癌癥是全球第二大死亡原因，對人類健康構(gòu)成嚴重威脅。原發(fā)性肝癌(PLC)是全球最常見的癌癥死亡原因之一，在所以癌癥發(fā)病率中排名第五，死亡率排名第三。原發(fā)性肝癌包括三種病理類型：肝細胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管癌(ICC)和HCC-ICC混合型。2021年，美國預計將有42230例HCC和ICC新病例和30230例新死亡病例。在中國男性和女性癌癥死亡率因素中排名分別為第二和第三。肝炎、非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病和酗酒都是常見的危險因素。

原發(fā)性肝癌常見的治療方法包括手術(shù)切除、肝移植、化療和消融?；熓峭砥诟伟┑氖走x。經(jīng)導管動脈化療栓塞(TACE)是臨床實踐中的首選方法。然而，術(shù)后也存在著復發(fā)、肝供體缺乏、耐藥、化療藥物的長期毒性作用、恢復不良等挑戰(zhàn)。迫切需要開發(fā)一種安全有效的治療方法。許多臨床研究報道，中藥(TCM)在改善晚期原發(fā)性肝癌相關(guān)癥狀、減少腫瘤復發(fā)、控制疾病進展方面具有良好的作用。在中國和一些東南亞國家，中藥制劑已被用于惡性腫瘤的臨床治療，包括原發(fā)性肝癌。此外，中藥作為輔助治療可能會延長肝細胞癌患者的生存時間，提高總生存率。在目前基于中西醫(yī)結(jié)合的治療中，中藥制劑聯(lián)合TACE治療肝癌可降低甲胎蛋白水平和TACE毒不良反應的發(fā)生率。此外，中藥制劑可提高術(shù)后肝癌患者的細胞免疫功能和自然殺傷細胞水平。深入研究中西醫(yī)結(jié)合防治原發(fā)性肝癌的療效和安全性，將進一步提高我們的認識。

近年來，中醫(yī)成為現(xiàn)代原發(fā)性肝癌研究和綜合治療的一部分。目前中國市場上提供的保肝處方和臨床應用的中藥制劑。通過使用真實的臨床治療病例來確定這些物質(zhì)的療效和安全性。研究了中藥抗原發(fā)性肝癌單體組分的作用和機理（圖1）。本文旨在為進一步研究原發(fā)性肝癌的中醫(yī)治療和合理的臨床應用提供科學參考。

Figure 1 The effective anti-primary liver cancer monomer components of traditional Chinese medicine

中藥作為一種抗細胞毒增強體質(zhì)強化藥物，長期以來在緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量和免疫功能、預防復發(fā)轉(zhuǎn)移、延緩腫瘤進展、延長腫瘤患者生存時間等方面發(fā)揮重要作用。中藥及其提取物對原發(fā)性肝癌具有獨特的治療作用，在腫瘤的治療和免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用。原發(fā)性肝癌獨特的免疫耐受環(huán)境往往導致腫瘤進展和轉(zhuǎn)移，中藥可逆轉(zhuǎn)。中醫(yī)可作為輔助治療，提高生存率，減少藥物相關(guān)不良反應，提高終末期癌癥患者的生活質(zhì)量。對普通單一中藥進行了深入的研究，在現(xiàn)代藥理學和療效方面取得了巨大的成就?；谥兴幍幕钚猿煞?，探索新的有效單體化合物。中草藥中的姜黃素、小黃堿和蘿卜硫素可激活血液循環(huán)和解毒，已用于治療肝癌。利用中藥單體組分治療肝細胞癌的研究越來越多。研究發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛多糖顯著抑制人肝癌HepG2細胞增殖，呈劑量依賴性和時間依賴性。此外，小檗堿與化療藥物通過誘導細胞周期阻滯、凋亡和自噬協(xié)同抑制腫瘤增殖。研究單體及其有效成分的抗病機制，為進一步篩選、設定和優(yōu)化相容性比、探索中藥復方的抗病機制提供了依據(jù)。

處方是各種中草藥的組合，根據(jù)患者的病情、藥物特性和治療要求，需要合適的給藥方案。中藥由固定處方組成，適合廣譜使用。補水、增強人體免疫功能等效果在晚期原發(fā)性肝癌的替代和補充治療中得到了廣泛的應用。在本研究中，我們收集了主流的抗肝癌處方和中藥（表2和表3），并分析了其組成和療效。

中醫(yī)現(xiàn)代化的一個主要障礙是缺乏嚴格的臨床和科學評價。采用多項雙盲、對照、隨機試驗評價中藥治療肝癌的療效，一些最流行的中藥也進行了臨床評估（表4）。

