上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院麻醉科

摘要

概述  帶狀皰疹后神經痛（PHN）是帶狀皰疹最常見的后遺癥，通常難以接受指南推薦的治療。針灸療法是一種廣泛應用的補充替代療法，可能有助于PHN的治療。針對PHN的不同類型的針灸療法已經被提出，然而，它們的相對療效仍不清楚。本研究方案計劃比較不同針刺療法對PHN的療效和安全性。

方法和分析  數(shù)據(jù)庫包括MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、中國國家知識基礎設施、VIP數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺、臨床試驗。gov、中國臨床試驗注冊中心和OpenGrey將從其成立到2022年1月進行搜索。將選擇隨機對照試驗（RCT），評估針灸治療PHN的有效性。主要結果是疼痛強度。次要結果包括負面情緒、睡眠狀況、生活質量和不良事件。評審員將進行研究選擇、數(shù)據(jù)提取和偏倚風險評估程序。然后，將進行標準成對薈萃分析和貝葉斯網(wǎng)絡薈萃分析（如果適用）。網(wǎng)絡元分析置信度應用程序將用于評估主要結果證據(jù)的置信度。

道德與傳播  本研究使用的所有數(shù)據(jù)都將從已發(fā)表的隨機對照試驗中提取，因此無需倫理批準。這項系統(tǒng)性審查的結果將通過同行評審期刊和會議介紹進行傳播。

PROSPERO注冊號 CRD42020219576。

簡介

帶狀皰疹后神經痛（PHN）被定義為帶狀皰疹（HZ）爆發(fā)期后發(fā)生的神經性疼痛，是其最常見的臨床后遺癥。各研究中PHN的定義不一致，其發(fā)生范圍從≥1至≥皮疹后6個月。與一個月內消退的急性HZ相關疼痛（可見皮膚疼痛之前或伴隨的疼痛）相比，PHN可能會持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。一項系統(tǒng)綜述顯示，全球范圍內HZ的發(fā)病率為3至5/1000人年，其中5%至30%以上的HZ患者進展為PHN。PHN的幾個危險因素通常被報道，包括高齡、女性、嚴重免疫抑制、急性帶狀皰疹發(fā)作時的嚴重皮疹和疼痛。身體共病，如自身免疫性疾病和糖尿病，也可能與PHN風險增加相關。PHN患者明顯報告持續(xù)或間歇性自發(fā)性疼痛（例如，疼痛、灼痛、刺痛、射痛），并可能伴有痛覺過敏、痛覺異常和其他異常感覺（例如，麻醉、振動）。此外，持續(xù)的疼痛會導致患者及其家人的負面情緒、睡眠障礙和生活質量下降，從而在個人和社會層面造成沉重的醫(yī)療負擔。

PHN管理指南中列出了幾種全身性和局部治療方法（PHN除外或在神經性疼痛情況下特別提及PHN）?？拱d癇藥物加巴噴丁和普瑞巴林、三環(huán)抗抑郁藥（TCAs）和局部利多卡因被推薦為一線治療方法。PHN通常需要長期治療；因此，抗癲癇藥物和TCA的副作用可能會變得危險，尤其是對于正在處理其他與年齡相關問題的老年患者。利多卡因貼片可能只會引起輕微的皮膚反應，即使在長期治療中也耐受良好且安全，長期療效和安全性不確定。局部使用辣椒素被列為二線或三線療法，可以選擇0.075%辣椒素乳膏或8%辣椒素貼片。然而，其使用可能受到應用過程中局部疼痛的限制。通常，考慮到神經性疼痛的難治性，常規(guī)藥物僅對PHN的疼痛緩解提供適度的效果，然而，針對PHN患者的介入治療證據(jù)通常不足，侵入性手術通常與安全性相關。

