首頁資訊 Nature子刊：北京大學(xué)崔悅團(tuán)隊(duì)研發(fā)石墨烯微針貼片，實(shí)現(xiàn)糖尿病閉環(huán)管理

Nature子刊：北京大學(xué)崔悅團(tuán)隊(duì)研發(fā)石墨烯微針貼片，實(shí)現(xiàn)糖尿病閉環(huán)管理

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月26日 20:05

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【導(dǎo)讀】開發(fā)可穿戴、易制造、穩(wěn)定的智能小系統(tǒng)，是糖尿病閉環(huán)管理領(lǐng)域的重要應(yīng)用。傳統(tǒng)系統(tǒng)總是存在體積大、成本高、穩(wěn)定性低或制造復(fù)雜等問題。在本研究中，團(tuán)隊(duì)首次展示了一種可穿戴的、可快速制造的、增強(qiáng)穩(wěn)定性的微針貼片，用于糖尿病管理。

2024年8月19日，北京大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院崔悅團(tuán)隊(duì)在期刊《Microsystems & Nanoengineering》上發(fā)表了題為“A wearable, rapidly manufacturable, stability-enhancing microneedle patch for closed-loop diabetes management”的研究論文。該貼片成功地在糖尿病大鼠中，證明了出色的血糖控制。這項(xiàng)工作可能為構(gòu)建新的閉環(huán)系統(tǒng)引入一種新的范式，并顯示出在糖尿病患者中廣泛使用的巨大前景。

https://www.nature.com/articles/s41378-024-00663-y

研究介紹

糖尿病是一種血糖水平高的代謝性疾病，糖尿病會(huì)導(dǎo)致許多后果，包括心臟病、腎臟疾病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變。糖尿病的患病率在世界幾乎所有地區(qū)都大幅增加，全世界有超過4.15億糖尿病患者。閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)，可以為管理和治療糖尿病提供理想的選擇。它可以根據(jù)血糖水平計(jì)算胰島素輸注劑量，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化血糖管理，使糖尿病患者獲得接近正常的血糖控制，減輕頻繁毛細(xì)血管血糖檢測(cè)和胰島素注射的負(fù)擔(dān)。此類產(chǎn)品的缺點(diǎn)，是用戶負(fù)擔(dān)不起，成本太高，而且體積太大。

與用于檢測(cè)皮下間質(zhì)葡萄糖的長(zhǎng)針生物傳感器相比，微針生物傳感設(shè)備具有微創(chuàng)、無痛、小型化、便攜且相對(duì)安全等優(yōu)點(diǎn)?；谖⑨樀脑O(shè)備，已被證明可以在人體皮膚中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)的連續(xù)準(zhǔn)確血糖監(jiān)測(cè)，以及長(zhǎng)達(dá)30小時(shí)的連續(xù)體內(nèi)藥物遞送。有效的皮下裝置或閉環(huán)裝置，能夠?qū)?shí)時(shí)血糖波動(dòng)做出反應(yīng)，傳感電極是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要部件。近年來，基于不同類型的傳感電極，科學(xué)界已經(jīng)制備了幾種微針生物傳感器件和閉環(huán)器件。

石墨烯是一種吸引人的納米材料，具有高表面積、機(jī)械強(qiáng)度、導(dǎo)電性和生物相容性。此外，它可以簡(jiǎn)單地與其他材料結(jié)合，形成復(fù)合油墨。石墨烯復(fù)合墨水因其簡(jiǎn)單性和低成本，有望成為制造傳感電極的絕佳選擇。

在本研究中，團(tuán)隊(duì)首次展示了一種可穿戴、可快速制造、穩(wěn)定性增強(qiáng)的糖尿病管理閉環(huán)設(shè)備。該設(shè)備建立在聚苯乙烯（PS）空心微針之上。聚苯乙烯具有成本效益、生物相容性、化學(xué)穩(wěn)定性、機(jī)械強(qiáng)度高，且易于制造。聚苯乙烯空心微針可以通過軟光刻技術(shù)制造。工作電極和參比/對(duì)電極，都是通過在微針表面印刷石墨烯復(fù)合油墨而形成的。微針生物傳感裝置檢測(cè)間質(zhì)葡萄糖，當(dāng)它高于正常濃度時(shí)，微泵會(huì)自動(dòng)打開，以輸送胰島素。傳感器和微泵都由印刷電路板智能操作，以實(shí)現(xiàn)閉環(huán)功能。

研究進(jìn)展

微針石墨烯-PB生物傳感器的體外傳感

該傳感器表現(xiàn)出優(yōu)異的PH和溫度穩(wěn)定性。在PH 9時(shí)，其最小相對(duì)響應(yīng)為91.73%；在25°C時(shí)，最小響應(yīng)為90.86%。該生物傳感器還表現(xiàn)出優(yōu)異的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，可在第10天以上，保持89.11%的初始響應(yīng)；表明生物傳感器的測(cè)量效果，可以保持10天以上。在連續(xù)40次葡萄糖檢測(cè)后，該傳感器可以保持其原始響應(yīng)的71.39%。不同環(huán)境和連續(xù)測(cè)量中相對(duì)響應(yīng)的變化，可能是由于酶活性的波動(dòng)和多次連續(xù)測(cè)量中石墨烯-PB的消耗。

