生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院李維達(dá)團(tuán)隊關(guān)于糖尿病治療新靶點的成果發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》

來源：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院   時間：2025-04-11  瀏覽：501

現(xiàn)有糖尿病藥物每年約有5%-10%的繼發(fā)性失效率，凸顯了臨床治療中的困境。而當(dāng)前藥物研發(fā)體系面臨“雙重瓶頸”：一方面，傳統(tǒng)藥物篩選平臺缺乏人類組織的藥物篩選模型，動物模型的種屬差異導(dǎo)致候選藥物臨床轉(zhuǎn)化率偏低；另一方面，關(guān)鍵功能細(xì)胞的保護(hù)性靶點及作用機制尚未完全闡明。這種雙重限制既制約了糖尿病治療的長期效果，也阻礙了新型保護(hù)性藥物的開發(fā)。因此，亟需系統(tǒng)解析胰島β細(xì)胞等關(guān)鍵功能細(xì)胞的保護(hù)性靶點與機制，篩選并驗證新型候選藥物，防止功能細(xì)胞的失活與缺損，實現(xiàn)血糖的長期穩(wěn)定控制，推動糖尿病治療策略的革新。

為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院李維達(dá)團(tuán)隊聯(lián)合南京大學(xué)王高偉團(tuán)隊及海軍軍醫(yī)大學(xué)郭猛團(tuán)隊在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）上發(fā)表了題為“A Compound Screen Based on Isogenic hESC-Derived β Cell Reveals an Inhibitor Targeting ZnT8-Mediated Zinc Transportation to Protect Pancreatic β Cell from Stress-Induced Cell Death”的研究論文。該研究基于“新靶點—新技術(shù)—新藥物”的理念，實現(xiàn)了“AI助力靶點發(fā)現(xiàn)-類器官模型下高通量篩選-體內(nèi)外多維度藥效驗證”糖尿病藥物開發(fā)鏈條的先行驗證。

該研究通過人胰島細(xì)胞圖譜與AI機器學(xué)習(xí)技術(shù)，系統(tǒng)揭示了ZnT8在不同糖尿病病程中的動態(tài)變化及其在胰島β細(xì)胞缺損中的關(guān)鍵作用。通過干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化再生胰島類器官，構(gòu)建了與人類胰島高度相似的類器官模型，并基于此平臺引入糖尿病相關(guān)的遺傳與環(huán)境致病因素，圍繞保護(hù)性靶點ZnT8開展藥物篩選。最終篩選并驗證了首個ZnT8化學(xué)抑制劑——低劑量茴香霉素（25 nM）。動物實驗進(jìn)一步證實，該化合物可顯著提高胰島β細(xì)胞存活率，延緩高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病進(jìn)程，成為突破現(xiàn)有藥物繼發(fā)性失效的潛在候選藥物。分子對接還揭示了ZnT8與茴香霉素結(jié)合的關(guān)鍵殘基，為靶向ZnT8的精準(zhǔn)藥物設(shè)計提供了分子基礎(chǔ)。 

圖1.“AI助力靶點發(fā)現(xiàn)-類器官模型下高通量篩選-體內(nèi)外多維度藥效驗證”糖尿病藥物開發(fā)鏈條

該研究創(chuàng)新性地融合類器官與AI技術(shù)，通過再生胰島類器官平臺模擬人類胰島β細(xì)胞糖尿病病理微環(huán)境，突破傳統(tǒng)模型的物種差異限制，揭示ZnT8是糖尿病中重要保護(hù)性靶點，并開發(fā)出兼具“細(xì)胞保護(hù)+功能促進(jìn)”雙重作用的新型化合物。這一發(fā)現(xiàn)不僅為糖尿病治療提供了新的策略選擇，更驗證了“類器官+AI”平臺在精準(zhǔn)醫(yī)療中的廣泛應(yīng)用潛力，未來有望拓展至神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病的靶向治療。目前，研究團(tuán)隊已啟動下一階段藥物優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化研究，致力于推動全球首個靶向ZnT8的糖尿病藥物進(jìn)入臨床，為“類器官+AI”驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)樹立新標(biāo)桿。

 圖2. 類器官模型下高通量篩選

同濟大學(xué)李維達(dá)教授、南京大學(xué)王高偉教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)郭猛教授為論文共同通訊作者，同濟大學(xué)胡瑞博士后、馬青博士后、孔云輝博士研究生為論文共同第一作者。

論文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413161

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