? 《臨床實驗室》雜志專訪

近30多年來，我國人口糖尿病患病率顯著增加，據(jù)流行病學(xué)資料顯示，1980年糖尿病患病率為0.67%，2007-2008年20歲及以上成年人患病率為9.7%，2015-2017年，18歲及以上人群患病率為11.2%，據(jù)新版國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)地圖數(shù)據(jù)顯示，2011年～2021年我國糖尿病患者增幅達(dá)56%。隨著我國的城市化進程、人口老齡化、超重和肥胖及中國人2型糖尿病(T2DM)的遺傳易感性，進一步導(dǎo)致了我國糖尿病的流行，糖尿病會引起一系列并發(fā)癥，所以對糖尿病患者的早期診療及病程監(jiān)控成為了醫(yī)學(xué)界追求的目標(biāo)。

糖化血紅蛋白(HbA1c)可反映患者近期(8~12周)的平均血糖水平，其在糖尿病診斷和治療監(jiān)測中應(yīng)用的價值愈發(fā)重要，美國糖尿病學(xué)會(ADA)和WHO先后在2010和2011年將HbA1c≥6.5%納入糖尿病的診斷指標(biāo)，我國也緊隨國際腳步，《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》推薦，在采用標(biāo)準(zhǔn)化檢測方法且有嚴(yán)格質(zhì)量控制的醫(yī)療機構(gòu)可以將HbA1c≥6.5%作為糖尿病的補充診斷標(biāo)準(zhǔn)。

因我國HbA1c檢測方法較多、且各地區(qū)各民族的差異等，為HbA1c的診斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果互認(rèn)帶來困難，如何確定適用于我國糖尿病的HbA1c診斷切點及標(biāo)準(zhǔn)化的方向，以湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院為牽頭單位聯(lián)合了全國21家實驗室，進了一項HbA1c多中心的協(xié)作活動，旨在通過大數(shù)據(jù)分析確定適用于我國的HbA1c診斷切點及診斷標(biāo)準(zhǔn)化問題。

2022年3月15日，糖化血紅蛋白多中心協(xié)作專項活動通過線上、線下結(jié)合的方式正式開啟，本次活動邀請了中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院檢驗科主任秦曉松教授、國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心生化室主任張傳寶教授、河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院的李永偉教授、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的陳鋒教授帶來專題講座，圍繞糖尿病實驗室檢測、HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化和多中心HbA1c工作的初步成果等內(nèi)容進行分享，本周將持續(xù)為大家?guī)碇v座的重點內(nèi)容。

胰島自身抗體的臨床應(yīng)用及最新進展

# 秦曉松教授

一、糖尿病發(fā)病與流行病學(xué)概況

糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙導(dǎo)致的以高血糖為特征的代謝性疾病，持續(xù)高血糖和長期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭，嚴(yán)重者可引起失水、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)等急性并發(fā)癥。   近年來，糖尿病發(fā)病率在全球是一個上升的趨勢，預(yù)計到2045年將增加51%的糖尿病患者，據(jù)統(tǒng)計，2019年我國糖尿病患者為1.164億人，2045年預(yù)計可能達(dá)1.45億人。   1999年WHO根據(jù)病因?qū)W證據(jù)將糖尿病分為1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。   2018年柳葉刀最新研究將糖尿病分為自身免疫型、胰島素缺乏型、輕度胰島素抵抗型、重度胰島素抵抗型和年齡相關(guān)型，暫未廣泛推廣。   以下主要針對自身免疫型糖尿病的實驗室診斷展開介紹。    

二、 胰島素自身抗體生物學(xué)特點

01 胰島細(xì)胞自身抗體(ICA)：靶抗原是4種胰島細(xì)胞(α、β、γ、pp)的細(xì)胞質(zhì)和微粒體成分，屬于一種混合抗體，最早發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于T1DM診斷。研究顯示，正常人群中ICA的陽性率僅為0.5%，而在T1DM新發(fā)病患者中陽性率高達(dá)60-90%，可作為疾病早期預(yù)測指標(biāo)，能早于T1DM發(fā)病8年前被測出。高滴度的ICA預(yù)示疾病進展的高危險性，隨著病程的延長，陽性率逐漸降低，診斷后2-5年陽性率下降至20%，持續(xù)陽性超過2-3年者僅占T1DM的10%，ICA持續(xù)高滴度通常與B細(xì)胞的損傷有關(guān)，與C肽水平呈負(fù)相關(guān)。

02 胰島素自身抗體(IAA)：在糖尿病自身抗體中，IAA出現(xiàn)最早，持續(xù)時間較短，初發(fā)成年糖尿病患者普查胰島素自身抗體對早期診斷具有重要意義。大部分IAA陽性的兒童血液中存在多種胰島素自身抗體，這些抗體與T1DM高風(fēng)險性相關(guān)。但機體產(chǎn)生IAA無法區(qū)分內(nèi)源、外源，注射胰島素的患者也會產(chǎn)生IAA。

03 谷氨酸脫羧酶自身抗體(GADA)：GADA在T1DM新發(fā)患者中的陽性率為80%并且水平較穩(wěn)定，可持續(xù)高滴度10年以上。GADA與其他抗體相比，具有與β細(xì)胞緩慢損傷相關(guān)性好、出現(xiàn)早、持續(xù)時間長、年齡跨度大、陽性率高等特點，能夠很好的預(yù)測胰島β細(xì)胞的功能。成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)是T1DM的成人型，治療不依賴胰島素，臨床表現(xiàn)與T2DM相似，難于鑒別，GADA是目前公認(rèn)的診斷LADA的免疫學(xué)指標(biāo)。