用苦參堿處理的HepG2細胞的活力降低，凋亡率增加，遷移反應遲鈍，增殖能力受損?？鄥A可激活線粒體裂變，導致線粒體功能障礙和氧化應激，從而破壞能量代謝，啟動細胞凋亡。小檗堿是一種具有低毒性的天然異喹啉類生物堿。它存在于多種藥用植物中，包括黃連、小檗、白毛茛、黃芩、黃芪。小檗堿對肝損傷具有抗炎、抗癌和改善作用。腫瘤蛋白P53是一個關(guān)鍵的腫瘤抑制基因，通過表達p53蛋白在受損細胞中翻譯，啟動細胞凋亡。小檗堿激活野生型腫瘤蛋白，腫瘤蛋白P53，增加PLC中miR-23a的表達，導致G2-M細胞的細胞周期中斷。研究發(fā)現(xiàn)，凋亡素在體外抑制原發(fā)性肝癌細胞增殖和凋亡，主要抑制原發(fā)性肝癌細胞增殖和體內(nèi)腫瘤形成，從而抑制細胞生長。

2. 中藥誘導癌細胞凋亡和自噬，抑制正常細胞的自噬

細胞凋亡是肝細胞癌中研究最廣泛的細胞過程之一。自噬是一種促進細胞死亡的過程，是原發(fā)性肝癌治療的一個靶點，可以促進抗癌治療反應。細胞中促凋亡和抗凋亡因子相互作用的平衡決定了細胞接近凋亡閾值的程度。癌細胞通過介導正常細胞自噬產(chǎn)生的營養(yǎng)物質(zhì)來滿足其生長和增殖的需要。因此，抑制正常細胞自噬或促進癌細胞自噬可以抑制腫瘤的發(fā)展。大黃是一種中藥和食物，大黃酸和大黃素是主要的生物活性成分。大黃素通過PI3K/AKT/mTOR通路誘導人肝細胞自噬并抑制人肝細胞凋亡。苦參堿是一種生物堿，通過抑制線粒體自噬和PINK1/Parkin通路來促進HCC細胞凋亡。細胞凋亡增加通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激發(fā)生，麝香誘導的自噬與AMP激酶/mTOR復合物1信號通路密切相關(guān)。

血運重建形成微循環(huán)，為早期癌細胞提供增加的毛細血管血供和充足的營養(yǎng)，從而增強復制。它還為癌細胞通過血管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了一條途徑。腫瘤周圍的血管壁比正常血管更弱，允許腫瘤細胞進入血液并轉(zhuǎn)移。阻斷和控制血管再生可有效治療早期癌癥。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成及其調(diào)控因子。一些中藥以血管生成為靶點，影響人體腫瘤的生長和繁殖。雙氫青蒿素是青蒿素的一種衍生物，通過減少翻譯控制的腫瘤蛋白的數(shù)量來抑制癌細胞的侵襲和遷移。南花藤（圓角天茅）提取物下調(diào)缺氧誘導的癌細胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制的進一步侵襲和遷移。白藜蘆醇可通過抑制糖酵解和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞中的丙酮酸激酶同工酶M2型核易位來抑制血管生成。石蒜堿可降低基質(zhì)金屬蛋白酶，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達，且呈濃度依賴性的?；|(zhì)金屬蛋白酶是參與腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的主要蛋白水解酶。大黃素在魚和三陰性乳腺癌小鼠模型中具有很強的抗血管生成活性。

原發(fā)性肝癌，一種復雜的疾病，其致病因素多樣且相互交織，其中表觀遺傳學因素在其中扮演著重要的角色。這種疾病受到多種基因的調(diào)控，并且容易發(fā)生基因突變，其發(fā)病機制尚未完全明了。然而，我們的理解在不斷深入，并發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

表觀遺傳修飾并不會改變DNA的序列，但是它確實可以影響基因的表達，這種影響可以在代內(nèi)或者代間穩(wěn)定地遺傳。DNA甲基化是首先被鑒定的表觀遺傳機制。異常的DNA甲基化被認為是癌癥發(fā)病和進展的關(guān)鍵。腫瘤相關(guān)基因特定位點的異常DNA甲基化與多種惡性腫瘤中的染色質(zhì)重塑和異?；虮磉_有關(guān)聯(lián)。

研究表明，DNA甲基化可以加速異常肝再生微環(huán)境的形成，引起血管生成和微循環(huán)系統(tǒng)的改變，為癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移提供了一個良好的環(huán)境，從而促進肝癌的發(fā)展。因此，靶向特異性抑制DNA甲基化或抑制異常的肝再生微環(huán)境是一種具有潛力的抗肝癌策略。

總的來說，原發(fā)性肝癌是一個復雜的疾病，其發(fā)生和發(fā)展涉及到多種因素的相互作用。雖然我們對其發(fā)病機制的理解還有限，但是我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)鍵的表觀遺傳修飾，這些修飾為開發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點。隨著科學技術(shù)的進步，我們期待著能夠更深入地理解這種疾病，并開發(fā)出更有效的治療方法。

白藜蘆醇抑制DNA甲基化，而甲基化受DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)的影響，包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，白藜蘆醇可以阻斷轉(zhuǎn)錄過程，沉默MAML2基因(致癌性notch信號通路的共激活因子)，并顯著降低甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白的表達，從而達到抗癌作用。此外，水果和蔬菜中豐富的維生素C也廣泛參與DNA甲基化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

