編譯：微科盟蔚藍(lán)，編輯：微科盟居居、江舜堯。

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導(dǎo)讀  

微生物群落由具有不同代謝能力的細(xì)胞組成，通常包括缺乏必要代謝途徑的營(yíng)養(yǎng)缺陷型。通過分析來(lái)自地球微生物組計(jì)劃(EMP)的一部分而獲得的12000多個(gè)天然微生物群落的微生物組數(shù)據(jù)中氨基酸生物合成途徑的營(yíng)養(yǎng)缺陷型，以及自我建立的代謝合作酵母群落(SeMeCos)中營(yíng)養(yǎng)缺陷型-原養(yǎng)型相互作用的研究，研究者揭示了一種代謝印跡機(jī)制，這一機(jī)制將營(yíng)養(yǎng)缺陷型的存在與代謝相互作用的增加和抗菌藥物耐受性的提高聯(lián)系起來(lái)。由于攝取特定代謝物所必需的代謝適應(yīng)，營(yíng)養(yǎng)缺陷型的代謝通量分布改變降低了細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，使細(xì)胞能在藥物濃度高于最低抑制濃度的情況下生長(zhǎng)。例如，我們發(fā)現(xiàn)在從代謝豐富的環(huán)境中攝取代謝物的酵母細(xì)胞中，唑類藥物的抗真菌作用大大減弱。因此，本研究的結(jié)果提供了一種可解釋為什么細(xì)胞在代謝相互作用時(shí)對(duì)藥物暴露抵抗力更強(qiáng)的機(jī)制。

論文ID

原名：Microbial communities form rich extracellular metabolomes that foster metabolic interactions and promote drug tolerance

譯名：微生物群落形成豐富的細(xì)胞外代謝組，促進(jìn)代謝相互作用并提高藥物耐受性

期刊：Nature Microbiology

IF：30.964

發(fā)表時(shí)間：2022.3

通訊作者：Markus Ralser，Mohammad Tauqeer Alam

通訊作者單位：英國(guó)弗朗西斯·克里克研究所；阿聯(lián)酋大學(xué)

DOI號(hào)：10.1038/s41564-022-01072-5      

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

結(jié)果

1.氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型在自然群落中普遍存在    

利用來(lái)自EMP的物種組成數(shù)據(jù)，我們分析了獨(dú)立生存和宿主相關(guān)的自然群落中營(yíng)養(yǎng)缺陷型的頻率。我們使用Machado等人描述的方法確定了營(yíng)養(yǎng)缺陷的發(fā)生。對(duì)EMP 數(shù)據(jù)集中＞12000個(gè)群落的研究表明，獨(dú)立生存和宿主相關(guān)的群落都包含高頻率的氨基酸生物合成途徑的營(yíng)養(yǎng)缺陷型物種。事實(shí)上，數(shù)據(jù)顯示（氨基酸）營(yíng)養(yǎng)缺陷型的存在幾乎是微生物群落的普遍特征。該數(shù)據(jù)集中的12538個(gè)群落中僅有6個(gè)不含氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型，而一個(gè)群落中不包含單個(gè)例子。此外，許多群落中都包含高頻率營(yíng)養(yǎng)缺陷型，特別是在宿主相關(guān)的群落中，我們觀察到相對(duì)于原養(yǎng)型微生物，營(yíng)養(yǎng)缺陷型物種的豐度特別高（45.55% vs 25.88%在獨(dú)立生存的群落中；圖1a）。我們推測(cè)宿主相關(guān)的物種暴露于豐富的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境中，這可能解釋了為什么營(yíng)養(yǎng)缺陷型更占優(yōu)勢(shì)。