04 蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)：IA-2A存在于大約65%的T1DM新發(fā)患者中，而健康對照人群中陽性率小于1%，在LADA的診斷中，需要與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測。T1DM患者IA2A陽性率可能受年齡、病程等多種因素影響。初診兒童患者中陽性率較高，但抗體消退也快，成年患者中陽性率相對較低，但持續(xù)時間長。在ICA陽性的一級親屬中，IA2A出現(xiàn)較GADA晚，其出現(xiàn)預(yù)示近期可能發(fā)生T1DM。

05 鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體(ZnT8-Ab)：ZnT8抗體作為最新發(fā)現(xiàn)的T1DM特異性自身抗體，在新發(fā)的T1DM中有60-80%的患者可檢測到，而T2DM患者與正常對照組分別只有＜3%和＜2%的人可檢測到，有高達(dá)30%的自身免疫疾病聯(lián)合T1DM患者中可以檢測到，且與GADA、IA2A、IAA聯(lián)合檢測能夠提高T1DM靈敏度至98%。20歲以內(nèi)T1DM患者ZnT8抗體陽性率為47%，高于20歲的患者為28%，提示ZnT8抗體傾向于出現(xiàn)在年輕的T1DM患者中。研究數(shù)據(jù)顯示，ZnT8抗體在兒童T1DM及成人LADA的篩查中都表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。

三、胰島素自身抗體的臨床應(yīng)用

01 臨床應(yīng)用：《中國1型糖尿病診治指南》建議檢測胰島素自身抗體對T1DM進行診斷分型，《成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國專家共識(2021版)》中建議對所有新診斷的表型為T2DM的患者進行GADA篩查，GADA為首選篩查抗體，而其聯(lián)合IA-2A、ZnT8A、IAA與Tspan7A檢測可提高LADA檢出率。2009年，George Eisenbarth提出T1D免疫學(xué)概念，提出在T1DM臨床發(fā)病前1-2年甚至更早可能就已經(jīng)啟動了疾病的發(fā)展，這時免疫診斷介入可以在疾病前期預(yù)警，對潛在的人群篩查，可以預(yù)測成年人自身免疫性糖尿病，從而早預(yù)防早治療。檢測適用于所有初診的糖尿病患者進行早期干預(yù)與分型、高危人群篩查，多抗體的聯(lián)合檢測，能顯著提高檢測靈敏度。

02 檢測建議：對于≤5歲的疑為T1DM的年幼患者，應(yīng)首選GADA和IAA檢測，其次是IA2A和ZnT8A；對于＞5歲的疑為T1DM患者，首選GADA和IA2A檢測，其次IAA和ZnT8A；如果經(jīng)濟條件允許，對所有疑似T1DM患者，盡量進行GADA、IA2A、IAA和ZnT8A聯(lián)合檢測，以便正確指導(dǎo)分型。值得注意的是，目前檢測方法均不能區(qū)分IAA和患者使用外源胰島素治療致使機體產(chǎn)生的胰島素抗體，因此，IAA檢測應(yīng)在患者尚未使用胰島素治療或使用時間不超過一周時進行抽血檢測。

03 檢測方法對比：

免疫印跡法：操作簡單、污染小、特異性好，但檢測結(jié)果受主觀因素影響較大，且單個抗體檢測靈敏度低，不利于T1DM的診斷，建議多個抗體聯(lián)合檢測。

間接免疫熒光法：操作簡單、重復(fù)性好，會受到一定程度包括非特異性熒光在內(nèi)的多種干擾因素影響，靈敏度和特異性仍有待提高。

放射免疫法：特異性好，但靈敏度欠佳，可能與氯胺T標(biāo)記抗原會使其免疫活性造成影響有關(guān)。

酶聯(lián)免疫吸附法：由于特異性好，操作簡單且無放射性污染，因此常被用于臨床胰島自身抗體檢測，但靈敏度較低，這可能與抗原包被平板導(dǎo)致其表面決定簇的空間構(gòu)象不能充分暴露有關(guān)。

放射結(jié)合法(RBA)/放射配體法(RLA)：RBA/RLA是目前檢測GADA和IA2A的國際標(biāo)準(zhǔn)化方法，但由于操作復(fù)雜、技術(shù)要求高等原因，RBA法在臨床上的應(yīng)用無法得到普及。

化學(xué)發(fā)光法：可定量檢測5種自身免疫性糖尿病相關(guān)抗體，全自動化檢測，操作簡單，聯(lián)合檢測可提高靈敏度，包含T1DM的特異性指標(biāo)ZnT8A。特異性高。

目前，T1DM診斷提出精準(zhǔn)鑒別診斷，除了臨床診斷、功能診斷，免疫診斷和基因診斷將發(fā)揮越來越重要的作用。 

-End-

編輯 | 駱秉涵

原文以《糖化血紅蛋白檢測一致性和標(biāo)準(zhǔn)化多中心研究專項活動側(cè)記》為題發(fā)表在《臨床實驗室》雜志2022年4月刊專題“糖尿病與腎病實驗診斷”實驗室診斷技術(shù)導(dǎo)航版塊

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