陜西科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院、陜西省農(nóng)產(chǎn)品加工技術(shù)研究院的Song Han（第一作者）和Jia Wei（通信作者）基于現(xiàn)有文獻，本文參考了對2型糖尿病具有保護或致病作用的微生物代謝產(chǎn)物的合成和代謝，包括短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、膽汁酸（bile acids，BAs）和支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs），以總結(jié)多酚-微生物組-2型糖尿病的交互作用。此外，對食源性多酚干預(yù)2型糖尿病的作用機制進行了詳細探討。最后對食源性多酚的生物利用度進行探討，為提高其臨床療效提供建議。

Introduction2型糖尿病的定義是胰腺β細胞功能缺陷，導(dǎo)致胰島素分泌不足或胰島素抵抗導(dǎo)致血糖升高。目前約有4.2 億的2型糖尿病患者，并且該疾病的發(fā)病率正在上升。2型糖尿病的臨床治療策略是藥物治療，包括胰島素注射和口服降糖藥物，以控制血糖；對于2型糖尿病的肥胖患者，可以進行減肥手術(shù)。血糖控制標準為糖化血紅蛋白，A1c型（HbA1c）＜7.0%。然而，上述治療策略有一定不良影響，如藥物依從性和長期術(shù)后管理?？刂?型糖尿病的發(fā)病率和死亡率有助于減輕個人和社會的經(jīng)濟負擔(dān)。盡管如此，患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員很難在臨床環(huán)境中進行長期干預(yù)和預(yù)后隨訪。迫切需要尋找一種更方便、更安全的策略來緩解2型糖尿病發(fā)展。肉制品攝入過量或吸收過高熱量的食物會變成脂肪，而后引起肥胖，促進2型糖尿病發(fā)生。有研究表明，食用全麥膳食、水果、蔬菜、魚和富硒食物，再加上一定運動，對個人的健康有益，有助于預(yù)防2型糖尿病。由于營養(yǎng)與2型糖尿病發(fā)病之間有顯著聯(lián)系，因此通過飲食干預(yù)控制2型糖尿病的發(fā)展被認為是一種有前途的治療策略。

食用富含多酚的食物可以有效預(yù)防和預(yù)防2型糖尿病。多酚是生物活性化合物，并根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征分為多酚單體和聚合多酚。多酚單體分為90%的酚酸、類黃酮和10%的1,2-苯乙烯，其中大部分由綠原酸、咖啡酸、蘆丁和花青素組成，它們均具有降低血脂和血糖、抗氧化劑和抗炎的特性。表1顯示了本研究中討論的食物來源的多酚的結(jié)構(gòu)，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)中碳原子的骨架結(jié)構(gòu)進行分類。

表1  根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)中碳原子的骨架結(jié)構(gòu)對化合物分類

然而，多酚的生物利用度與其復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)之間存在關(guān)系。由于其豐富的酚羥基，其在堿性環(huán)境中容易降解。腸吸收率、細胞吸收效應(yīng)和組織富集影響食源性多酚的生物利用度。這種水解過程影響了攝入的多酚在生理上的運作，涉及腸道酶和腸道微生物。因此，根據(jù)幾個變量，這些代謝物的可利用度在攝入后顯著不同。此外，高劑量多酚（高于每日攝入的最大安全劑量，1.0 g）被認為是具有不良后果的促氧化劑。食品來源的多酚可以與蛋白質(zhì)結(jié)合形成微膠囊，以提高其生物利用度，其中包埋技術(shù)研究最為廣泛。

雖然食物來源多酚在治療2型糖尿病中的作用機制已被廣泛研究，但仍缺乏系統(tǒng)的研究來解釋食物來源的多酚與2型糖尿病之間的因果關(guān)系是否由微生物介導(dǎo)。

2 2型糖尿病的腸道微生物：與飲食成分的相互影響飲食的組成影響個體腸道微生物組的組成，腸道微生物組發(fā)酵不可消化的膳食纖維以產(chǎn)生BAs，SCFAs和BCAA，可以解釋飲食如何影響宿主腸道功能，導(dǎo)致2型糖尿病。了解腸道微生物群和微生物群代謝是通過調(diào)節(jié)飲食干預(yù)宿主腸道微生物群來緩解2型糖尿病發(fā)展（圖1）。