圖1 營(yíng)養(yǎng)缺陷型在宿主相關(guān)微生物群落中普遍存在，且更具抗藥性。

a，在EMP中測(cè)序的<12000個(gè)微生物群落中氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型物種的頻率。虛線表示給定微生物群落中1:1的營(yíng)養(yǎng)缺陷型/原養(yǎng)型微生物(A:P)比率。b，在暴露于1197種生物活性藥物的40種腸道微生物中檢測(cè)到的氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型的數(shù)量為15。c，以AUC代表藥物暴露微生物組物種中原養(yǎng)型和營(yíng)養(yǎng)缺陷型間的生長(zhǎng)。微生物-藥物對(duì)根據(jù)40種藥物暴露微生物物種生長(zhǎng)的強(qiáng)(AUC > 0.2)、弱 (0.9 > AUC > 0.2) 和無(wú)影響 (AUC > 0.9) 進(jìn)行分類。d, SeMeCos，一種用于研究營(yíng)養(yǎng)缺陷型亞群的基于酵母的等基因模型。e，上，左下：SeMeCo菌落暴露于900種FDA批準(zhǔn)的藥物。z值的PCA，評(píng)估其對(duì)群落組成的影響。分層聚類確定了影響A:P比率的兩個(gè)藥物簇（黃色和灰色）。箭頭表示由營(yíng)養(yǎng)缺陷型亞群驅(qū)動(dòng)的方差。右下：PCA鑒定的強(qiáng)唑類藥物的腸道微生物組AUC值的子集。f，基于最高z值的藥物治療SeMeCos內(nèi)的A:P比率。這些藥物的分類基于已知的靶點(diǎn)/活性。g，用不存在于e中的唑類/他汀類藥物治療的SeMeCos的成分分析。A:P比率的變化以紅色和藍(lán)色突出顯示。數(shù)據(jù)為一個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中n=3 次技術(shù)重復(fù)的中位數(shù)。h，藥物治療后原養(yǎng)型和營(yíng)養(yǎng)缺陷型亞群的比例。使用雙邊t檢驗(yàn)確定顯著性，* P< 0.05, ** P< 0.005，**** P< 0.00005。    

2.氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型不易受藥物影響    

同樣，與宿主相關(guān)的群落更頻繁地暴露于生物活性藥物，包括那些針對(duì)人類、真菌或細(xì)菌細(xì)胞的藥物，這些藥物可影響宿主微生物組的組成。為了測(cè)試營(yíng)養(yǎng)缺陷型是否會(huì)對(duì)這些藥物反應(yīng)產(chǎn)生任何影響，我們利用了暴露于1197種生物活性藥物的40個(gè)腸道微生物組成員的生長(zhǎng)數(shù)據(jù)。為確定這40個(gè)腸道微生物組物種中營(yíng)養(yǎng)缺陷型物種的存在，我們使用了相同的預(yù)測(cè)器，發(fā)現(xiàn)40個(gè)物種中有15個(gè)（37.5%）在12種氨基酸生物合成途徑中的確存在營(yíng)養(yǎng)缺陷型（圖1b）。單個(gè)物種最多同時(shí)擁有7種氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型，在不同組合中大多數(shù)具有1到4種。為說明藥物對(duì)微生物物種生長(zhǎng)的影響，我們將其分為三類：(1) 應(yīng)用藥物對(duì)生長(zhǎng)的強(qiáng)烈影響（n=3100藥物-微生物對(duì)，單側(cè)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)校正P=5.4×10–9；(2) 藥物對(duì)生長(zhǎng)的弱影響（n=5461藥物-微生物對(duì)，單側(cè)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，F(xiàn)DR校正P?=2.0 × 10–15）；(3) 藥物對(duì)生長(zhǎng)沒有影響(n?=39264藥物-微生物對(duì)）。我們使用從生長(zhǎng)曲線中獲得的平均曲線下面積(AUC)值的差異，其中對(duì)于Maier等人描述的“無(wú)生長(zhǎng)效應(yīng)”類別，AUC值被歸一化為1 (圖1c)。與原養(yǎng)型微生物相比，營(yíng)養(yǎng)缺陷型通常在所選藥物存在的情況下生長(zhǎng)得更好（表現(xiàn)為更高的AUC值）。在8561種藥物-微生物組合中檢測(cè)到營(yíng)養(yǎng)缺陷型的生長(zhǎng)較原養(yǎng)型強(qiáng)（圖1c）。雖然其他藥物對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺陷型沒有影響（圖1c，底部），但我們并未發(fā)現(xiàn)一種藥物類別會(huì)使?fàn)I養(yǎng)缺陷型較原養(yǎng)型處于劣勢(shì)。營(yíng)養(yǎng)缺陷型的作用在對(duì)生長(zhǎng)有抑制作用的藥物組中最為普遍，但在對(duì)生長(zhǎng)沒有普遍影響的藥物組中則不明顯，這表明氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型可以緩沖生長(zhǎng)抑制藥物治療的影響（圖1c）。特別是，氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型對(duì)靶向細(xì)菌、真菌和原生動(dòng)物的藥物更具抗性（Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；圖1c）。    

