引言

近年來的研究逐漸揭示了父親在受孕時的健康狀況對后代健康具有重要影響，特別是在代謝疾病方面。傳統(tǒng)上，遺傳學研究主要集中在孟德爾遺傳規(guī)律上，即通過基因的傳遞來解釋性狀的遺傳。然而，近年來的研究表明，除基因外，表觀遺傳機制也在遺傳過程中扮演著關(guān)鍵角色。這些機制包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等，它們可以通過改變基因表達而不改變基因序列本身來影響性狀的遺傳。

精子作為遺傳信息的載體，不僅傳遞基因，還攜帶著豐富的表觀遺傳信息。小非編碼RNA(sncRNAs)是一類重要的表觀遺傳調(diào)控因子，已被發(fā)現(xiàn)存在于成熟的精子中。這些sncRNAs在受精過程中被傳遞給卵母細胞，并在胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，精子中的sncRNAs能夠影響后代的胚胎發(fā)育、代謝狀態(tài)和成年期的健康狀況。

然而，盡管精子攜帶的sncRNAs在調(diào)控后代發(fā)育中的作用已經(jīng)得到初步認識，但對于哪些特定的sncRNAs是環(huán)境敏感的、以及它們是如何在父親暴露于不同環(huán)境條件下產(chǎn)生并影響后代健康的機制尚不完全清楚。6月5日Nature報道的研究“Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs”，通過對小鼠進行高脂飲食暴露實驗，探討了附睪和睪丸在精子sncRNA庫中的相對貢獻，為深入理解父親在受孕時的健康狀況如何通過精子中的sncRNAs影響后代的代謝健康給出了一些證據(jù)。

該研究采用了兩種不同的高脂飲食暴露模式，對6周齡的雄性小鼠進行短期（2周）的高脂飲食處理，分別在飲食處理后立即交配產(chǎn)生一代(F1)后代，或經(jīng)過4周的恢復期后再交配。通過對精子sncRNA的測序分析，研究發(fā)現(xiàn)附睪精子對環(huán)境因素特別敏感，顯示出顯著的mt-tRNAs及其片段(mt-tsRNAs)的上調(diào)，這種上調(diào)與線粒體功能障礙相關(guān)。在人體研究中，精子中的mt-tsRNAs與體重指數(shù)(BMI)存在顯著相關(guān)性，且父親在受孕時的超重會顯著增加后代肥胖的風險并損害其代謝健康。

通過單胚胎轉(zhuǎn)錄組學分析，研究進一步表明精子在受精時將mt-tRNAs轉(zhuǎn)移到卵母細胞中，并且這些mt-tRNAs在早期胚胎的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了父親在受孕時的健康狀況對后代代謝健康的重要性，展示了mt-tRNAs作為飲食誘導和精子攜帶的表觀遺傳因子在生理環(huán)境中父子代傳遞的機制。

該研究的發(fā)現(xiàn)強化了父親在受孕時健康狀態(tài)對后代代謝的重要性，展示了mt-tRNAs作為飲食誘導和精子攜帶的表觀遺傳因子在生理環(huán)境中父子代傳遞的機制。這為深入理解父代環(huán)境因素通過精子RNA對后代健康的影響提供了新的理論基礎和研究方向。

近年來，科學研究揭示了父親的健康狀況在受孕時對后代健康具有重要影響。這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)上僅依賴孟德爾遺傳規(guī)律解釋性狀遺傳的觀念，引發(fā)了對表觀遺傳學的廣泛關(guān)注。表觀遺傳學研究顯示，除基因外，DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等表觀遺傳機制通過改變基因表達而不改變基因序列，對性狀遺傳起著重要作用。該研究詳細探討了飲食誘導的表觀遺傳繼承與精子線粒體RNA(mtRNAs)在后代健康中的作用。

精子作為遺傳信息的載體，不僅傳遞基因，還攜帶豐富的表觀遺傳信息。小非編碼RNA(sncRNAs)是一類重要的表觀遺傳調(diào)控因子，存在于成熟精子中。這些sncRNAs在受精過程中被傳遞給卵母細胞，并在胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，精子中的sncRNAs能夠影響后代的胚胎發(fā)育、代謝狀態(tài)和成年期的健康狀況。然而，哪些特定的sncRNAs是環(huán)境敏感的，以及它們?nèi)绾卧诟赣H暴露于不同環(huán)境條件下產(chǎn)生并影響后代健康的機制尚不完全清楚。

該研究旨在通過高脂飲食(HFD)暴露實驗，探討附睪和睪丸對精子sncRNA庫的相對貢獻，深入理解父親在受孕時的健康狀況如何通過精子中的sncRNAs影響后代的代謝健康。