圖1食源性多酚治療2型糖尿病的微生物代謝機制

2.1 腸道微生物將難消化的膳食成分分解成SCFA

腸道微生物發(fā)酵難以消化的膳食成分以產(chǎn)生SCFA。SCFA主要由丁酸、丙酸和乙酸組成，它們被快速吸收，主要存在于結(jié)腸中。丙酸鹽和丁酸鹽通過刺激瘦素和促性腺激素如膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）和氧調(diào)節(jié)激素（oxygen regulatory hormone，OXM）的分泌，抑制饑餓和食欲，以及促進宿主脂質(zhì)代謝和糖原代謝來降低2型糖尿病的風(fēng)險（圖2A）。

圖2 SCFAs和BAs的代謝機制

丁酸通過參與葡萄糖代謝，維持能量穩(wěn)態(tài)，并提供腸上皮細胞60%-70%的能量需求，促進腸道中葡萄糖的產(chǎn)生。丁酸通過降低胰高血糖素過表達和叉頭盒蛋白O1（FoxO1）核轉(zhuǎn)位抑制糖異生。羅斯拜瑞氏菌屬和糞桿菌屬的菌是主要丁酸鹽產(chǎn)生菌，并且這些微生物豐度的減少將降低丁酸水平，這可能誘發(fā)2型糖尿病。此外，丁酸有助于再生結(jié)腸上皮，修復(fù)腸粘膜結(jié)構(gòu)，增強腸道免疫力。一旦產(chǎn)生SCFA的細菌數(shù)量減少，腸道中SCFA的水平就會降低，從而激活活化B細胞的核因子κ-輕鏈增強子（nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cells，NF-κB），促進促炎因子的釋放以引起炎癥，并抑制SCFA受體。SCFA受體是G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPR）家族的成員，包括GPR41、GPR43和GPR109A，位于結(jié)腸或免疫細胞的表面。SCFA受體被SCFA激活，參與脂質(zhì)代謝、葡萄糖代謝和炎性體信號傳導(dǎo)，以維持腸道穩(wěn)態(tài)。丁酸鹽與GPR109A相互作用，可能作為GPR109A的激動劑，并以GPR109A依賴性方式促進緊密連接蛋白的表達，以發(fā)揮抗炎特性。此外，丁酸鹽以GPR43依賴性方式增強緊密連接蛋白表達并保護腸屏障完整性。緊密連接蛋白，如封閉小帶1（onula occludens 1，ZO-1）、緊密連接蛋白和閉合蛋白，連接相鄰的腸上皮細胞和整合細胞旁途徑。增加緊密連接蛋白的表達可以降低腸道通透性，從而減輕2型糖尿病。丁酸通過抑制結(jié)腸細胞中的組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）活性來促進組蛋白H3乙酰化并抑制GPR43和A1蛋白的表達，從而減少炎癥反應(yīng)。丁酸被認為是HDAC的抑制劑。HDAC調(diào)節(jié)2型糖尿病進展中的異常血管生成。丁酸通過調(diào)節(jié)胰腺細胞增殖和抑制α細胞團來抑制胰高血糖素過表達。黃原膠低聚糖主鏈上含有β-1,4-葡萄糖苷鍵，有助于提高丁酸含量。體外糞便發(fā)酵實驗表明，經(jīng)腸道微生物發(fā)酵的黃原膠低聚糖使丁酸含量增加了83%?；隗w外糞便發(fā)酵模型，發(fā)現(xiàn)黃原膠寡糖增加了2型糖尿病小鼠肝臟中擬桿菌目的種類數(shù)量，并激活了SCFA受體GPR41和GPR43的表達。體外模擬實驗表明，花青素代謝產(chǎn)物矢車菊素-3-O-葡萄糖苷（cyanidin-3-O-glucoside，C3G）通過增加HepG2細胞的葡萄糖代謝和糖原含量，抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）的過度產(chǎn)生，改善線粒體功能，發(fā)揮抗2型糖尿病作用。體外發(fā)酵實驗后，C3G的胃腸道pH值從5.87降至4.77（24 h，ΔpH＝－1.10），增加SCFA產(chǎn)量和擬桿菌門豐度，降低厚壁菌門豐度。2.2  BA驅(qū)動腸道微生物群成熟