基于穴位刺激（身體上的特定位置）的針灸療法不僅在亞太地區(qū)有利，而且在歐洲和美國也越來越流行。它是中醫(yī)藥（TCM）的主要組成部分之一，已用于治療各種疼痛狀況，包括PHN，作為補充替代治療。在中國進行了大量的臨床試驗，在治療PHN時，已經報道了不同的針灸方法，例如手動針灸、艾灸、電針、射針和放血。鑒于這些方法在中醫(yī)理論和神經生理學過程中的獨特機制，這些方法很可能對減輕疼痛有不同的效果。近年來，系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，針灸療法對PHN患者的疼痛緩解具有潛在的積極作用，很少有不良事件報告。然而，這些研究要么在進行數(shù)據(jù)綜合時結合所有相關方法作為針灸療法，要么僅評估單一類型針灸療法的效果。因此，他們的結果可能不足以反映不同針灸方法的獨特效果。由于大多數(shù)現(xiàn)有研究集中于針灸療法和傳統(tǒng)藥物治療之間的比較，不同針灸療法對PHN的相對治療效果了解甚少，這可能會給臨床從業(yè)者帶來困惑。為此，有必要進一步探討不同針刺療法對PHN的相對有效性。

網(wǎng)絡薈萃分析（NMA）作為標準成對薈萃分析的延伸，同時比較了多種干預措施，可用于獲得不同治療之間的潛在最佳選擇。因此，我們計劃進行NMA，以評估不同針灸療法（及其組合）對PHN的有效性和安全性。

本研究的優(yōu)勢和局限性

? 這項研究將是第一次貝葉斯網(wǎng)絡元分析，比較各種針灸療法治療帶狀皰疹后神經痛（PHN）的療效。

? 我們的研究將全面評估針刺療法對PHN患者疼痛強度、情緒癥狀、睡眠質量和生活質量的影響。

? 我們的研究將集中于針灸治療方法，而不考慮穴位選擇或手法的具體細節(jié)。

? 我們將只搜索中文和英文數(shù)據(jù)庫，這可能會導致語言偏見。

目標

本研究的總體目的是基于現(xiàn)有的臨床試驗，評估不同針刺療法治療PHN的有效性和安全性。使用系統(tǒng)綜述和NMA方法，我們將主要關注針灸療法在治療PHN時緩解疼痛的效果。我們還將比較它們對負面情緒、睡眠狀況和生活質量的影響，并評估治療安全性，為臨床實踐提供全面的觀點。

方法

我們將在報告涉及網(wǎng)絡元分析的系統(tǒng)性審查時納入的項目清單的指導下進行系統(tǒng)性審查和NMA。本研究方案將根據(jù)系統(tǒng)評價和薈萃分析方案的首選報告項目（PRISMA-P）陳述進行介紹。協(xié)議已在PROSPERO上注冊。

納入標準

研究類型

本綜述僅包括英文或中文報告的隨機對照試驗（RCT），采用平行分組設計。交叉試驗、準隨機對照試驗、集群隨機對照試驗或任何其他類型的非隨機對照試驗將被排除在外。

參與者的類型

參與者將包括符合美國家庭醫(yī)生學會定義的PHN診斷標準的患者，為HZ損傷愈合后持續(xù)30天至6個月以上的疼痛，或任何其他公認的診斷指南。參與者的年齡、性別或國籍不受限制。

干預的類型

在這篇綜述中，我們將針灸療法定義為中醫(yī)理論指導的穴位刺激療法。因此，我們將包括以下任何一種治療方法：手針、電針、溫針、火針、壓針、經皮穴位電刺激、艾灸、放血、拔罐、穴位埋線、穴位注射或這兩種或三種方法的組合。與以非傳統(tǒng)方式定義的穴位相關的療法，如耳針和腕踝針，將被排除在外。

對照組的類型

將包括在對照組中使用常規(guī)藥物或安慰劑的研究以及比較不同類型針灸療法的研究。然而，將不同的穴位處方或不同的手動針刺技術與相同類型的針刺方法進行比較的研究將被排除在外。我們還將排除在對照組中使用假針灸的研究，因為假針灸被廣泛認為不是惰性的，與各種類型的針灸療法相比，這可能會引起混淆。

