)抑制劑的神經(jīng)不良反應(yīng)診治中國(guó)專家共識(shí)（2022版），以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；神經(jīng)不良反應(yīng)；專家共識(shí)；診斷；治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）為代表的惡性腫瘤免疫療法在腫瘤治療中的應(yīng)用日益廣泛，腫瘤醫(yī)師和神經(jīng)醫(yī)師均必須熟悉其神經(jīng)免疫相關(guān)不良事件（neurological immune-related advert event, NAEs）的診斷和治療。雖然NAEs為ICI的罕見(jiàn)并發(fā)癥，但與其他不良反應(yīng)比較，NAEs會(huì)導(dǎo)致更高的死亡率、嚴(yán)重的功能障礙或癥狀持續(xù)等諸多問(wèn)題，需要臨床醫(yī)師的高度重視和合理規(guī)范診治。

NAEs的診斷較為困難，需與腫瘤、感染、代謝和醫(yī)源性（非免疫介導(dǎo)）并發(fā)癥等其他因素導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙問(wèn)題仔細(xì)鑒別。為指導(dǎo)臨床實(shí)踐，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)經(jīng)廣泛征求意見(jiàn)，基于目前的臨床證據(jù)并結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)際，針對(duì)ICI治療相關(guān)神經(jīng)不良反應(yīng)的預(yù)防、診斷、綜合治療及隨訪等相關(guān)問(wèn)題，制定本共識(shí)，共識(shí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)、推薦等級(jí)及定義見(jiàn)表1、2。

一

概述

ICI是一種針對(duì)包括程序性死亡受體1（programmed cell death-1, PD-1）、程序性死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）、CTLA4、TIGIT、GITR和LAG3等相應(yīng)免疫檢查點(diǎn)分子為靶點(diǎn)而研發(fā)設(shè)計(jì)的藥物。ICI對(duì)T細(xì)胞功能的去抑制可能導(dǎo)致免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events, irAE），隨著ICI適應(yīng)證的不斷增加和臨床應(yīng)用日益廣泛，ICI治療誘導(dǎo)NAEs的發(fā)生率逐步增加，雖然其發(fā)生率低于皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌等其他irAE，但NAEs多較為嚴(yán)重，可發(fā)展為致死性的并發(fā)癥，需早期診斷和規(guī)范治療。

NAEs的確切發(fā)生機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為多個(gè)因素參與其發(fā)生，發(fā)生機(jī)制大致為：（1）恢復(fù)和增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別和殺傷與腫瘤細(xì)胞表達(dá)共同抗原的正常神經(jīng)系統(tǒng)組織；（2）免疫檢查點(diǎn)抑制導(dǎo)致預(yù)先存在的自身抗體滴度升高、識(shí)別和影響正常神經(jīng)系統(tǒng)組織；（3）促炎細(xì)胞因子水平升高；（4）補(bǔ)體系統(tǒng)激活導(dǎo)致免疫性炎癥；（5）腸-腦軸相互關(guān)系等。

NAEs分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)兩種類型，發(fā)生率分別為5.5%和0.5%。CTLA4抗體單藥和PD-1/PD-L1抗體單藥的NAEs發(fā)生率分別為3%和6%，而雙免聯(lián)合治療NAEs發(fā)生率約為12%。NAEs的分級(jí)依據(jù)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版，嚴(yán)重的NAEs（≥3級(jí)）在接受CTLA4抗體單藥治療者中的發(fā)生率為2.2%，接受PD-1/PD-L1抗體單藥治療者為1.0%，接受PD-1和CTLA-4抗體聯(lián)合治療者為2.8%。不同腫瘤類型和不同ICI藥物可能會(huì)出現(xiàn)不同類型的NAEs，如接受ICI治療的惡性黑色素瘤患者NAEs發(fā)生率高于其他瘤種。NAEs發(fā)生的時(shí)間范圍不同，從用藥后幾天到幾個(gè)月不等（3～4個(gè)月最常見(jiàn)），且不同類型的NAEs可同時(shí)發(fā)生于同一患者。與CTLA-4抗體治療者比較，接受PD-1/PD-L1抗體治療者的重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis, MG）、非感染性腦炎和脊髓炎的發(fā)生率更高。與CTLA-4抗體單藥和ICI聯(lián)合治療比較，接受PD-1/PD-L1抗體治療者格林-巴利綜合征（Guillain-Barré syndrome, GBS）和非感染性腦膜炎更常見(jiàn)。一項(xiàng)回顧性藥物警戒研究報(bào)告顯示，在惡性腫瘤患者中，接受ICI治療者與未接受ICI治療者比較，MG發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比為26.06（95%CI：23.00～29.52），肌炎和GBS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比分別為16.84（95%CI：15.33～18.51）和7.86（95%CI：6.34～9.73）。

NAEs的風(fēng)險(xiǎn)因素包括既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其合并癥、高腫瘤負(fù)荷、既往或同時(shí)接受其他抗腫瘤治療、ICI治療前基線血小板數(shù)目偏低、C反應(yīng)蛋白和鐵蛋白及細(xì)胞因子等炎癥標(biāo)志物升高。ICI誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)還與治療前腦磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）異常（包括腦白質(zhì)變化和小血管疾病等）、腦脊液成分變化（腦脊液蛋白和細(xì)胞因子水平升高）、星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物升高（膠質(zhì)纖維酸性蛋白和S100b）等相關(guān)。