BA是由膽固醇合成并由腸道植物群修飾的次級BA。BAs的合成和代謝在脊椎動物物種之間存在顯著差異（圖2B）。BA通過激活核法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）和武田G蛋白偶聯(lián)受體5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝、能量消耗和炎癥反應(yīng)。FXR是一種轉(zhuǎn)錄和核受體，廣泛表達于肝臟、腎臟和腸道。FXR激活誘導(dǎo)小異二聚體伴侶（small heterodimer partner，SHP）的表達，隨后通過肝相關(guān)同源物-1（liver-related homologous-1，LRH-1）協(xié)同抑制膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）的表達，并調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)化為BA。CYP7A1是經(jīng)典膽汁酸合成途徑中的限速酶，而LRH-1是由CYP7A1表達的轉(zhuǎn)錄因子。

BA與FXR結(jié)合，以促進胰島素敏感性并減少肝臟新生和糖原合成，從而維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。BA激活FXR可促進成纖維細胞生長因子-15（fibroblast growth factor-15，F(xiàn)GF15）或FGF19的表達和分泌，其與成纖維細胞生長因子受體4（fibroblast growth factor receptor 4，F(xiàn)GFR4）/β-Klotho受體結(jié)合，抑制CYP7A1的表達并激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路，從而抑制BA合成。FXR激活間接激活TGR5，TGR5在代謝組織如心臟、腎臟和小腸中廣泛表達。TGR5通過GLP-1分泌協(xié)助葡萄糖代謝過程并增強能量消耗。BA還直接激活TGR5以促進GLP-1的釋放，從而改善肝臟和胰腺功能并增強葡萄糖耐量。GLP-1是一種腸促胰島素，以葡萄糖依賴性方式降低高血糖癥，并直接作為胰腺細胞中的營養(yǎng)因子刺激胰島素釋放。GLP-1分泌增加意味著人G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（G protein-coupled bile acid receptor 1，GPBAR1）可能被激活。GPBAR1是一種由BA激活的G蛋白偶聯(lián)受體，在膽囊上皮細胞、膽囊平滑肌細胞和腸L細胞中表達。GPBAR1激活伴隨腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）激活，進而激活環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）、蛋白激酶A（rotein kinase A，PKA）和下游信號通路，從而改善胰島素敏感性。

2型糖尿病的發(fā)生與代謝紊亂有關(guān)。食用富含多酚的食物可以調(diào)節(jié)BAs分泌，影響腸道微生物組成，并改變BAs特征。食物來源的酚酸化合物，包括油酸、樺木酸和熊果酸，激活TGR5以誘導(dǎo)GLP-2釋放并改善腸道適應(yīng)性反應(yīng)。油酸、樺木酸和熊果酸被認為是TGR5激動劑。

2.3  腸道細菌通過降解支鏈氨基酸預(yù)防2型糖尿病

支鏈氨基酸是影響細胞代謝、氨基酸轉(zhuǎn)運、蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)、基因表達和線粒體生物發(fā)生的必需氨基酸，主要包括亮氨酸（Leu）、異亮氨酸（Ile）和纈氨酸（Val）。支鏈氨基酸促進肌肉纖維吸收血糖和調(diào)節(jié)胰島素信號。2型糖尿病患者的血漿支鏈氨基酸水平較高，這與胰島功能受損的嚴重程度有關(guān)。胰島素作用受損導(dǎo)致BCAA降解失調(diào)。肌肉中糖酵解減少和脂肪酸氧化增加導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和?；o酶A的過量產(chǎn)生，并損害BCAA轉(zhuǎn)氨。此外，調(diào)節(jié)BCAA催化劑的酶的活性降低，例如支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶（branched-chain amino acid transaminase，BCAT），支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合物（branched-chain ketoacid dehydrogenase complex，BCKDC）和支鏈α-酮酸脫氫酶激酶（branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase kinase，BCKDK），導(dǎo)致產(chǎn)生過量的NADH，酰基輔酶A和?；舛緣A，這將導(dǎo)致更高水平的循環(huán)BCAA，從而促進胰島素抵抗。