結果測量的類型

主要結果

我們的主要目的是評估疼痛控制效果。根據(jù)對相關文章的初步檢索，大多數(shù)情況下都報告了疼痛強度的測量。疼痛控制的其他特征，如疼痛緩解時間的開始，并不經常報告。因此，我們將選擇疼痛強度作為感興趣的主要結果。使用視覺模擬量表、數(shù)值評定量表、言語評定量表和平均每日疼痛評分或其他經驗證的量表，疼痛強度通常由無疼痛到最大疼痛之間的分數(shù)表示，數(shù)值越高表示疼痛越嚴重。

次要結果

為了全面評估針刺療法對PHN的影響，我們的研究將分析以下結果：

1.負面情緒，如焦慮和抑郁，使用漢密爾頓焦慮量表、自我評定焦慮量表和自我評定抑郁量表或其他經驗證的量表進行測量。

2.使用匹茲堡睡眠質量指數(shù)或其他經驗證的量表測量的睡眠質量。

3.使用生活質量量表或其他經驗證的量表測量的生活質量。

4.治療期間發(fā)生的不良事件

數(shù)據(jù)源和搜索策略

我們將通過搜索以下數(shù)據(jù)庫來確定臨床研究：MEDLINE（通過PubMed）、Embase、Cochrane Library、科學網(wǎng)、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、中國國家知識基礎設施、VIP數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺、臨床試驗。gov和中國臨床試驗注冊。我們還將在OpenGrey數(shù)據(jù)庫中搜索灰色文獻。搜索日期將從這些數(shù)據(jù)庫開始到2022年1月31日，搜索語言僅限于英文或中文。我們的綜述中使用的搜索詞將是醫(yī)學主題詞和自由文本詞的組合，可分為三組：臨床狀況（如“帶狀皰疹后神經痛”、“帶狀皰疹”、“皰疹”）、，干預措施（如“針灸”、“艾灸”、“電針”、“火針”）和研究設計（如“隨機對照試驗”、“RCT”、“臨床試驗”）。我們調整了每個數(shù)據(jù)庫的搜索條件。PubMed的搜索策略如表1所示。此外，將檢查納入研究的參考列表，以確定潛在的合格研究。

研究選擇

將合并每個數(shù)據(jù)庫中搜索結果的書目信息和其他記錄，并將其導入NoteExpress V.3.2.0。重復數(shù)據(jù)消除后，兩名獨立評審員（ZB和JY）將篩選已識別研究的標題和摘要，以刪除不相關的研究。將下載剩余研究的全文，以便根據(jù)納入標準進行進一步評估。評審員將嘗試從不同出版物中識別相同試驗的重復數(shù)據(jù)，并在需要時聯(lián)系研究作者進行澄清。研究選擇中的差異將通過討論解決，或當未達成一致意見時，將咨詢第三審查員（JF）進行仲裁。出于排除原因，將記錄排除的研究。研究選擇過程的PRISMA流程圖如圖1所示。

數(shù)據(jù)提取

兩名獨立評審員（MT和JH）將使用預先設計的數(shù)據(jù)收集表從包含的研究中提取數(shù)據(jù)。將收集以下信息：發(fā)表信息（發(fā)表年份、第一作者）、研究人群特征（樣本量、年齡、性別、PHN持續(xù)時間）、干預細節(jié)（針灸療法類型、穴位選擇、針停留時間、治療療程的頻率和持續(xù)時間），對照組的詳細信息（藥物名稱、劑量、頻率、治療持續(xù)時間）和結果（結果測量的數(shù)據(jù)和時間點、不良事件和退出）。任何分歧都將通過與第三評審員（JF）的討論或協(xié)商解決。