3.代謝合作的營(yíng)養(yǎng)缺陷型更具耐藥性    

對(duì)于廣譜的藥物類型和靶標(biāo)，觀察到藥物暴露后與原養(yǎng)型相比營(yíng)養(yǎng)缺陷型的生長(zhǎng)改善。這一發(fā)現(xiàn)暗示了一種將氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷與微生物藥物反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)的普遍的、與靶標(biāo)無(wú)關(guān)的機(jī)制。為了闡明這種機(jī)制，我們尋求一種易于處理的等基因模型，在該模型中藥物耐受性的差異很容易直接歸因于營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變。SeMeCos代表了一種可追蹤營(yíng)養(yǎng)缺陷型亞群并詳細(xì)剖析營(yíng)養(yǎng)缺陷型-原養(yǎng)型相互作用的酵母模型。在SeMeCos中，單個(gè)原養(yǎng)型生成細(xì)胞的隨機(jī)質(zhì)粒丟失會(huì)產(chǎn)生一個(gè)營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型微生物組成的群落，其中營(yíng)養(yǎng)缺陷型的生存和生長(zhǎng)需要氨基酸（組氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸）和核堿基（尿嘧啶）的交換（圖1d）。新興的營(yíng)養(yǎng)缺陷亞群可以被追蹤，因?yàn)镾eMeCos菌落呈指數(shù)增長(zhǎng)，通過在適宜培養(yǎng)基上生長(zhǎng)來(lái)檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)缺陷，或者將分離的代謝標(biāo)記物與熒光蛋白偶聯(lián)并通過顯微鏡和熒光激活細(xì)胞分選(FACS)識(shí)別營(yíng)養(yǎng)缺陷。在本研究中，SeMeCos具有與腸道微生物物種相似數(shù)量的營(yíng)養(yǎng)缺陷型，并且受影響的途徑相似：15種營(yíng)養(yǎng)缺陷型腸道物種中的13種以及SeMeCos在不同組合中具有1到4種氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷。    

為了研究SeMeCos中的營(yíng)養(yǎng)缺陷型是否復(fù)制了在細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型中觀察到的對(duì)藥物暴露增加的穩(wěn)健性，我們首先生成了一個(gè)SeMeCos菌株，該菌株與經(jīng)密碼子優(yōu)化以在酵母中表達(dá)的熒光蛋白共表達(dá)原養(yǎng)型標(biāo)記酶His3p、Leu2p、Met15p和Ura3p。然后，我們通過連續(xù)定位從原始菌株中建立SeMeCos群落，并將它們暴露于包含900種不同的FDA批準(zhǔn)藥物的化合物庫(kù)中，這些藥物在許多藥理學(xué)篩選中的典型濃度為10 μM。在這些藥物中有240種也在腸道微生物群中進(jìn)行測(cè)試，其中179種具有生長(zhǎng)抑制作用。在基本綜合培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞 24小時(shí)后，我們使用高通量熒光成像來(lái)確定培養(yǎng)物的營(yíng)養(yǎng)缺陷型組成。對(duì)于每種藥物條件下的每個(gè)營(yíng)養(yǎng)缺陷亞群，指定了一個(gè)z值來(lái)反映與賦形劑對(duì)照(DMSO)群體中位數(shù)的偏差程度。原始值的主成分分析（PCA）和前兩個(gè)成分的層次聚類顯示出三個(gè)集群（圖1e）。集群1包含對(duì)SeMeCos組成沒有影響的賦形劑對(duì)照（DMSO）和藥物治療，與集群2和3相反，這主要反映了與營(yíng)養(yǎng)缺陷的數(shù)量或類型無(wú)關(guān)的營(yíng)養(yǎng)缺陷增加（圖1e，箭頭）。有助于集群2和集群3的大多數(shù)藥物都是抗微生物/抗真菌化合物，并且在集群2藥物的一個(gè)子集中，營(yíng)養(yǎng)缺陷型在腸道微生物組藥物篩選中也表現(xiàn)出生長(zhǎng)改善（圖1e、f）。值得注意的是，營(yíng)養(yǎng)缺陷型對(duì)唑類藥物治療的穩(wěn)健性（SeMeCos藥物篩選中的10/42藥物），這是一類臨床用于治療真菌感染的化合物，靶向麥角甾醇生物合成途徑（圖1e；Wilcoxon秩和檢驗(yàn), P=5.3×10–4）。為在獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中測(cè)試這一發(fā)現(xiàn)的普遍性，我們將SeMeCos暴露于屬于唑類和他汀類的其他化合物（另一組影響酵母中麥角甾醇生物合成途徑的化合物）。隨后我們通過流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定了SeMeCos營(yíng)養(yǎng)缺陷型組成的變化。在兩個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中，與賦形劑對(duì)照（DMSO）相比，暴露于這兩種藥物類別的SeMeCos營(yíng)養(yǎng)缺陷型亞群的數(shù)量顯著增加（圖1g，h）。為排除由于質(zhì)粒分離或穩(wěn)定性改變導(dǎo)致藥物反應(yīng)變化的可能性，這也會(huì)影響SeMeCos中營(yíng)養(yǎng)缺陷型亞群的比例，我們用另一種可供選擇的著絲粒質(zhì)粒(MitoLoc)轉(zhuǎn)化野生型(WT)細(xì)胞，使得選擇不是通過營(yíng)養(yǎng)缺陷型而是通過抗生素諾爾絲菌素。此外，我們還測(cè)試了四種標(biāo)記基因基因組整合的酵母菌株的耐藥性。對(duì)比WT（無(wú)質(zhì)粒）、SeMeCos（四種質(zhì)粒）以及基因組整合菌株，我們觀察到對(duì)烯效唑或咪康唑的生長(zhǎng)反應(yīng)沒有顯著差異，這表明觀察到的影響不能用藥物對(duì)質(zhì)粒分離或穩(wěn)定性的影響來(lái)解釋。綜上所述，這些結(jié)果表明，營(yíng)養(yǎng)缺陷在細(xì)菌以及同基因酵母菌株中都增加了對(duì)廣泛的生物活性化合物的耐藥性，特別是唑類抗真菌藥和他汀類藥物。    

