俗話說得好，三四五月不減肥，六七八月徒傷悲。一轉(zhuǎn)眼已經(jīng)到了五月底，不少人進(jìn)入了減肥的“沖刺階段”！

對(duì)于懶人來說，要想不運(yùn)動(dòng)又不挨餓就能減肥，好像只能從改變飲食模式入手了。于是，小編去檢索了當(dāng)下年輕人最愛用的“百科全書”（小某書），發(fā)現(xiàn)推薦最多的減肥飲食模式無外于「生酮飲食」。

“真的會(huì)謝，六天瘦八斤多”“夢(mèng)中情減肥法！兩天瘦2.4斤”“從120-100不是夢(mèng)，生酮咔咔掉秤”......好家伙，生酮飲食真有這么“神”？看得小編是真心動(dòng)??！

生酮飲食（Keto Diet）是一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)以及其他營養(yǎng)素以適宜比例構(gòu)成為特點(diǎn)的飲食模式。“生酮”，即產(chǎn)生酮體，是指在限制碳水化合物的情況下，身體會(huì)開始大量地動(dòng)員和分解脂肪，從而產(chǎn)生酮體來供能（而不是糖）。

事實(shí)上，純生酮飲食是非常嚴(yán)格的，要求脂肪供能比為70-80%，蛋白質(zhì)供能比為10-20%，碳水化合物供能比為5-10%。當(dāng)然，嚴(yán)格生酮飲食在短期內(nèi)的減脂效果也不會(huì)讓人失望——今年年初U.S.News公布的《快速減肥飲食模式榜單2023版》中，將生酮飲食排在了第一位，可見其“燃脂”效率之高。

甚至有人將生酮飲食減肥法稱為“要么瘦，要么死”。雖然只是句開玩笑的話，但近期多項(xiàng)研究顯示，生酮飲食的“高效燃脂”背后，卻是以對(duì)人體的巨大損害為代價(jià)的！

先前，美國心臟病學(xué)會(huì)年度科學(xué)會(huì)議和世界心臟病學(xué)大會(huì)上提交的一項(xiàng)新研究顯示，遵循生酮飲食會(huì)導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇（即人們熟知的“壞”膽固醇）水平升高，進(jìn)而致使胸痛（心絞痛）、動(dòng)脈栓塞、心臟病發(fā)作、中風(fēng)等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)翻一番。

無獨(dú)有偶。近日，Science Advances上最新刊登的研究再次給了人們一劑“警示”——生酮飲食會(huì)誘導(dǎo)衰老細(xì)胞在心臟、腎臟等多個(gè)器官組織中積累，而這種效應(yīng)是通過單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）和MDM2的失活，導(dǎo)致p53積累和p21產(chǎn)生，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的發(fā)生。

doi: 10.1126/sciadv.ado1463. 

首先，研究者搭建了兩種不同的生酮飲食（KD）小鼠模型。這兩種KD的脂肪的卡路里占比基本相同，即90-90.5%的熱量來自于脂肪。

而不同點(diǎn)在于脂質(zhì)成分不同。一種不飽和脂肪占比更高，主要的脂肪來源為植物起酥油Crisco，不飽和脂肪酸占比為84%，飽和脂肪酸14%；而另一種飽和脂肪含量更高，基于可可脂，飽和約占60%，不飽和40%。在21天的飲食后，KD組的小鼠均處于酮癥狀態(tài)。

對(duì)照組則正常攝入食物，即17%來自脂肪，25%來自蛋白質(zhì)，58%來自碳水化合物。

不同飲食模式的三大營養(yǎng)素占比

為了探究生酮飲食對(duì)各個(gè)器官以及細(xì)胞衰老的影響，研究者檢測(cè)了一種被廣泛使用的生物標(biāo)志物——衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）。結(jié)果顯示，無論是堅(jiān)持7天還是21天KD飲食，與對(duì)照組相比，小鼠心臟、腎臟、肝臟和大腦等多個(gè)器官中的含量均顯著增加。

病理學(xué)分析得到的結(jié)果則更為清晰。15-20%的心臟細(xì)胞和10-15%的腎臟細(xì)胞的SA-β-gal染色均呈現(xiàn)陽性，甚至與急性心肌梗死、博萊霉素誘導(dǎo)的肺細(xì)胞損傷和電離輻射導(dǎo)致的細(xì)胞衰老很接近。

不僅如此，細(xì)胞衰老相關(guān)的另外兩個(gè)生物標(biāo)志物，組蛋白H2A抗體（H2AY）和組蛋白H3第9位賴氨酸三甲基化（H3K9me3），均有所增加，再次證實(shí)了堅(jiān)持生酮飲食會(huì)加劇細(xì)胞衰老。

KD誘導(dǎo)細(xì)胞衰老

更深層的分析顯示，經(jīng)過7天和21天的KD之后，心臟、腎臟、肝臟和大腦所有組織中的p53均顯著增加。

提及p53，大多數(shù)人的第一反應(yīng)是“人體抑癌基因”。p53蛋白水平的升高，從一定程度上可以理解為“降低了癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)”。熟悉生酮飲食的人應(yīng)該了解，生酮飲食最早提出是為了治療難治性癲癇；而隨著科學(xué)的不斷深入，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)生酮飲食能作為“輔助手段”改善癌癥療效。

這樣看來，堅(jiān)持生酮飲食還能抗癌，豈不妙哉？

但真實(shí)情況是，p53在多種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用，包括生長停滯、DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老。可以“簡(jiǎn)單粗暴”地理解為：p53基因具有雙重性，太多會(huì)致衰，太少會(huì)患癌。先前觀察顯示，p53蛋白通常會(huì)在衰老細(xì)胞中高度表達(dá)，因此p53水平升高還意味著衰老細(xì)胞的增多。