二

NAEs診斷的一般原則

NAEs的診斷較為困難，其診斷通用流程見(jiàn)圖1。（1）應(yīng)明確是否累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是否合并顱神經(jīng)病變和（或）周圍神經(jīng)病變，是否存在肌炎或肌無(wú)力，并完善鑒別診斷，包括排除機(jī)會(huì)性感染、代謝性疾病、副瘤綜合征和腫瘤進(jìn)展等。仔細(xì)詢問(wèn)病史，尤其是既往治療史。檢查包括一般體格檢查和完整細(xì)致的神經(jīng)?？企w格檢查，神經(jīng)?？企w格檢查包括評(píng)估感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)缺陷的類型及分布，檢查面神經(jīng)和自主神經(jīng)功能失調(diào)以及病理反射等。（2）完善腦和脊髓MRI、神經(jīng)傳導(dǎo)檢查、腦脊液分析、肌電圖、肌肉和神經(jīng)活檢、血清免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)（乙酰膽堿受體抗體、肌肉特異性酪氨酸激酶抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體和抗核抗體等）、血沉、C反應(yīng)蛋白、肌酸磷酸激酶等檢查，同時(shí)排除其他疾病和可能原因。懷疑ICI誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)NAEs者，需排除腫瘤腦轉(zhuǎn)移，并建議行腦脊液感染（重點(diǎn)排除細(xì)菌和病毒感染）及細(xì)胞病理學(xué)檢查。懷疑ICI誘發(fā)周圍神經(jīng)系統(tǒng)NAEs者，建議行肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)檢查和腦脊液分析。此外，肌肉MRI適用于GBS樣疾病或肌炎者，疑有肌炎者應(yīng)行肌肉活檢。（3）必須警惕NAEs同時(shí)可能并存的其他irAEs，一旦診斷，應(yīng)盡早給予糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療。

三

NAEs治療的一般原則

NAE的治療原則是防止癥狀惡化并避免出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)功能損害。約30%的NAEs患者會(huì)殘留神經(jīng)功能損害。發(fā)生ICI相關(guān)1～2級(jí)NAEs腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間優(yōu)于無(wú)NAEs者。發(fā)生1級(jí)NAEs的患者，建議定期隨訪和自我監(jiān)測(cè)；發(fā)生≥2級(jí)NAEs的患者，盡早停用ICI治療，并予糖皮質(zhì)激素作為一線治療；發(fā)生≥3級(jí)NAEs的患者需永久停用ICI，并且使用大劑量糖皮質(zhì)激素作為一線治療，早期干預(yù)對(duì)改善NAEs預(yù)后具有重要意義。如經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素治療NAEs緩解，2個(gè)月后逐漸減量直至停用糖皮質(zhì)激素。在使用糖皮質(zhì)激素的過(guò)程中必須積極預(yù)防和管控其引起的醫(yī)源性損害。對(duì)糖皮質(zhì)激素療效不佳者，應(yīng)考慮聯(lián)合其他免疫抑制治療方法，如丙種球蛋白［0.4 g/（kg·d）連續(xù)使用至少5 d］、血漿置換、抗腫瘤壞死因子α抗體（如英夫利昔單抗）、麥考酚酯、硼替佐米、他克莫司、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、白細(xì)胞介素17抑制劑和利妥昔單抗等。

四

不同類型NAEs的臨床表現(xiàn)和診治策略

ICI介導(dǎo)的NAEs出現(xiàn)早且發(fā)展迅速，可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等，需保持高度警惕，只有早期診斷和早期治療才可降低NAEs的發(fā)病率和死亡率，嚴(yán)重的NAEs（≥3級(jí)）與高死亡率相關(guān)。NAEs常見(jiàn)的癥狀有頭痛、腦炎、神經(jīng)病變、肌炎和MG等，也可表現(xiàn)為虛弱或疲勞等非特異性的全身癥狀。

1. ICI誘發(fā)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：大多數(shù)NAEs會(huì)影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)，包括神經(jīng)根、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭和肌肉等，不同類型及不同分級(jí)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)診斷和處理建議詳見(jiàn)表3。

其他罕見(jiàn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道有運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)根病、血管炎性神經(jīng)病和急性顱神經(jīng)麻痹等。運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)根病表現(xiàn)為不對(duì)稱肢體無(wú)力并在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)惡化，肌電圖表現(xiàn)為復(fù)合肌肉動(dòng)作電位振幅降低，MRI顯示腹側(cè)腰骶根對(duì)比強(qiáng)化等特征。血管炎性神經(jīng)病表現(xiàn)為對(duì)稱或不對(duì)稱性的感覺(jué)喪失和下肢肌無(wú)力等，腦脊液檢測(cè)顯示有核細(xì)胞和蛋白質(zhì)水平升高，外周神經(jīng)活檢可發(fā)現(xiàn)壞死性血管炎。急性顱神經(jīng)麻痹常影響視神經(jīng)、外展神經(jīng)和面神經(jīng)等，MRI提示視神經(jīng)對(duì)比強(qiáng)化。通過(guò)糖皮質(zhì)激素治療可改善多數(shù)患者的癥狀。