腫瘤的生長和進展與免疫抑制有關(guān)，癌癥患者的先天免疫功能通常會出現(xiàn)不同程度的下降，所以破壞癌細胞、調(diào)節(jié)機體的免疫功能和微環(huán)境也很重要。肝炎病毒感染、慢性酒精濫用和脂質(zhì)積累可破壞高度調(diào)節(jié)的肝臟免疫系統(tǒng)，并誘導有害的肝臟炎癥，從而可能導致原發(fā)性肝癌。中藥含有豐富的化學成分，包括生物堿、多糖、糖苷和類黃酮。這些成分具有多種生理功能，可以不同程度地調(diào)節(jié)先天免疫反應。中藥可增加炎癥因子的表達，減少免疫抑制細胞因子的產(chǎn)生。例如柴胡，特別是柴香皂苷A、柴胡皂苷C和柴胡皂苷D，可以通過增加CD4+/CD8+T細胞比例和白細胞介素-10的表達，抑制腫瘤壞死因子和白細胞介素-18的產(chǎn)生。在另一項研究中，柴胡皂苷A誘導Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的激活，T細胞因子1和淋巴增強因子1的表達，并促進骨髓基質(zhì)細胞成骨分化，可能間接調(diào)控造血干細胞形成。

肝癌治療的各種中醫(yī)機制仍有待確定。我們發(fā)現(xiàn)中醫(yī)在各種癌癥的治療方面具有高度多樣化。例如，姜黃素可以通過調(diào)節(jié)非編碼RNA來治療癌癥，使化療耐藥的胰腺癌細胞敏感。此外，姜黃素還可以通過下調(diào)HCC中HOX轉(zhuǎn)錄本反義RNA的表達來直接抑制細胞遷移。中醫(yī)在不同類型的癌癥中也有完全不同的作用機制?？拱┧啬z囊是一種廣泛用于治療胃癌的抗癌藥物，主要通過Akt/mTOR通路抑制人胃癌細胞的增殖和遷移?？拱┧啬z囊還可以通過抑制ErbB/EGFR信號通路抑制HCC的集落形成、細胞侵襲、遷移和凋亡。這與之前的一項關(guān)于胃癌的研究結(jié)果一致，通過不同的信號通路抑制癌細胞增殖，在不同類型的癌癥中具有相同的治療效果。此外，護肝片是一種在治療肝癌方面具有獨特的優(yōu)勢的中藥。護肝片可以降低轉(zhuǎn)氨酶，修復受損肝細胞，加速肝臟代謝，保護肝細胞，并通過觸發(fā)自噬，抑制細胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用。護肝片可以破壞肝癌細胞，同時保護正常肝組織。

中藥在肝癌治療中具有不可忽視的作用。通過合理的配伍和整體觀念的指導，中藥能夠改善肝癌癥狀、減輕不良反應、提高生存時間和生活質(zhì)量，具有獨特的優(yōu)勢。

中醫(yī)治療肝癌，通常采用與西醫(yī)相同的方法，但在綜合治療方面，中醫(yī)卻展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。通過辨證施治，中醫(yī)能夠根據(jù)患者的具體情況，制定出個性化的治療方案，實現(xiàn)標本兼治。同時，中醫(yī)注重整體調(diào)節(jié)，能夠?qū)⒒颊叩纳眢w狀況調(diào)整到最佳狀態(tài)，增強機體的免疫力和抵抗力。

盡管中醫(yī)在肝癌治療中廣泛應用，但仍存在一些挑戰(zhàn)。中藥的成分復雜，其作用機制難以明確，這給中藥的研發(fā)和應用帶來了一定的困難。此外，中藥的研究多集中在整體概念和癥狀研究上，對于中藥中各種成分的協(xié)同或拮抗作用等細節(jié)問題尚不清楚，這是中醫(yī)在肝癌治療中存在的最大問題。

另外，中藥的質(zhì)量控制也是一個重要的問題。由于中藥的原材料、產(chǎn)地、采摘時間等因素都會對中藥的質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此，如何保證中藥的質(zhì)量和穩(wěn)定性是中醫(yī)在肝癌治療中需要解決的問題之一。

盡管存在以上問題，但隨著研究的深入和標準化工作的推進，中醫(yī)在肝癌治療方面的優(yōu)勢將越來越明顯。通過深入研究中藥的作用機制和質(zhì)量控制標準，我們有望開發(fā)出更加有效的肝癌治療方法。同時，通過中西醫(yī)結(jié)合的方法，能夠更好地發(fā)揮各自的優(yōu)勢，為肝癌患者提供更加有效的治療選擇。

總之，中藥在治療肝癌方面具有獨特的優(yōu)勢和不可替代的作用。雖然仍存在一些問題需要解決，但隨著研究的深入和標準化工作的推進，我們相信中醫(yī)將在肝癌治療方面發(fā)揮更加重要的作用。

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