先前研究表明，p16和p21兩個(gè)基因也參與到細(xì)胞衰老中。于是，研究者還調(diào)查了21天的KD飲食后的這兩種基因情況，發(fā)現(xiàn)p21顯著上調(diào)，但p16幾乎沒有變化。

KD誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老依賴于p53和p21

經(jīng)過深入挖掘之后，整條影響路徑浮現(xiàn)了出來——持續(xù)的KD飲食能通過雙途徑來激活p53，包括MDM2的裂解和AMPK；而p53又會(huì)進(jìn)一步激活p21，最終導(dǎo)致多器官的細(xì)胞衰老。

為了確認(rèn)這一路徑，研究者首先敲除了小鼠的p53基因，發(fā)現(xiàn)：在堅(jiān)持KD飲食之后，小鼠體內(nèi)的p21和SA-β-gal均未上調(diào)。同樣，在使用了p21抑制劑之后，衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物也沒有變化。

那么，p53是如何被生酮飲食激活的呢？

癌基因MDM2編碼一個(gè)核定位的E3泛素連接酶，編碼蛋白能靶向腫瘤抑制蛋白，比如促進(jìn)p53的核輸出、裂解和降解，從而推動(dòng)腫瘤的形成。研究者發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，KD飲食喂養(yǎng)下小鼠體內(nèi)裂解的MDM2明顯增加，而MDM2的失活將有助于p53的穩(wěn)定和增加。

此外，AMPK也是p53的激活劑。研究者發(fā)現(xiàn)，KD飲食模式下心臟和腎臟中AMPKα蘇氨酸-172的磷酸化明顯高于對(duì)照組。但當(dāng)給小鼠體內(nèi)注射多索嗎啡（一種AMPK活性抑制劑）后，能夠阻止衰老的發(fā)生。也就是說，KD誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老也需要AMPK的激活。

總結(jié)來說，堅(jiān)持較長時(shí)間的生酮飲食，會(huì)通過上述機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的發(fā)生。

KD通過MDM2裂解激活p53

不過好消息是，這種細(xì)胞衰老具有時(shí)間依賴性和可逆性。因此，研究者提出了一種改善方案：間歇性生酮飲食（IKD）。

具體來說，研究者對(duì)比了4天、7天和21天生酮飲食后小鼠體內(nèi)的p53、p21和SA-β-gal蛋白水平。事實(shí)上，與7天和21天相比，僅4天的KD后三種蛋白的增加幅度很?。灰簿褪钦f，堅(jiān)持KD飲食的時(shí)間越長，這三種蛋白的水平也越高，即這種效應(yīng)具有時(shí)間依賴性。

那么，在生酮飲食停止后，衰老相關(guān)標(biāo)志物的水平是否會(huì)恢復(fù)呢？KD導(dǎo)致的細(xì)胞衰老會(huì)被逆轉(zhuǎn)嗎？

這也是研究者非常關(guān)注的問題，并基于此開展了研究。在7天KD飲食后給小鼠恢復(fù)了正常飲食，結(jié)果顯示，p53、p21和SA-β-gal水平在一周后降低，如果繼續(xù)堅(jiān)持2-3周的正常飲食后，細(xì)胞衰老相關(guān)測(cè)量值會(huì)降至對(duì)照組水平。

研究者總結(jié)道，在停止KD飲食模式后，衰老細(xì)胞會(huì)被清除。為了進(jìn)一步評(píng)估IKD的健康益處，小鼠被要求進(jìn)行了3個(gè)周期的4天生酮+7天正常飲食模式，并與全KD和全正常進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，與持續(xù)的KD相比，IKD不會(huì)增加p53水平或細(xì)胞衰老情況，因此間歇性生酮飲食的副作用更小，且能對(duì)健康終點(diǎn)產(chǎn)生積極影響。

事實(shí)上，之前已有研究強(qiáng)調(diào)過IKD的益處。在心力衰竭的小鼠模型中，隔日KD飲食能夠改善心臟功能，而隔周的KD飲食甚至還能降低小鼠的中年死亡率、與年齡相關(guān)的記憶喪失以及其他健康問題。

KD具有時(shí)間依賴性和可逆性

綜上所述，生酮飲食存在一定的“副作用”——長期持續(xù)的生酮飲食會(huì)通過AMPK和MDM2的失活來提高p53水平并進(jìn)一步激活p21，導(dǎo)致正常器官和組織中的細(xì)胞衰老，尤其是心臟和腎臟等敏感器官。

也就是說，生酮飲食的“神速”減肥是以衰老為代價(jià)的，所以開始之前一定要三思！減肥，不應(yīng)該以犧牲健康為代價(jià)。

不過，本研究也提出了個(gè)很好的解決方案——間歇性生酮飲食，周期性進(jìn)行生酮飲食或許能夠帶來“意想不到”的好處呢。

參考資料：

[1]Wei SJ, Schell JR, Chocron ES, Varmazyad M, Xu G, Chen WH, Martinez GM, Dong FF, Sreenivas P, Trevino R Jr, Jiang H, Du Y, Saliba A, Qian W, Lorenzana B, Nazarullah A, Chang J, Sharma K, Munkácsy E, Horikoshi N, Gius D. Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs. Sci Adv. 2024 May 17;10(20):eado1463. doi: 10.1126/sciadv.ado1463. Epub 2024 May 17. PMID: 38758782; PMCID: PMC11100565.

[2]https://www.acc.org/About-ACC/Press-Releases/2023/03/05/15/07/Keto-Like-Diet-May-Be-Linked-to-Higher-Risk

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

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