4.豐富的代謝環(huán)境促進(jìn)藥物耐藥性    

利用通量平衡分析(FBA)構(gòu)建酵母基因組規(guī)模的代謝模型，以繪制由營(yíng)養(yǎng)缺陷型引入的群落代謝變化。為解釋細(xì)胞間氨基酸和尿嘧啶的交換，我們擴(kuò)展了傳統(tǒng)的FBA方法，包括來(lái)自共享外代謝組的輸出和輸入反應(yīng)，因此該模型反映了不同代謝型（代謝背景）之間的代謝相互作用，特別是在共同生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型生物之間（圖2a，左）。群落模型的主要目標(biāo)函數(shù)是營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型的累積生物量。分析表明，從自身合成到攝取組氨酸(H)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)和/或尿嘧啶(U)的變化不僅影響四種受干擾的生物合成途徑，而且還影響與之耦合的其他廣泛代謝通量。有趣的是，在共同環(huán)境下營(yíng)養(yǎng)缺陷型與原養(yǎng)型相互作用的網(wǎng)絡(luò)重建的比較表明，總體而言，隨通量增加（通量變化>10％）營(yíng)養(yǎng)缺陷型具有更多的反應(yīng)。同樣，原養(yǎng)型生物中通量的減少更廣泛（t檢驗(yàn)，P=7×10–4）（圖2a）。此外，與原養(yǎng)型生物相比，營(yíng)養(yǎng)缺陷型釋放的代謝物譜增加（圖2a）。然后我們應(yīng)用擴(kuò)展的FBA方法，評(píng)估交換所有四種代謝物（H、L、U、M）SeMeCos的細(xì)胞間通量變化，并在原養(yǎng)型微生物和15種營(yíng)養(yǎng)缺陷型組合之間進(jìn)行成對(duì)分析。我們發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)缺陷型的數(shù)量與通量改變的代謝途徑百分比呈正相關(guān)（通量變化>10％）。同時(shí)，我們利用FBA和最小化代謝調(diào)節(jié)(MOMA)方法在基本培養(yǎng)基中模擬了單個(gè)營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株，并補(bǔ)充了所需的代謝物。FBA預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)缺陷型的生長(zhǎng)速度更快，而MOMA則與群落擴(kuò)展的FBA類似，預(yù)測(cè)代謝物分泌增加。    

為了通過實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)這些預(yù)測(cè)，我們測(cè)試了增長(zhǎng)率和外代謝組的變化。為了解決前者，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)在單個(gè)質(zhì)粒(pHLUM)上攜帶四個(gè)標(biāo)記基因的SeMeCos原始菌株。由于該菌株不能區(qū)分分離標(biāo)記，其后代要么保持原養(yǎng)型，要么同時(shí)變成四種代謝物的營(yíng)養(yǎng)缺陷型。然后，我們通過監(jiān)測(cè)隨時(shí)間推移的SeMeCos組成，在基本培養(yǎng)基上進(jìn)行了競(jìng)爭(zhēng)性生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)。原養(yǎng)型（pHLUM）菌株緩慢但始終為優(yōu)勢(shì)種群，每2天將其連續(xù)移植到固體基本培養(yǎng)基上，約3周（約250代）后在SeMeCos中占主導(dǎo)地位。原養(yǎng)型菌株承擔(dān)了整個(gè)群落的H、L、U和M的合成，所以在共同代謝環(huán)境中的原養(yǎng)型菌的生長(zhǎng)速度較營(yíng)養(yǎng)缺陷型有小幅度但可觀的提高。 