腸道微生物參與BCAA的生物合成和降解。營養(yǎng)豐富的膳食組成決定了腸道微生物的組成，并影響支鏈氨基酸及其發(fā)酵產(chǎn)物對宿主的有用性。富含蛋白質(zhì)的飲食有助于增加降解BCAA的腸道微生物的豐度。同樣，富含蛋白質(zhì)的飲食也會導(dǎo)致BCAA代謝物的增加和糞便中SCFA的減少。支鏈氨基酸代謝物，如異戊酸和異丁酸，是全身葡萄糖和脂質(zhì)代謝的潛在調(diào)節(jié)劑。異丁酸和異戊酸增加肝細胞中的肝細胞生成，激活雷帕霉素化合物1/核糖體蛋白S6激酶1（mammalian target of rapamycin compound 1/ribosomal protein S6 kinase 1，mTORC1/S6K1）的哺乳動物靶標，并保護腸屏障，反過來又可以改善上皮細胞的通透性。

補充支鏈氨基酸不僅刺激肌肉蛋白質(zhì)合成，而且提高胰島素敏感性，從而防止肌肉損失并改善全身代謝狀態(tài)。然而，體外模型實驗發(fā)現(xiàn)，增加支鏈氨基酸的攝入會加重高脂飲食誘導(dǎo)的糖脂代謝紊亂。膳食常量營養(yǎng)素的組成決定了腸道植物群合成支鏈氨基酸的豐度。在高脂誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，腸道微生物群中編碼BCAA合成的基因顯著上調(diào)，而胰島素抵抗患者中編碼BCAA分解代謝酶（如BCAT-2、BCKDC和BCKDK）的基因表達水平通常下調(diào)。機械上，BCAA激活mTORC-1和mTORC-2信號以抑制AKT 2激活和泛素-蛋白酶體依賴性降解。AKT2磷酸化通過促進固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1/胰島素誘導(dǎo)基因2a（sterol regulatory element binding protein 1/insulin-inducible gene 2a，SREBP1/INSIG2a）信號通路抑制FoxO1表達，減少脂質(zhì)生成，并促進脂質(zhì)蓄積。

膳食BCAA攝入誘導(dǎo)胰島素和GLP-1的分泌，同時直接刺激胰腺細胞分泌胰高血糖素。絲瓜（Luffa cylindrica）多酚降低了飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中較高的循環(huán)BCAA水平，并上調(diào)了BCAA分解代謝酶（BCAT和BCKDK）的組織特異性表達，同時選擇性地降低了產(chǎn)生BCAA的腸道微生物的相對豐度。

2.4  脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）：炎癥誘導(dǎo)劑

LPS被認為是飲食、炎癥、肥胖和代謝紊亂之間的媒介。LPS是革蘭氏陰性菌先天免疫的重要組成部分，主要是S型和R型，其通過O-抗原部分的存在來區(qū)分。LPS不僅與LPS結(jié)合蛋白（LPS binding protein，LBP）的N端物理結(jié)合，還與膜CD14和骨髓分化因子2/Toll樣受體4（membrane CD14 and bone marrow differentiation factor 2/Toll-like receptor 4，MD2/TLR4）受體復(fù)合物結(jié)合，進一步調(diào)節(jié)NF-κB通路，促進促炎因子分泌，加劇肝臟炎癥，導(dǎo)致巨噬細胞募集。

在炎癥發(fā)展過程中，糖酵解代謝的變化導(dǎo)致巨噬細胞中ROS的過度產(chǎn)生，從而招募M1樣促炎巨噬細胞。巨噬細胞以經(jīng)典（M1）或非經(jīng)典（M2，交替激活）方式激活。M1型促進IL-12、IL-23和一氧化氮（NO·）的產(chǎn)生，從而加劇炎癥反應(yīng)。在炎癥反應(yīng)結(jié)束時，表型從促炎性M1轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔訫2，以防止炎癥性疾病的后續(xù)進展。食物來源的多酚具有抗炎特性，其通過減少關(guān)鍵自由基信號分子如ROS和NO·的產(chǎn)生，抑制促炎因子的產(chǎn)生來影響巨噬細胞的M1-M2極化，從而減輕炎癥反應(yīng)。此外，脂肪組織巨噬細胞產(chǎn)生IL-10，其與胰島素合作以抑制餐后肝臟中的葡萄糖產(chǎn)生，而該機制仍需要深入探索。

3  食物來源的多酚通過調(diào)節(jié)信號通路和控制酶活性來緩解2型糖尿病食物來源的多酚可以通過清除活性氧、螯合金屬離子、調(diào)節(jié)酶活性和調(diào)節(jié)細胞信號傳導(dǎo)途徑來預(yù)防或減輕2型糖尿病。3.1  抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性控制餐后血糖濃度