2. ICI誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：ICI誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相對(duì)少見(jiàn)，一旦出現(xiàn)，需立即診斷和快速治療，以免發(fā)展為重癥。垂體炎等不同類型及不同分級(jí)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的診斷和處理建議見(jiàn)表4。

其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)還包括多發(fā)性硬化癥，是一種自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為大腦和脊髓的脫髓鞘病變，可能累及視神經(jīng)等。血管炎雖然罕見(jiàn)，但已有在ICI治療后新發(fā)血管炎的報(bào)道，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和孤立性視網(wǎng)膜血管炎等。

五

NAEs的預(yù)防

充分的患者教育是預(yù)防NAEs的重要環(huán)節(jié)，包括患者對(duì)疾病診斷、ICI治療方案、治療機(jī)制和不良反應(yīng)的充分知情和理解；患者需主動(dòng)提供詳細(xì)的既往重要疾病史（如肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等以及自身免疫性疾病史）；教育患者知曉ICI治療潛在的神經(jīng)不良反應(yīng)臨床特征，包括出現(xiàn)常見(jiàn)的癥狀和發(fā)生時(shí)間范圍，如出現(xiàn)相關(guān)癥狀應(yīng)及時(shí)向?qū)？漆t(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)報(bào)告等。

六

NAEs患者ICI再挑戰(zhàn)治療的一般原則

NAEs患者ICI再挑戰(zhàn)治療前，應(yīng)慎重權(quán)衡治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，并與患者充分討論，患者需知情同意，如再次使用ICI后神經(jīng)不良反應(yīng)復(fù)發(fā)，則應(yīng)永久停止ICI治療。具體的NAEs因不同類型的神經(jīng)不良反應(yīng)其再挑戰(zhàn)治療原則有所差異，如MG：在2～4級(jí)NAEs后永久停止ICI治療；對(duì)于發(fā)生GBS患者：任何級(jí)別的GBS均應(yīng)永久停止ICI治療；1～2級(jí)周圍神經(jīng)病變者：如癥狀改善至G1級(jí)可再使用ICI；無(wú)菌性腦膜炎者：考慮在1～2級(jí)恢復(fù)到0級(jí)后再使用ICI；腦炎：2～4級(jí)腦炎需永久停止ICI治療；橫貫性脊髓炎：任何級(jí)別均應(yīng)永久性停止ICI治療。

推薦意見(jiàn) 1

NAEs涵蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)和（或）外周神經(jīng)系統(tǒng)免疫不良事件，包括MG、GBS、中樞和（或）周圍神經(jīng)病變、無(wú)菌性腦膜炎、腦炎和橫貫性脊髓炎等，常導(dǎo)致死亡的NAEs是腦炎和MG。（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ級(jí)，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦）

推薦意見(jiàn) 2

接受ICI治療前，患者應(yīng)知情NAEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并接受及時(shí)報(bào)告NAEs癥狀的相關(guān)教育。臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)NAEs保持充分的認(rèn)知和預(yù)警能力，這些是NAEs預(yù)防的重點(diǎn)和關(guān)鍵。（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ級(jí)，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦）

推薦意見(jiàn) 3

NAEs的診斷因復(fù)雜性、多樣性和部分非特異性的臨床表現(xiàn)需行細(xì)致的鑒別診斷。ICI治療中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮NAEs可能，首先必須完成排除性診斷，鑒別診斷應(yīng)優(yōu)先排除包括血管病變、藥物不良反應(yīng)、代謝疾病、癲癇、感染或腫瘤進(jìn)展相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。NAEs的快速診斷和及時(shí)治療至關(guān)重要，包括神經(jīng)病學(xué)專家在內(nèi)的多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)在NAEs規(guī)范診治管理中發(fā)揮重要作用，力爭(zhēng)做到早期診斷和治療，以免發(fā)展為嚴(yán)重的后遺癥和死亡等不良事件。（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ級(jí)，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦）

推薦意見(jiàn) 4

NAEs的一線治療包括糖皮質(zhì)激素和暫停ICI(基于不同類型和不同分級(jí)的NAEs而定)，程度較重的NAEs需靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素和永久停用ICI。激素?zé)o應(yīng)答者可考慮其他免疫抑制治療，包括血漿置換、免疫球蛋白和其他免疫抑制劑等。（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ級(jí)，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦）

推薦意見(jiàn) 5

NAEs患者再挑戰(zhàn)使用ICI應(yīng)慎重權(quán)衡治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，且和患者充分討論和獲得知情同意，不同類型和不同級(jí)別NAEs的再挑戰(zhàn)原則有差異。如再挑戰(zhàn)使用ICI后神經(jīng)不良反應(yīng)再度出現(xiàn)，則應(yīng)永久停止ICI治療。（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ級(jí)，推薦級(jí)別：弱推薦）

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