哺乳動物妊娠期間，母親和胎兒健康的決定因素之一在于二者之間營養(yǎng)物質(zhì)的適當(dāng)分配。 胎盤 作為母-胎之間的橋梁，在感知胎兒營養(yǎng)需求、協(xié)調(diào)母體營養(yǎng)供應(yīng)以及自身營養(yǎng)輸送能力等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。胎盤發(fā)育不完善將引起一系列復(fù)雜的妊娠相關(guān)疾病，如子癇前期、復(fù)發(fā)流產(chǎn)、胎兒生長受限等，對母兒近遠(yuǎn)期健康都造成嚴(yán)重危害。然而迄今，對人類胎盤的認(rèn)知依然是個(gè)“黑匣子”，其發(fā)育調(diào)控機(jī)理及其介導(dǎo)的妊娠適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待闡明，而與之密切相關(guān)的妊娠重大疾病的預(yù)測、防治和干預(yù)也亟待突破。滋養(yǎng)層細(xì)胞 是胎盤的主要組分，其中單核的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞 （Cytotrophoblast，CTB） 經(jīng)細(xì)胞融合形成多核的合體滋養(yǎng)層 （Syncytiotrophoblast，STB） ，這一細(xì)胞分化過程被稱為合體化。STB位于胎盤外表面，直接與母血相接觸，是母-胎之間物質(zhì)交換的主體。STB是迄今已知的人體中最大的多核上皮細(xì)胞，但胎盤中為何要形成如此巨大的多核細(xì)胞，對母-胎間物質(zhì)交換有何生理優(yōu)勢，仍是懸而未決的科學(xué)問題。2021年1月6日， 中國科學(xué)院動物研究所 王雁玲 研究組在《美國科學(xué)院院刊》 （PNAS） 雜志在線發(fā)表了題為： Placental trophoblast syncytialization potentiates macropinocytosis via mTOR signaling to adapt to reduced amino acid supply 的研究論文。該工作在多種人類胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞合體化模型、小鼠模型和人類胎兒發(fā)育遲緩 （FGR） 臨床病例中開展綜合研究，揭示了胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞在分化過程中通過獨(dú)特的巨胞飲 （macropinocytosis） 途徑進(jìn)行營養(yǎng)物質(zhì)的高效率母胎轉(zhuǎn)運(yùn)，在mTOR信號調(diào)節(jié)下感知母體營養(yǎng)狀況，并通過增強(qiáng)合體化和巨胞飲的方式補(bǔ)償母體營養(yǎng)供應(yīng)不足，保障胎兒發(fā)育的需求。該研究成果對認(rèn)識人類胎盤發(fā)育和功能有重大推進(jìn)，并為挖掘人類胎兒發(fā)育遲緩（FGR）的潛在治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。研究人員首先利用多種滋養(yǎng)層體外分化的細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)合體化激發(fā)了獨(dú)特的巨胞飲功能，吞噬環(huán)境中的大分子物質(zhì)作為替代營養(yǎng)供應(yīng)。進(jìn)而利用氨基酸饑餓模型，證明氨基酸缺乏能夠促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞合體化，進(jìn)而極大地增強(qiáng)其巨胞飲能力；在這一過程中，mTOR信號通路的抑制是滋養(yǎng)層細(xì)胞感知營養(yǎng)壓力和刺激分化的關(guān)鍵途徑。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，在小鼠胎盤合體化的關(guān)鍵階段給予雷帕霉素 （Rapamycin，Rapa） 處理以模擬氨基酸缺乏導(dǎo)致的mTOR信號通路受抑，能夠使其胎盤滋養(yǎng)層合體化增強(qiáng)，表現(xiàn)為MCT1和MCT4分子陽性的兩層STB （Syn I和Syn II） 增厚，合體化相關(guān)分子表達(dá)增強(qiáng)；同時(shí)，電鏡結(jié)果證實(shí)了Rapa處理小鼠胎盤的STB中有大量的巨胞飲囊泡，小鼠胎盤中熒光標(biāo)記大分子量葡聚糖的信號顯著累積，表明其具備了強(qiáng)大的巨胞飲能力。與此同時(shí)給予巨胞飲特異性抑制劑EIPA處理后，胎兒和胎盤的重量顯著降低，胎鼠表現(xiàn)為極顯著的胎兒發(fā)育遲緩FGR表型。與之相應(yīng)的是，臨床上典型FGR患者的胎盤中，mTOR信號受抑制，滋養(yǎng)層過度合體化且巨胞飲能力增強(qiáng)。mTOR介導(dǎo)的胎盤合體滋養(yǎng)層感知和應(yīng)對環(huán)境營養(yǎng)狀況的機(jī)制模式圖上述結(jié)果揭示了胎盤形成多核STB的一個(gè)重要生理意義，即伴隨合體化獲取獨(dú)特的攝取大分子營養(yǎng)物質(zhì)的能力—巨胞飲；當(dāng)遭遇環(huán)境營養(yǎng)不足時(shí)，藉此攝取母血中的蛋白質(zhì)作為氨基酸替代來源，積極補(bǔ)償環(huán)境營養(yǎng)短缺以保證胎兒持續(xù)生長的需求。因此， 滋養(yǎng)層細(xì)胞合體化是胎盤應(yīng)對營養(yǎng)壓力的重要妊娠適應(yīng)性環(huán)節(jié) 。該研究由中國科學(xué)院動物研究所、美國匹茲堡大學(xué)和廈門大學(xué)等單位合作完成。中國科學(xué)院動物研究所助理研究員邵璇博士、北京朝陽醫(yī)院曹廣明博士和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院陳敦金教授為本文共同第一作者，中國科學(xué)院動物研究所王雁玲研究員、美國匹茲堡大學(xué)Yoel Sadvosky教授和廈門大學(xué)曹彬教授為論文的共同通訊作者。

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網(wǎng)址: PNAS：王雁玲團(tuán)隊(duì)揭示胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞應(yīng)對妊娠期營養(yǎng)壓力的機(jī)制 http://www.u1s5d6.cn/newsview180839.html