α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶水解過量的膳食碳水化合物會導(dǎo)致血糖異常升高。2型糖尿病的有效控制是通過抑制這兩種酶的特性來實現(xiàn)的，以延長碳水化合物的消化和減少葡萄糖的吸收。消化酶抑制劑，如阿卡波糖，用于降低餐后血糖，但有腹瀉和惡心等不良反應(yīng)。多酚被認為能抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的水解活性，從而緩解餐后高血糖癥狀。

酚類物質(zhì)通過抑制α-葡萄糖苷酶的活性降低血糖水平（中位抑制濃度從（0.10±0.08）～（0.50±0.03）mg/mL；蘆丁、阿魏酸、兒茶素和表兒茶素的中位抑制濃度分別為0.188、0.301、0.387、0.397 mg/mL，和α-淀粉酶（中位抑制濃度從（1.10±0.08）～（2.60±0.07）mg/mL；兒茶素、表兒茶素、山柰苷、阿魏酸和蘆丁的中位抑制濃度分別為1.189、1.215、1.658、1.75、1.865 mg/mL）?；诜肿訉友芯堪l(fā)現(xiàn)，這些多酚化合物與α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶中的相應(yīng)殘基相互作用，并很好地整合到α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶受體的疏水口袋中，從而抑制酶促反應(yīng)，降低碳水化合物的水解和血糖水平。

在另一個體外消化實驗中，砂莧（Allmania nodiflora）的酚類提取物對α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶均表現(xiàn)出中等抑制率。此外，用初始速率與底物之間的動力學(xué)反應(yīng)來描述酶抑制機理。砂莧酚類提取物抑制胰腺α-淀粉酶的分子機制為非競爭性抑制，而對α-葡萄糖苷酶的抑制機制在提取物未消化時為競爭性抑制，消化后為非競爭性抑制。菜籽油酚類提取物（辛酸、蕓苔素和蕓苔素二聚體）抗葡萄糖的可能機制包括對α-葡萄糖苷酶的非競爭性抑制和對α-淀粉酶的競爭性抑制，甚至通過氫鍵、疏水性或π-π相互作用，從而減少α-淀粉酶/α-葡萄糖苷酶的水解。此外，瓜拉納（Paullinia cupana）酚提取物抑制人胰腺α-淀粉酶的能力顯示為陽性且呈劑量依賴性。這些發(fā)現(xiàn)為酚類化合物對α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的調(diào)節(jié)提供了有價值的信息，并支持了食物多酚作為降血糖產(chǎn)品的功能。上述研究均為體外研究，由于體內(nèi)和體外存在一定差異，因此體內(nèi)多酚產(chǎn)生的相同機制還需要進一步的實驗。

3.2  抑制二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）加重低血糖

DPP-IV是一種絲氨酸蛋白酶，在上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞和免疫細胞如T淋巴細胞、B淋巴細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞的表面上表達。DPP-IV通過控制炎性細胞因子和趨化因子來調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。DPP-IV還通過降解GLP-1增加餐后血糖水平。食源性多酚作用于DPP-IV的活性口袋并減弱其對GLP-1的降解，從而增加GLP-1的水平并有助于降低血糖水平。

分子對接技術(shù)用于尋找抑制DPP-IV活性的天然酚類化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素、丁酸和白藜蘆醇在濃度10 μmol/L時對細胞生長均有抑制作用，抑制率依次為50%、30%和28%。姜黃素（抑制率50%）的抑制作用明顯強于陽性對照組。姜黃素直接占據(jù)酶的10 個活性位點，并競爭性抑制DPP-IV。此外，這些化學(xué)物質(zhì)與DPP-IV結(jié)合的主要方式是氫鍵，偶爾是原子力。

葡萄籽中的原花青素可通過下調(diào)DPP-IV基因的mRNA表達來維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，從而抑制DPP-IV酶活性或增加血漿胰島素/葡萄糖比率。甘草查爾酮A，來自甘草菲施根，抑制DPP-IV活性，表現(xiàn)出極好的降血糖作用，對糖尿病腎病有保護作用。甘草查爾酮A結(jié)構(gòu)中4位和5位氯原子上的羥基是發(fā)揮DPP-IV抑制作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。此外，在3'-位的硝基也改善了DPP-IV抑制作用和線粒體功能。