隨后我們采用基于高靈敏度的靶向液相色譜選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)(LC-SRM)的代謝組學(xué)方法來(lái)測(cè)量細(xì)胞團(tuán)塊以及原養(yǎng)型WT和SeMeCos周圍的外代謝組中氨基酸和尿嘧啶的濃度（圖2b)。我們發(fā)現(xiàn)，盡管群落僅能交換四種代謝物（H、L、U和M），但其在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外代謝組中都表現(xiàn)出廣泛的代謝物濃度變化。SeMeCos中三分之二的細(xì)胞是H、L、U或M營(yíng)養(yǎng)缺陷型（圖2c），20種細(xì)胞外代謝物濃度（氨基酸和尿嘧啶）中有14種顯著增加（圖2c）?？傊@些結(jié)果表明，營(yíng)養(yǎng)缺陷型的存在廣泛地改變了這些群落的代謝并導(dǎo)致更高的細(xì)胞外代謝物水平（圖2c）。    

我們之前的結(jié)果表明，細(xì)胞至少會(huì)以比生長(zhǎng)所需高得多的濃度輸入細(xì)胞外氨基酸。這種代謝物的獲得可以促進(jìn)耐受能力。這種情況表明，觀察到的外代謝組變化可能與藥物穩(wěn)健性增加有關(guān)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，我們?cè)谒幬镏委熛聦T細(xì)胞暴露于H、L、U和M，以支持生長(zhǎng)的濃度提供這四種代謝物，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型生物攝取速率相似，從而使它們的通量分布相似。然后在固體培養(yǎng)基中通過圓盤擴(kuò)散試驗(yàn)(DDA)和在液體培養(yǎng)物中通過微量肉湯稀釋試驗(yàn)評(píng)估MIC，以測(cè)量對(duì)唑類抗真菌劑的藥物反應(yīng)。在唑類藥物存在的情況下，營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充顯著增加了WT細(xì)胞的生長(zhǎng)，在一定程度上唑類藥物的生長(zhǎng)抑制作用被消除了（圖2d，e）。這種表型與補(bǔ)充劑的生長(zhǎng)促進(jìn)作用無(wú)關(guān)，因?yàn)樵谖刺幚韺?duì)照組中AUC值沒有顯著變化。此外，WT細(xì)胞對(duì)唑類的耐受性和抗性以與生長(zhǎng)速率無(wú)關(guān)的方式隨補(bǔ)充代謝物濃度的增加而增加，證實(shí)了這一結(jié)果。綜上，這些結(jié)果表明，營(yíng)養(yǎng)缺陷型的存在導(dǎo)致外代謝組代謝物濃度的增加，進(jìn)而增加了細(xì)胞對(duì)藥物的耐受能力。

圖2 營(yíng)養(yǎng)缺陷型促進(jìn)豐富的代謝環(huán)境，增加原養(yǎng)型的藥物耐受性。

a，左：SeMeCos中由營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型亞群組成的基因組規(guī)模代謝模型（n=4，H/L/U/M群落模型）。與原養(yǎng)型相比，營(yíng)養(yǎng)缺陷型代謝通量（左起第二個(gè)，P =7×10–4）、代謝物交換（右起第二個(gè)，P =0.02）和氨基酸交換（右，P ?= 0.002）數(shù)量顯著增加（變化 >10% ），顯示為箱線圖。b，由HIS3、LEU2、URA3和MET15（WT)的基因組修復(fù)產(chǎn)生的原養(yǎng)型群落與含有營(yíng)養(yǎng)缺陷型的SeMeCos不同，這是因?yàn)楹兴膫€(gè)營(yíng)養(yǎng)缺陷型標(biāo)記質(zhì)粒的隨機(jī)分離。c，左，中：與SM培養(yǎng)基中的WT培養(yǎng)物相比，在指數(shù)增長(zhǎng)的SeMeCos中通過質(zhì)譜對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外代謝物進(jìn)行定量。代謝物濃度被歸一化為生物量，通過OD 600處的光密度評(píng)估。使用單側(cè)Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)確定分組代謝物比較（箱線圖）顯著性。?使用未配對(duì)雙側(cè)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)確定單個(gè)代謝物比較（條形圖）顯著性：*P?< 0.05，** P < 0.005，*** P < 0.0005，**** P < 0.00005。右圖：通過在選擇性培養(yǎng)基上定位菌落計(jì)算得出上述分析的SeMeCos中營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型的比例。?d，在分別用烯效唑或咪康唑處理的基本(SM)或SM + HLUM補(bǔ)充培養(yǎng)基中WT菌落中DDA測(cè)量的耐藥性（抑制暈圈直徑）和耐受性（暈圈內(nèi)生長(zhǎng)）。從SM或SM + HLUM和/或唑類的WT培養(yǎng)物中產(chǎn)生的DDAs。e，在烯效唑/咪康唑濃度增加和HLUM補(bǔ)充增加后通過OD 600評(píng)估WT酵母培養(yǎng)物的生長(zhǎng)，并繪制AUC。    