對于報告不同類型針灸干預（或對照）的多臂研究，將提取所有相關臂的數(shù)據(jù)。

將為每個結果收集基線和治療后的變化分數(shù)的均值和SD（定義為基線分數(shù)減去結果分數(shù)）。如果研究未能報告基線變化的數(shù)據(jù)，將提取治療前后的平均值和標準差，我們將計算每個臂的平均值變化和變化的標準差。對于在治療后多個時間點報告結果的研究，將使用完整治療方案后第一個時間點評估的結果數(shù)據(jù)。對于未報告結果SD的研究，將根據(jù)SE、CI、t統(tǒng)計量和p值計算缺失的SD。此外，在僅報告中位數(shù)和IQR的研究中，將使用特定公式計算均值和SD。如果沒有提供這些數(shù)據(jù)，我們將聯(lián)系原始研究的通訊作者以獲取缺失的數(shù)據(jù)。在這些步驟之后，定量合成數(shù)據(jù)不足的研究將被排除在薈萃分析之外。

偏倚風險評估

我們將使用Cochrane工具“偏倚風險2”評估納入研究的偏倚風險，該工具識別以下領域的偏倚：隨機化過程、預期干預的偏差、缺失的結果數(shù)據(jù)、結果的測量和報告結果的選擇。疼痛強度，作為感興趣的主要結果，將被選為評估結果。評估將與干預分配（治療效果意向）相關。兩名評審員（BL和RS）將獨立回答每個領域的信號問題。隨后，將根據(jù)對這些問題的回答，判斷為“低”、“一些擔憂”或“高”偏見風險，最終得出偏見判斷的總體風險。評估期間的分歧將通過討論解決，必要時將咨詢第三位評審員（JF）。

數(shù)據(jù)合成

我們將執(zhí)行NMA作為數(shù)據(jù)合成的主要方法。此外，將進行標準成對薈萃分析，并將結果與NMA的結果進行比較。對于每個結果，變化評分的平均差異（MD）將被視為相對治療效果的衡量標準。當試驗對某一結果使用不同的測量尺度時，將計算標準化MD。我們將使用OR調查不良事件數(shù)據(jù)，作為治療安全性的衡量標準。

當有兩項或多項研究對同一對干預措施進行比較時，將進行標準的薈萃分析。隨機效應模型將使用Stata V.15.1進行擬合。效應大小將根據(jù)95%CI進行估算。我們將使用I2統(tǒng)計來量化相同治療比較結果的異質性。如果I2值大于75%，這表明存在高度異質性，并且沒有發(fā)現(xiàn)異質性的主要來源，我們將在不進行數(shù)據(jù)合成的情況下提供敘事摘要。

我們將進行網(wǎng)絡薈萃分析，同時比較多種干預措施。對于每個結果，將使用Stata V.15.1生成所有包含的比較的網(wǎng)絡圖，其中干預由節(jié)點表示，兩個節(jié)點之間的每條線意味著可以直接比較兩個干預。未連接到網(wǎng)絡的研究將被排除在網(wǎng)絡元分析之外。節(jié)點和線的大小與包含的研究數(shù)量成比例。我們將在OpenBUGS V.3.2.3中的貝葉斯分層框架內進行NMA。將擬合具有模糊先驗的隨機效應模型，并采用馬爾可夫鏈蒙特卡羅（MCMC）方法獲得具有95%可信區(qū)間的聯(lián)合治療效果。具有不同初始值的三個MCMC鏈將同時運行。對于每個初始值，在丟棄10000個模擬作為老化期后，將進行60000個模擬，并使用Gelman-Rubin統(tǒng)計數(shù)據(jù)對收斂性進行視覺評估。為了評估模型擬合，將計算后驗平均殘差偏差，并與模型中的數(shù)據(jù)點數(shù)量進行比較。我們將使用Stata V.15.1.5中累積排名曲線分析下的曲面，獲得所有納入干預的排名概率。