3.3  抗氧化和抗炎機制持續(xù)的高血糖水平促進氧化應(yīng)激，進一步觸發(fā)促炎級聯(lián)反應(yīng)和胰島素抵抗，并導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂和胰腺β細胞功能障礙。此外，IκB激酶/NF-κB（IKK/NF-κB）通路被過量ROS激活，激活的IKK直接磷酸化胰島素受體底物（IRS）的Ser307殘基，從而削弱胰島素下游信號傳導(dǎo)。IKK的激活可恢復(fù)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進TNF-α、IL-6和細胞因子信號傳導(dǎo)抑制劑3（SOCS3）等基因的表達，這涉及Janus激活激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（JAK/Stat）信號傳導(dǎo)途徑的激活和胰島素抵抗。然而，JAK/Stat通路通過促進促炎因子的表達反向激活I(lǐng)KK/NF-κB，從而觸發(fā)胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和炎癥?；诟哐恰⒀装Y和2型糖尿病及其并發(fā)癥之間的聯(lián)系，控制炎癥反應(yīng)被認為是一種有效的策略。強烈建議攝入富含多酚的食物，以清除體內(nèi)的活性氧，從而有助于保持氧化還原狀態(tài)的平衡，預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥。300 mg/kg的花青素顯著下調(diào)JAK2/Stat3/5B和IKK-β/NF-κB p65信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時通過促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT-4）表達和GSK-3β磷酸化改善2型糖尿病小鼠的肝臟葡萄糖代謝。在Caco-2人結(jié)直腸腺癌/U937人組織細胞淋巴瘤細胞模型中，咖啡葉提取物，主要是5-咖啡酰奎寧酸（5-CQA）、表兒茶素、蘆丁和芒果素，通過抑制TNF-α、IL-1β和IL-8的產(chǎn)生表現(xiàn)出抗炎作用。酚類化合物通過抑制Caco-2人結(jié)直腸腺癌/U937人組織淋巴瘤細胞模型中Val、Leu和Ile的表達來抑制BCAA和IL-8的產(chǎn)生。這些化合物通過調(diào)節(jié)U937巨噬細胞中的免疫代謝（包括氨基酸和碳水化合物）以及能量代謝來改善炎癥。此外還發(fā)現(xiàn)，5-CQA、芒果苷和表兒茶素在無細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)24 h時容易降解，而蘆丁的濃度保持不變，這可能歸因于化合物在體外和體內(nèi)的降解和代謝。在另一項研究中，黑桑葚酚類提取物通過抑制TNF-α和IL-6的表達，抑制TLR4/NF-κB通路，改善慢性炎癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗，從而促進肝臟葡萄糖吸收和糖原合成。

3.4  抑制晚期糖基化終產(chǎn)物

在美拉德反應(yīng)結(jié)束時，蛋白質(zhì)中的賴氨酸和精氨酸側(cè)鏈與1,2-二羰基化合物聯(lián)合收割機結(jié)合形成氨基酸衍生物，稱為晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）。AGEs按來源分為內(nèi)源性和外源性兩大類。前者是指攝入高糖飲食，導(dǎo)致糖代謝異常或脂質(zhì)過氧化。后者通過飲食直接進入體內(nèi)，主要是通過熱加工過程中食品中脂肪酸和氨基酸的自氧化作用。AGEs與RAGE結(jié)合以激活MAPK、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和JAK/STAT信號通路，促進煙酰胺、腺嘌呤二核苷酸磷酸氫鹽（NADPH）和ROS的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)促炎因子、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，從而引起炎癥反應(yīng)。此外，持續(xù)的高血糖導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的非酶糖基化，形成AGEs并刺激β受體的活化。AGEs本身催化ROS的形成，并在AGEs積聚的部位刺激氧化應(yīng)激和炎癥。在這種情況下，AGEs抑制內(nèi)皮NO合酶的表達，并刺激活性中間體和有毒產(chǎn)物的產(chǎn)生，如過氧亞硝酸鹽，NO和超氧陰離子。食源性多酚具有抗氧化和抗炎作用，其抑制AGE誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的機制主要歸因于金屬螯合，抑制ROS，將電子轉(zhuǎn)移到自由基，以及抗氧化酶的活化。在高血糖的背景下，葡萄糖代謝加速甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）等反應(yīng)性二羰基化合物的異常積累，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng).基于上述分析，食源性多酚、微生物和2型糖尿病之間的相互作用可分為3 種機制，包括1）在2型糖尿病伴腸道植物群紊亂時，食源性多酚干預(yù)改善腸道植物群，恢復(fù)腸道屏障，緩解2型糖尿病；2）腸道微生物將未消化的食物來源多酚代謝成微生物代謝物，以產(chǎn)生控制炎癥反應(yīng)或免疫系統(tǒng)的生理功能，從而減輕2型糖尿病；3）食物來源的多酚通過調(diào)節(jié)宿主信號傳導(dǎo)途徑影響腸道微生物組組成，從而緩解2型糖尿?。▓D3）。食用多酚含量高的食物是治療2型糖尿病的推薦做法，此外還表明，可以基于食物來源的多酚創(chuàng)造具有降血糖作用的功能性食品和膳食補充劑。