5.原養(yǎng)型微生物代謝反應(yīng)的相互作用    

一般來(lái)說微生物（尤其是酵母細(xì)胞）具有感知和攝取細(xì)胞外代謝物的能力。這種生物學(xué)環(huán)境特點(diǎn)表明代謝物濃度的改變（如在外代謝組中所測(cè)量的）（圖2b）可能引發(fā)營(yíng)養(yǎng)缺陷型乃至群落中所有細(xì)胞的代謝反應(yīng)。我們生成的SeMeCos僅包含一個(gè)編碼獨(dú)立表達(dá)的增強(qiáng)藍(lán)色熒光蛋白(eCFP)的分離質(zhì)粒(pH、pL、pU或pM) (圖3a)。然后我們通過FACS分離營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型并測(cè)量其蛋白質(zhì)組。同時(shí)，我們測(cè)量了在其自身間生長(zhǎng)的經(jīng)同等處理原養(yǎng)菌的蛋白質(zhì)組（即從原養(yǎng)WT酵母菌落中分離的類似處理的細(xì)胞）（圖3a）。獲得的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)證實(shí)，基于標(biāo)記酶Leu2p、Met15p和Ura3p的表達(dá)，基于CFP的SeMeCos分選成功分離了營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型種群（在所有樣品中His3p均低于檢測(cè)限）。使用這種蛋白質(zhì)組學(xué)方法，我們量化了典型酵母細(xì)胞表達(dá)的4000–5000種蛋白質(zhì)中的約1500種，覆蓋幾乎全部蛋白質(zhì)組中富含代謝酶的高豐度部分，包括Leu2p、Ura3p和Met15p。這些標(biāo)記酶被鑒定為兩個(gè)群體間表達(dá)差異最大的蛋白質(zhì)（圖3b）。差異表達(dá)蛋白質(zhì)的基因集合富集分析和基因本體論(GO)分析表明，代謝關(guān)系或過程（特別是氨基酸生物合成）在差異表達(dá)的蛋白質(zhì)中富集。與營(yíng)養(yǎng)缺陷型相比，原養(yǎng)型中與FBA通量變化相關(guān)的多種酶（圖2a）的表達(dá)水平較低（圖3c）。此外，與FBA分析一致的是（圖2a)，與原養(yǎng)型生物相比，營(yíng)養(yǎng)缺陷型中具有更高預(yù)測(cè)通量的代謝途徑（例如，V、L和I生物合成），包含許多在營(yíng)養(yǎng)缺陷型中表達(dá)更高的酶。類似地，許多在原養(yǎng)型生物中預(yù)測(cè)通量較低的代謝途徑也具有較高比例的表達(dá)下調(diào)的酶?？傮w而言，當(dāng)將FBA分析的通量預(yù)測(cè)與蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較時(shí)，我們檢測(cè)到根據(jù)條件44-64%的編碼通量變化>10%的反應(yīng)的酶也有差異表達(dá)。

總體而言，這些酵母代謝變化中約有一半可以通過酶豐度變化來(lái)解釋，該結(jié)果表明通量的預(yù)測(cè)變化與蛋白質(zhì)組的測(cè)量變化之間的一致性。隨后我們直接比較了營(yíng)養(yǎng)缺陷型存在情況下（即在SeMeCos環(huán)境中）與從全基因組原養(yǎng)型菌落（即WT群落）中分離出來(lái)的原養(yǎng)型的蛋白質(zhì)組（圖3d）。我們發(fā)現(xiàn)，與生長(zhǎng)在原養(yǎng)型細(xì)胞之間的原養(yǎng)型細(xì)胞相比，在營(yíng)養(yǎng)缺陷型存在條件下生長(zhǎng)的原養(yǎng)型細(xì)胞中的酶表達(dá)（特別是涉及氨基酸生物合成途徑的酶）顯著不同（圖3d）。值得注意的是，雖然在公共原養(yǎng)型細(xì)胞中更多的途徑上調(diào)，但其他途徑被下調(diào)，這表明原養(yǎng)型細(xì)胞貢獻(xiàn)并消耗了SeMeCos中的代謝物。我們還觀察到核糖體和其他生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白的較高表達(dá)。這也與上述觀察結(jié)果一致，即在沒有抗真菌藥物存在的情況下，原養(yǎng)型生物盡管承擔(dān)了H、L、U和M的合成，但與SeMeCos相比保持較快的生長(zhǎng)速度。

