今日，禮來(lái)（Eli Lilly and Company）宣布其葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑Zepbound（tirzepatide）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用以使肥胖或超重成年患者減輕體重并保持體重穩(wěn)定。這些患者患有體重相關(guān)共病，包含高血壓、血脂異常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停或心血管疾病。根據(jù)新聞稿，Zepbound成為首款獲批同時(shí)激活兩種腸道激素受體（GIP和GLP-1）的藥物，直接針對(duì)過(guò)重體重的根本原因進(jìn)行治療。

Zepbound的獲批主要是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2臨床3期試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)。SURMOUNT-1是一項(xiàng)對(duì)2539名患有肥胖癥或超重以及與體重相關(guān)的健康問(wèn)題（不包括糖尿病）的成年人進(jìn)行的研究，使用Zepbound作為飲食和運(yùn)動(dòng)輔助手段的患者在72周時(shí)與安慰劑相比，體重明顯減輕。在最高劑量（15毫克）下，使用Zepbound的患者平均減重48磅（約43.5斤），而在最低劑量（5毫克）下，人們平均減重34磅（約30.8斤）。相比之下，安慰劑組患者減重僅7磅（約6.4斤）。

▲Tirzepatide的潛在作用機(jī)制（圖片來(lái)源：禮來(lái)官網(wǎng)）

此外，根據(jù)未控制1型錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)，在Zepbound的最高劑量下，三分之一的患者能夠減輕超過(guò)58磅（約52.6斤），相當(dāng)于體重減輕25%，而此數(shù)值在安慰劑組患者中僅為1.5%。這項(xiàng)研究中受試者的平均初始體重為231磅（209.6斤）。

▲Tirzepatide顯著降低肥胖個(gè)體體重（圖片來(lái)源：禮來(lái)官網(wǎng)）

雖然沒(méi)有被批準(zhǔn)用于治療這些疾病，但在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，通過(guò)節(jié)食、鍛煉和服用Zepbound來(lái)治療肥胖或超重以及與體重相關(guān)的醫(yī)療問(wèn)題的患者中觀察到膽固醇的變化以及血壓和腰圍的減小。

▲Tirzepatide讓更多肥胖個(gè)體達(dá)到減重超過(guò)5%或20%的標(biāo)準(zhǔn)（圖片來(lái)源：禮來(lái)官網(wǎng)）

使用Zepbound可能會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)，有時(shí)甚至很嚴(yán)重。最常見(jiàn)的不良事件（在≥5%的臨床試驗(yàn)受試者中觀察到）是惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、消化不良、注射部位反應(yīng)、疲勞、過(guò)敏反應(yīng)、噯氣、脫發(fā)和胃食管反流病。

▲Zepbound產(chǎn)品圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

Zepbound是一款GIP/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，可同時(shí)激活GLP-1受體和GIP受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，以通過(guò)多種機(jī)制達(dá)到降低體重的效果，包括降低食欲，提高能量消耗，以及改善分泌胰島素的beta細(xì)胞功能等等。

值得一提的是，就在已過(guò)的10月份，禮來(lái)的tirzepatide（商品名：Mounjaro）獲得素有“醫(yī)藥界的諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的蓋倫獎(jiǎng)授予最佳醫(yī)藥產(chǎn)品獎(jiǎng)殊榮，以表彰其作為成人2型糖尿病患者血糖控制療法的貢獻(xiàn)。根據(jù)禮來(lái)新聞稿，此款療法代表著近10年來(lái)，首個(gè)新糖尿病藥物類型。

全球范圍內(nèi)，肥胖正成為一個(gè)日益嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，它困擾著數(shù)百萬(wàn)人群，顯著增加了人們患上糖尿病、心臟病等慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。盡管通過(guò)調(diào)整飲食和加強(qiáng)鍛煉等生活方式可以初步改善肥胖狀況，但對(duì)某些特定人群來(lái)說(shuō)，這樣的方法有時(shí)會(huì)顯得力不從心。在這種情況下，減肥藥物成為了一種可行的治療選擇。

▲截至2023年9月處于臨床開(kāi)發(fā)階段的減肥療法盤點(diǎn)（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖，數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[2]）

根據(jù)知名行業(yè)媒體STAT在今年9月的數(shù)據(jù)以及相關(guān)公開(kāi)資料，目前有近70種肥胖治療方法正在研發(fā)階段。從作用機(jī)制的角度分析，大多數(shù)減肥療法主要是通過(guò)模擬人體內(nèi)激素分子的作用機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)其效果。其中，GIP（葡萄糖依賴性胰島素多肽）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑、以及胰高血糖素受體（GCGR）激動(dòng)劑成為了目前該領(lǐng)域的主流療法。今日Z(yǔ)epbound的獲批更是象征著GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑于減重治療上的一項(xiàng)重要里程碑，對(duì)未來(lái)臨床上肥胖管理產(chǎn)生的深遠(yuǎn)影響。

根據(jù)藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)先前整理，未來(lái)有望涌現(xiàn)出更多創(chuàng)新的減肥藥物，造福病患。以GLP-1受體激動(dòng)劑為代表的新藥可以做到降糖&減重雙合一；多靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑也有望成為新的趨勢(shì)，今日獲批的Zepbound就是例子之一。最近，禮來(lái)公司又推出了一種三靶點(diǎn)藥物——retatrutide，可以同時(shí)激活人體內(nèi)的三種激素的受體——GLP-1、GIP和胰高血糖素受體。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在試驗(yàn)中所使用的最高劑量下，受試者在11個(gè)月的治療期間平均體重減輕了24.2%，目前獲批的藥物在相似的時(shí)間段內(nèi)通常只能造成大約15-20%的體重減輕。最后，未來(lái)減重療法的發(fā)展方向?qū)@著給藥方式的改進(jìn)、提高療效和安全性等方面推進(jìn)。

最后，我們也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，藥物只是輔助減重的手段，運(yùn)動(dòng)、控制飲食等健康的生活方式依舊是減肥的關(guān)鍵。減肥效果再好的藥物，也依舊會(huì)有潛在的副作用。為此，我們應(yīng)該將藥物作為輔助手段，而不是完全依賴藥物來(lái)解決肥胖問(wèn)題。 

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