通過檢查納入研究的特征和設計來評估臨床和方法的異質性。NMA的傳遞性假設將通過審查潛在效應修正因素（參與者特征：年齡、基線時的疼痛嚴重程度；干預措施：治療持續(xù)時間；研究設計：偏倚風險）在比較中的分布來評估。我們還將通過計算研究間SD（τ2）來評估統(tǒng)計異質性，τ2值越大，表明研究間異質性水平越高。我們將通過比較一致性模型和不一致性模型來評估治療網(wǎng)絡的全局不一致性；將使用節(jié)點分割方法來評估局部不一致性。

其他分析

我們將使用隨機效應模型進行網(wǎng)絡元回歸，以檢查潛在效應修正因素（例如，參與者的平均年齡、PHN持續(xù)時間、基線時的疼痛嚴重程度）對主要結果的影響。由于針灸治療的劑量是影響治療效果的重要因素，因此將對不同劑量的針灸治療的主要結果進行亞組分析。適當針灸劑量的概念已在多個系統(tǒng)綜述中引入。因此，當滿足以下兩個標準時，我們將定義針灸治療的“高劑量”：（1）治療頻率為≥每周2次，（2）治療總次數(shù)為≥12.55當僅滿足（1）或（2）中的一項時，治療將被定義為“中等劑量”，而當兩者都不滿足時，治療則被定義為‘低劑量’。如果有足夠的研究可用，我們還將通過排除被評為高偏倚風險的試驗來進行敏感性分析，以確保主要發(fā)現(xiàn)的穩(wěn)健性。此外，將使用經比較調整的漏斗圖檢查潛在報告偏差的存在。

證據(jù)的可信度

我們計劃使用網(wǎng)絡元分析可信度web應用程序評估NMA證據(jù)的可信度，以獲得主要結果。兩名評審員（GI和YX）將獨立評估以下領域：研究內偏差、跨研究偏差、間接性、不精確性、異質性和不連貫性。分歧將通過與第三評審員（JF）的討論或協(xié)商來解決。對結果的信心將分為“高”、“中等”、“低”和“非常低”。

患者和公眾參與

本研究無患者或公眾參與。

討論

PHN患者通常會經歷持續(xù)性疼痛，其中許多人報告了其他臨床癥狀，如焦慮、抑郁和睡眠障礙，這些癥狀在一般神經性疼痛中很常見。盡管對藥物治療提出了一些建議，但許多PHN患者由于不良反應而無法獲得滿意的疼痛緩解或停止治療。針灸療法被認為對神經性疼痛的治療具有潛在的益處，當由合格的醫(yī)師操作時通常是安全的。此外，針灸療法可能有助于治療負面情緒和睡眠障礙，這將為患者提供長期治療的額外益處。在PHN的臨床實踐中，有多種針灸方法可用，在許多試驗中，已經報道了兩種或多種針灸方法的綜合使用?，F(xiàn)有的系統(tǒng)綜述通常集中于比較單一類型的針灸療法和藥物療法，而綜合使用不同針灸方法的效果研究甚少。世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)辦事處推出的HZ針灸臨床實踐指南建議在PHN階段使用火針、電針和放血，并建議兩種或兩種以上方法聯(lián)合使用更為有益。然而，對于這些針灸方法的相對有效性及其綜合應用仍知之甚少，這導致了這些方法的選擇混亂。NMA是一種綜合一組多變量的直接和間接比較的技術，可用于在單一分析中同時比較多種治療的療效。我們的NMA將明確定義針灸療法的類型及其綜合應用，以全面評估其在PHN治療中的效果。近年來，NMA越來越多地用于比較不同針刺方法對許多疾病的療效，如膝關節(jié)骨性關節(jié)炎、肌筋膜疼痛綜合征和慢性疲勞綜合征。據(jù)我們所知，這項研究將是針灸治療PHN的第一個貝葉斯NMA。我們真誠地希望，我們的結果將提供可信的證據(jù)，并有助于針灸治療PHN的正確使用。

編譯：張圣磊     

審校：彭生  

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