圖3 原養(yǎng)型蛋白質(zhì)組對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺陷型存在的反應(yīng)。

a，營(yíng)養(yǎng)缺陷型SeMeCos菌株中原養(yǎng)型基因組恢復(fù)及用CFP標(biāo)記所示質(zhì)粒的示意圖。根據(jù)CFP表達(dá)對(duì)原養(yǎng)型和營(yíng)養(yǎng)缺陷型種群進(jìn)行分類。b，SeMeCos中分選的營(yíng)養(yǎng)缺陷型與原營(yíng)養(yǎng)型細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)分析；差異表達(dá)蛋白(DEP)如火山圖所示。c，左上：SeMeCos中營(yíng)養(yǎng)缺陷型相對(duì)于共生原養(yǎng)型的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。右上：參與氨基酸生物合成的差異表達(dá)蛋白質(zhì)和代謝酶的總結(jié)。僅在b中顯著差異表達(dá)的蛋白質(zhì)之間進(jìn)行比較，其中P < 0.05。底部：SeMeCos中相對(duì)于原養(yǎng)型營(yíng)養(yǎng)缺陷型代謝酶的差異表達(dá)（log2FC），使用iPATH3映射到酵母代謝網(wǎng)絡(luò)；n=4。d，左上：相對(duì)于自身生長(zhǎng)的原養(yǎng)型細(xì)胞，從SeMeCos分離的原養(yǎng)型細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。右上：氨基酸生物合成中差異表達(dá)蛋白質(zhì)和代謝酶的總結(jié)。僅對(duì)在b中顯著差異表達(dá)的蛋白質(zhì)進(jìn)行比較，其中P < 0.05。底部：與營(yíng)養(yǎng)缺陷型細(xì)胞共生長(zhǎng)(在SeMeCos中)的原養(yǎng)型細(xì)胞中酶的差異蛋白表達(dá)(log2FC)和原養(yǎng)型細(xì)胞（相對(duì)于在WT群落中自身生長(zhǎng)的原養(yǎng)型細(xì)胞）的差異代謝酶表達(dá)，利用iPATH3映射到酵母代謝網(wǎng)絡(luò)中；n=4。當(dāng)P?< 0.05時(shí)，蛋白質(zhì)被認(rèn)為是DEP。log FC<0或>0，分別為下調(diào)或上調(diào)。Abs，絕對(duì)值。    

6.高代謝物外排使?fàn)I養(yǎng)缺陷型具有唑類耐受性    

細(xì)胞外代謝物的濃度取決于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。在酵母菌中，氨基酸的輸出在很大程度上是由具有廣譜底物的代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白驅(qū)動(dòng)的，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白還負(fù)責(zé)藥物和外源性物質(zhì)的輸出，包括唑類抗真菌藥。事實(shí)上，引起抗真菌物質(zhì)耐受性和抗性的機(jī)制是增加藥物外排。如果更高的外排活性影響藥物濃度，我們推測(cè)從營(yíng)養(yǎng)缺陷型向群落空間氨基酸輸出的增加（圖2c)可能解釋了對(duì)抗真菌物質(zhì)的更高耐受性。我們首先探索了一個(gè)先前用于量化營(yíng)養(yǎng)缺陷型對(duì)基因表達(dá)異位顯性影響的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集。我們發(fā)現(xiàn)，與原養(yǎng)型相比，具有相關(guān)抗真菌活性（PDR5和SNQ2）的三個(gè)質(zhì)膜ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的兩個(gè)在許多營(yíng)養(yǎng)缺陷型中的表達(dá)水平更高。為了量化輸出活性，我們隨后將DiOC5(3)（一種用于監(jiān)測(cè)一般輸出活性的陽(yáng)離子羰花青染料）應(yīng)用于SeMeCos。DiOC5(3)被動(dòng)擴(kuò)散到細(xì)胞中，其輸出依賴于ABC/MFS轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性。因此，輸出活性較高細(xì)胞DiOC5(3)的染色減少。我們使用與三種編碼相同遠(yuǎn)紅外TagRFP657蛋白的質(zhì)?；パa(bǔ)的具有三種營(yíng)養(yǎng)缺陷型（his3Δ、leu2Δ和met15Δ）的SeMeCos菌株，并通過流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估了DiOC5(3)的熒光強(qiáng)度。在這種情況下，平均而言，營(yíng)養(yǎng)缺陷與熒光強(qiáng)度成反比，熒光強(qiáng)度與每個(gè)細(xì)胞攜帶的質(zhì)粒數(shù)量有關(guān)（圖4a）。該實(shí)驗(yàn)使我們能夠定量評(píng)估具有多個(gè)營(yíng)養(yǎng)缺陷型的復(fù)雜SeMeCos系統(tǒng)中營(yíng)養(yǎng)缺陷和染料攝取之間的關(guān)系。    