為了進(jìn)一步提高生物傳感器的精度，在未來的應(yīng)用中，可以將溫度和PH傳感器集成到生物傳感器中，并且可以根據(jù)溫度和PH的變化，來校準(zhǔn)生物傳感器的葡萄糖檢測(cè)結(jié)果。在執(zhí)行多次連續(xù)測(cè)量時(shí)，還可以根據(jù)生物傳感器相對(duì)響應(yīng)的變化，來校準(zhǔn)葡萄糖檢測(cè)結(jié)果。

生物傳感器檢測(cè)葡萄糖的體外性能

糖尿病大鼠的體內(nèi)傳感

使用閉環(huán)貼片后，雖然血糖水平上升到正常范圍以上，血糖峰值相比使用閉環(huán)裝置前更低。當(dāng)胰島素在血糖水平低于閾值時(shí)開始使用，血糖升高后的峰值相比在閾值處啟動(dòng)設(shè)備時(shí)更低。這表明，早期胰島素?cái)z入，會(huì)加速血液對(duì)注射葡萄糖的分解，從而進(jìn)一步降低血糖。閉環(huán)設(shè)備可以為糖尿病管理，提供更好的控制，并且將閾值調(diào)整到較低的值，以減少血糖的上升，防止用戶在用餐時(shí)達(dá)到高水平。與這種智能系統(tǒng)相比，傳統(tǒng)的手動(dòng)胰島素注射，具有明顯的缺點(diǎn)。如果一次手動(dòng)注射過多的胰島素，則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖癥；如果注射的胰島素太少，葡萄糖攝入后，血糖會(huì)急劇升高。

使用該系統(tǒng)后，大鼠的血糖會(huì)在開始時(shí)約2小時(shí)內(nèi)，迅速下降到正常水平；腹腔注射葡萄糖后，其血糖也會(huì)迅速恢復(fù)到正常范圍。該系統(tǒng)在管理建模超過一個(gè)月的晚期大鼠方面也有效。大鼠的胰島素敏感性降低，可能是大鼠血糖水平下降速度較慢和給藥時(shí)間較長(zhǎng)的原因。研究結(jié)果表明，該系統(tǒng)能夠在自主閉環(huán)的基礎(chǔ)上，成功管理糖尿病大鼠的血糖水平。在實(shí)際的人類應(yīng)用中，需要比現(xiàn)有算法（當(dāng)血糖達(dá)到設(shè)定值時(shí)釋放胰島素）更復(fù)雜的算法，以避免由于胰島素注射的時(shí)間和數(shù)量不精確，而導(dǎo)致血糖水平波動(dòng)超出安全范圍。在進(jìn)一步的實(shí)際應(yīng)用中，需要專業(yè)的算法工程師進(jìn)一步改進(jìn)控制算法，使其更加智能。例如，引入比例-積分-微分（PID）控制器和模型預(yù)測(cè)控制（MPC）方法。

糖尿病大鼠的體內(nèi)傳感

研究結(jié)論

團(tuán)隊(duì)展示了一種可穿戴、可快速制造、增強(qiáng)穩(wěn)定性的閉環(huán)貼片，用于糖尿病管理。團(tuán)隊(duì)制備了石墨烯-PB墨水，并將其沉積在微針上，以用作工作電極和參比/對(duì)電極，使該過程能夠快速、廉價(jià)且適合大規(guī)模生產(chǎn)。用PDA/PEG/BSA防污層改性的電滲泵，可顯著提高其穩(wěn)定性。與其他現(xiàn)有的商業(yè)或報(bào)道的閉環(huán)系統(tǒng)相比，該系統(tǒng)具有可穿戴、體積小、重量輕、成本低，且制造速度快等優(yōu)點(diǎn)。盡管這些結(jié)果很有希望，科學(xué)界仍需要改進(jìn)其控制算法，并在進(jìn)一步實(shí)際應(yīng)用之前，評(píng)估該系統(tǒng)在人類糖尿病患者中的性能。需要更緊湊的PCB或芯片，來使系統(tǒng)更耐用，并且，數(shù)據(jù)應(yīng)以無線方式傳輸?shù)揭苿?dòng)設(shè)備。

此外，科學(xué)界可以進(jìn)一步簡(jiǎn)化整個(gè)設(shè)備的加工，以提高其制造可行性并降低成本。例如，可以使用3D打印技術(shù)直接打印空心微針陣列；可以使用氣溶膠噴射打印技術(shù)，在微針的側(cè)壁上打印石墨烯-普魯士藍(lán)電極和酶固定。生物傳感器和微泵組件的集成，可以直接使用工業(yè)機(jī)器人完成。這項(xiàng)工作有望拓寬新型糖尿病管理設(shè)備的基礎(chǔ)研究，并推進(jìn)其在糖尿病患者中的實(shí)際應(yīng)用。

參考資料：

1.Harding, J. L., Pavkov, M. E., Magliano, D. J., Shaw, J. E. & Gregg, E. W. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia 62, 3–16 (2019).

2.Galicia-Garcia, U. et al. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci 21, 1–34 (2020).

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