研究團隊采用了兩種不同的高脂飲食暴露模式，對6周齡的雄性小鼠進行短期（2周）的高脂飲食處理。處理后的小鼠分為兩組：一組在飲食處理后立即交配產(chǎn)生一代(F1)后代，另一組則經(jīng)過4周的恢復期后再交配。通過對精子sncRNA的測序分析，研究人員可以比較不同處理方式對精子sncRNA庫的影響。

動物處理：選擇6周齡的雄性C57BL/6小鼠，將其隨機分為高脂飲食組(HFD)和低脂飲食組(LFD)。HFD組的小鼠接受60%脂肪含量的高脂飲食處理，LFD組的小鼠接受10%脂肪含量的低脂飲食處理。

交配實驗：在飲食處理結(jié)束后，HFD組和LFD組的小鼠分別立即與未受處理的雌性小鼠交配，產(chǎn)生一代(F1)后代。此外，部分HFD組小鼠在飲食處理后轉(zhuǎn)為普通飲食恢復4周，再與雌性小鼠交配，生成另一組F1后代。

RNA測序：采集各組小鼠的精子，提取總RNA，通過高通量測序技術(shù)對sncRNA進行分析，重點關(guān)注線粒體tRNA(mt-tRNAs)及其片段(mt-tsRNAs)的表達變化。

代謝表型分析：對F1代小鼠進行葡萄糖耐量測試(GTT)和胰島素耐量測試(ITT)，評估其代謝健康狀況。

父親在受孕時的超重對后代代謝健康的重要影響（Credit: Nature）

實驗設計：

實驗通過兩種不同的高脂飲食處理模式，對6周齡雄性小鼠進行短期（2周）的高脂飲食處理。處理結(jié)束后，部分小鼠立即交配產(chǎn)生一代(F1)后代（稱為eHFD組），部分小鼠經(jīng)過4周的恢復期后再交配（稱為sHFD組）。此外，研究還收集了人類父親的體重指數(shù)(BMI)數(shù)據(jù)，分析其對后代代謝健康的影響。

小鼠實驗結(jié)果：

葡萄糖耐量測試(GTT)：實驗結(jié)果顯示，接受高脂飲食處理的父代小鼠，其后代在葡萄糖耐量測試中表現(xiàn)出明顯的胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良現(xiàn)象。這表明父親在受孕時的超重會導致后代出現(xiàn)代謝問題。

代謝健康指標：進一步分析發(fā)現(xiàn)，eHFD組后代的小鼠中有約30%表現(xiàn)出顯著的葡萄糖耐受不良，而sHFD組后代則沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象。這表明附睪精子在高脂飲食暴露下對環(huán)境因素非常敏感，并且這種敏感性對后代的代謝健康有重要影響。

人類數(shù)據(jù)分析：

體重指數(shù)(BMI)與后代代謝健康：研究分析了人類父親的BMI數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，父親的BMI與后代的BMI及代謝健康狀況存在顯著相關(guān)性。具體而言，父親在受孕時的超重會增加后代肥胖的風險，并損害其代謝健康。

多重回歸分析：多重回歸分析結(jié)果顯示，父親的BMI對后代BMI的影響是獨立于母親BMI的，說明父親的體重狀況對后代代謝健康具有獨立的影響。

研究結(jié)果顯示，附睪精子對環(huán)境因素特別敏感，顯示出顯著的mt-tRNAs及其片段(mt-tsRNAs)上調(diào)。相較之下，發(fā)育中的生殖細胞不受環(huán)境因素的顯著影響。

mt-tRNAs上調(diào)：通過對高脂飲食處理小鼠的精子sncRNA測序，發(fā)現(xiàn)mt-tRNAs及其片段(mt-tsRNAs)顯著上調(diào)。這一現(xiàn)象提示，線粒體功能障礙可能是導致mt-tRNAs上調(diào)的主要原因。

mt-tsRNAs 是男性健康的精子傳感器（Credit: Nature）

在接受低脂飲食(LFD)和高脂飲食(HFD)的小鼠附睪尾部精子中，sncRNA的不同類型分布。結(jié)果顯示，長間隔非編碼RNA(lincRNA)、微小RNA(miRNA)等在不同飲食組中的分布存在差異。

對sncRNA類型進行特異性差異表達分析，結(jié)果顯示在附睪尾部精子中，mt-tsRNAs和核編碼的tRNAs (n-tsRNAs)的表達在HFD處理組和LFD對照組之間存在顯著差異。

火山圖展示了顯著差異表達的mt-tsRNAs，表明這些RNA在HFD處理組中的上調(diào)和下調(diào)情況。

研究發(fā)現(xiàn)，在HFD和LFD組的附睪尾部精子中，mt-tRNAs的片段化模式存在顯著差異。這表明飲食誘導的線粒體功能障礙可能導致mt-tRNAs的片段化增加。

通過皮爾遜相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)人類精子中mt-tsRNAs的表達與體重指數(shù)(BMI)顯著相關(guān)。具體分析顯示，來自瘦體重和超重捐贈者的精子中tsRNAs的差異表達情況。