圖3食物來源的多酚、腸道微生物和 2 型糖尿病之間的關(guān)系

4   食物來源的多酚的生物利用度：限制其在2型糖尿病中臨床應(yīng)用的因素

如前所述，食物來源的多酚具有抗氧化和抗氧化特性，可以緩解2型糖尿病。然而，這些化合物具有差的穩(wěn)定性并且易于降解，這降低了它們的生物利用度和生物活性。酚類化合物的理化性質(zhì)、聚合等級、與蛋白質(zhì)等物質(zhì)的相互作用，以及在肝臟和腸道代謝后的吸收對其有益效果產(chǎn)生影響。為降低這些限制并保持結(jié)腸吸收活性成分的能力，應(yīng)該開發(fā)適當?shù)谋Ｗo機制。

生物活性多酚的膠囊化增強了多酚的水溶性、物理和化學(xué)穩(wěn)定性、腸道吸收和生物利用度。多酚通過與蛋白質(zhì)相互作用顯著保持其生物利用度，從而保護它們免受消化道降解并提高其降血糖能力。C3G通過降低總膽固醇和甘油三酯水平以及提高高密度脂蛋白水平來控制2型糖尿病的發(fā)展。然而，C3G分子結(jié)構(gòu)中的糖苷鍵是可斷裂的，使得其在堿性環(huán)境中容易降解，導(dǎo)致較差的穩(wěn)定性和生物利用度。乳源性酪蛋白具有開放的流變結(jié)構(gòu)，并通過疏水鍵和鹽橋重組成膠束結(jié)構(gòu)。C3G與酪蛋白通過疏水相互作用形成納米顆粒，顯著提高了C3G的穩(wěn)定性。該復(fù)合物降低了肥胖小鼠的體質(zhì)量和脂肪含量，從而穩(wěn)定了脂質(zhì)水平并防止了肝損傷。此外，該復(fù)合物通過降低厚壁菌門與擬桿菌門比例來減輕肥胖小鼠的腸道疾病。然而，研究沒有比較C3G復(fù)合物與僅含C3G的飲食的干預(yù)效果。

多酚通過配位與金屬離子形成金屬-酚網(wǎng)絡(luò)，以提高其穩(wěn)定性和生物利用度。姜黃素通過清除ROS，激活核因子紅細胞-2相關(guān)因子2（Nrf2）和抑制促炎因子的產(chǎn)生來增強抗氧化能力。然而，姜黃素已被證明在生理環(huán)境中無效吸收，并且由于其不令人滿意的水溶性和易于降解而限制了臨床應(yīng)用。基于鋅離子的金屬骨架配位姜黃素形成的化合物顯示出顯著的ROS清除（清除率93.10%），激活Nrf2及其相關(guān)的抗氧化基因，抑制炎癥因子的mRNA表達。此外，它還能抑制基質(zhì)金屬蛋白9（MMP9）的過表達，抑制NF-κB信號通路，促進I型膠原α2（COL1A2）和III型膠原α1（COL3A1）表達，從而促進糖尿病傷口的膠原再生和重塑。COL1A2和COL3A1是I型膠原和III型膠原的基因，促進膠原合成，修復(fù)血管或在血管損傷期間愈合傷口。