研究還通過熱圖展示了在接受LFD和HFD處理的小鼠附睪尾部精子中，成熟的mt-tRNAs水平的相對豐度。這進一步支持了mt-tsRNAs作為環(huán)境敏感標志物的觀點。

研究還比較了在附睪頭部、體部和尾部中不同類型sncRNA的相對豐度，結(jié)果顯示mt-tsRNAs在附睪尾部精子中的表達顯著高于其他部位。

人類研究的相關(guān)性：在人體研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)精子中的mt-tsRNAs與體重指數(shù)(BMI)存在顯著相關(guān)性。父親在受孕時的超重會顯著增加后代肥胖的風險并損害其代謝健康。

單胚胎轉(zhuǎn)錄組學分析：研究通過單胚胎轉(zhuǎn)錄組學分析，發(fā)現(xiàn)精子在受精時將mt-tRNAs轉(zhuǎn)移到卵母細胞中，并且這些mt-tRNAs在早期胚胎的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，暴露于高脂飲食的父代小鼠的附睪精子表現(xiàn)出部分胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良的表型，這些代謝問題在其后代中也有所體現(xiàn)。具體實驗數(shù)據(jù)顯示，在高脂飲食暴露的雄性小鼠組中，其子代雄性小鼠的葡萄糖耐量顯著降低，且出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象。

該研究的發(fā)現(xiàn)不僅揭示了父親健康狀況在受孕時對后代代謝健康的重要影響，還首次明確了mt-tRNAs在這一過程中扮演的關(guān)鍵角色。這些發(fā)現(xiàn)為我們理解父親的環(huán)境暴露如何通過精子RNA傳遞影響后代提供了新的視角，并為未來的健康干預策略提供了重要參考。

拓展遺傳學研究視角：該研究揭示了除孟德爾遺傳外，表觀遺傳機制在遺傳過程中的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)拓展了我們對遺傳學的理解，有助于更全面地認識遺傳與環(huán)境之間的復雜關(guān)系。

強調(diào)父親健康的重要性：研究結(jié)果表明，父親在受孕時的健康狀況對后代的代謝健康有顯著影響。這一發(fā)現(xiàn)提醒我們在健康干預中應更加重視父親的健康狀況，尤其是在計劃懷孕前的健康管理。

揭示mt-tRNAs的關(guān)鍵作用：研究首次明確了mt-tRNAs及其片段在父子代間的傳遞和調(diào)控中的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為我們理解線粒體功能障礙與代謝疾病之間的關(guān)系提供了新線索，并可能推動針對mt-tRNAs的新的治療策略的發(fā)展。

基于該研究的發(fā)現(xiàn)，未來的研究可以進一步探討以下幾個方向：

深入機制研究：盡管本研究揭示了mt-tRNAs在父子代間傳遞中的關(guān)鍵作用，但其具體機制尚不完全清楚。未來的研究可以深入探討mt-tRNAs如何調(diào)控胚胎發(fā)育和代謝過程，以揭示其作用的分子基礎。

擴大研究樣本：該研究主要基于小鼠模型和少量人體樣本，未來可以擴大研究樣本，尤其是在人類研究中，以驗證研究結(jié)果的普適性和可靠性。

健康干預策略：基于研究結(jié)果，可以開發(fā)針對父親健康狀況的干預策略，如飲食管理、運動等，以改善父親在受孕前的健康狀況，從而提高后代的代謝健康。

開發(fā)新的治療手段：研究發(fā)現(xiàn)mt-tRNAs在代謝疾病中的關(guān)鍵作用，未來可以探索基于mt-tRNAs的治療策略，如通過調(diào)控mt-tRNAs的表達來治療代謝疾病。

綜上所述，該研究通過高脂飲食暴露實驗，揭示了父親在受孕時的健康狀況對后代代謝健康的重要影響，明確了mt-tRNAs在這一過程中的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為我們理解父親的環(huán)境暴露如何通過精子RNA傳遞影響后代提供了新的視角，并為未來的健康干預策略和治療手段的發(fā)展提供了重要參考。

原文鏈接

Tomar A, Gomez-Velazquez M, Gerlini R, Comas-Armangué G, Makharadze L, Kolbe T, Boersma A, Dahlhoff M, Burgstaller JP, Lassi M, Darr J, Toppari J, Virtanen H, Kühnapfel A, Scholz M, Landgraf K, Kiess W, Vogel M, Gailus-Durner V, Fuchs H, Marschall S, Hrabě de Angelis M, Kotaja N, K?rner A, Teperino R. Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs. Nature. 2024 Jun 5. doi: 10.1038/s41586-024-07472-3. Epub ahead of print. PMID: 38839949.

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07472-3

來源：生物探索

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網(wǎng)址: Nature：父親健康狀況與后代代謝：精子線粒體RNA的神奇作用@MedSci http://www.u1s5d6.cn/newsview235839.html