酚類物質(zhì)的生物利用度可以通過包封來提高，這確保酚類化合物在到達靶組織之前不會失去其母核結(jié)構(gòu)。然而，為了評估這種策略的有效性，需要進一步的臨床研究，因為納米顆粒的表征和基質(zhì)會影響多酚的生物效應(yīng)。此外，控制攝入酚的濃度也很重要，因為高劑量的多酚作為促氧化劑，可引起副作用，如腎毒性和肝毒性，導(dǎo)致結(jié)腸炎和結(jié)腸癌的發(fā)作。為確定攝入這些化學(xué)物質(zhì)的可接受濃度限度，強調(diào)臨床研究的必要性至關(guān)重要。

Conclusion探究食物來源多酚和微生物組研究在優(yōu)先考慮飲食、微生物及其代謝產(chǎn)物方面極具價值。通過建立一個可行的實驗系統(tǒng)，可以加強正在進行的臨床觀察和干預(yù)研究，提供候選生物標志物和治療靶點，充分闡明三者之間的因果關(guān)系。此外，對這種串擾進行更深入的實驗解剖也至關(guān)重要，因為對這些機制的深入了解為跨學(xué)科的跨系統(tǒng)研究奠定了基礎(chǔ)。本研究調(diào)查了食物來源的多酚干預(yù)對2型糖尿病的影響。研究發(fā)現(xiàn)，食物來源多酚干預(yù)2型糖尿病的發(fā)病機制主要是由腸道微生物介導(dǎo)的，這是通過重塑腸道微生物種群多樣性和控制炎癥反應(yīng)來實現(xiàn)的。此外，食物來源的多酚控制2型糖尿病發(fā)作的機制還包括改變腸道微生物組的組成，抑制DPP-IV和碳水化合物代謝酶，并最大限度地減少胰島素抵抗和AGEs的產(chǎn)生。食源性多酚在2型糖尿病的控制中具有良好的治療潛力和開發(fā)價值。然而，微生物組概況、食物偏好和宿主代謝狀態(tài)之間的個體差異，微生物組和食物來源多酚之間的可能作用位點和相互作用模式，以及食物來源的多酚的長期健康影響仍有待探索。代謝組學(xué)和微生物組需要進行深入分析，以推進和清楚地了解它們的復(fù)雜性和相互聯(lián)系。然而本文主題和研究并不詳盡，后續(xù)研究應(yīng)繼續(xù)擴展所涉及的相互關(guān)系，并增加和完善分類。

Abstract

Food-derived polyphenols and their effects on type 2 diabetes are linked to the microbiota. Here, we expound on the mechanisms of food-derived polyphenols that affect the onset of type 2 diabetes, focusing on the roles played by gut microorganisms and the metabolites they produce. We also discuss the mechanism of food-derived polyphenols lower blood glucose through host signaling-mediated inflammatory responses. Food-derived polyphenols alleviate the development of type 2 diabetes by remodeling gut microbiome composition and reducing inflammatory responses. Food-derived polyphenols inhibit the activity of α-glucosidase, α-amylase, and dipeptidyl peptidase IV enzymes to reduce postprandial blood glucose levels. The nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cells (NF-κB) is considered a key regulator of food-derived polyphenols in alleviating the onset of type 2 diabetes. Inhibition of NF-κB activation can increase insulin sensitivity, reduce inflammation, and maintain glucose homeostasis. This investigation reveals that food-derived polyphenols can alleviate the onset of type 2 diabetes and offers adequate theoretical knowledge in support of their usage as such.

作者介紹賈  瑋  教授陜西科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院

博士，陜西科技大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。主要從事基于多維組學(xué)的食品安全高靈敏度甄別和溯源研究。獲陜西省青年拔尖人才、陜西省青年科技新星、陜西高校青年杰出人才。作為項目負責(zé)人承擔(dān)國家自然科學(xué)基金（面上項目、青年項目）、國家重點研發(fā)計劃子課題、陜西省重點產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新鏈項目。主持/參與制定國際AOAC/國家/地方食品安全標準16 項。以第一/通信作者發(fā)表SCI收錄論文98 篇，ESI高被引論文11 篇，熱點論文2 篇。兼任Food Science of Animal Products、《分析測試學(xué)報》《質(zhì)量安全與檢驗檢測》等國內(nèi)外期刊編委。為20余家重點產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè)發(fā)展提供技術(shù)服務(wù)。

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