熒光標(biāo)記和DiOC5(3)熒光水平呈正相關(guān)，表明原養(yǎng)型亞群較營(yíng)養(yǎng)缺陷型亞群輸出染料的速度更慢（Spearman秩系數(shù)=2.2×10–16，R=0.53）（圖4a)。為證明確實(shí)是營(yíng)養(yǎng)缺陷型輸出染料更快，我們使用了單一的營(yíng)養(yǎng)缺陷型、表達(dá)eCFP的SeMeCos菌株，用DiOC5(3)進(jìn)行染色并通過熒光顯微鏡分析染料強(qiáng)度。這些分析還揭示了與原養(yǎng)型相比，營(yíng)養(yǎng)缺陷型種群的平均相對(duì)熒光強(qiáng)度更低（圖4b）。因此營(yíng)養(yǎng)缺陷型維持較低的DiOC5(3)濃度，這表明與原養(yǎng)型相比其具有更大的輸出活性。與此同時(shí)，我們?cè)噲D確定藥物對(duì)細(xì)胞大小的影響，在考慮改變藥物抗性和/或轉(zhuǎn)運(yùn)的潛在機(jī)制時(shí)需要考慮到這一點(diǎn)。對(duì)SeMeCos藥物篩選數(shù)據(jù)的重新分析表明，盡管某些藥物會(huì)影響細(xì)胞大小，但大多數(shù)經(jīng)測(cè)試的唑類藥物并非如此。    

接下來(lái)，我們建立了一種LC-MS方法來(lái)量化唑類處理的SeMeCos分選的CFP–營(yíng)養(yǎng)缺陷型和CFP+原養(yǎng)型中的烯效唑細(xì)胞內(nèi)濃度。從四個(gè)群落中分類的營(yíng)養(yǎng)缺陷型亞群的烯效唑細(xì)胞內(nèi)濃度相對(duì)于原養(yǎng)型顯著降低（圖4c）。在每種情況下，營(yíng)養(yǎng)缺陷型的唑類水平都低于相應(yīng)的原養(yǎng)型。我們進(jìn)一步注意到URA3和MET15營(yíng)養(yǎng)缺陷型中唑類的絕對(duì)值較低，其次是HIS3和LEU2，分別對(duì)應(yīng)于它們?cè)谒幬锬褪苄苑矫娴牟町悾▓D4c）。采用未經(jīng)藥物處理的培養(yǎng)基，我們將亞群分選并接種到只有原養(yǎng)型可以生長(zhǎng)的基本(SM)培養(yǎng)基或支持兩者生長(zhǎng)的相應(yīng)補(bǔ)充培養(yǎng)基(+H/L/U/M)上，并使用DDAs評(píng)估了對(duì)咪康唑或烯效唑的藥物耐受性（圖4d）。事實(shí)上，當(dāng)從SeMeCos中分選出來(lái)時(shí)，含有較低濃度烯效唑的ura3Δ和met15Δ細(xì)胞在唑類存在條件下確實(shí)生長(zhǎng)地更好，當(dāng)從同一群落中分離時(shí)保持更高唑類濃度的his3Δ、leu2Δ細(xì)胞也是如此（圖4e)。在咪康唑處理的細(xì)胞中也觀察到類似的結(jié)果：實(shí)際上，his3Δ和leu2Δ營(yíng)養(yǎng)缺陷型的恢復(fù)力要強(qiáng)得多，突出了不同唑類效力對(duì)藥物耐受性的影響。

圖4 營(yíng)養(yǎng)缺陷型細(xì)胞中代謝物輸出活性的增加促進(jìn)了藥物耐受性。

a，SeMeCos培養(yǎng)物與DiOC5(3)孵育，并用流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估所述熒光種群。通過TagRFP657熒光對(duì)SeMeCos中的原養(yǎng)型、單營(yíng)養(yǎng)缺陷型和雙營(yíng)養(yǎng)缺陷型（紅色梯度）和三營(yíng)養(yǎng)缺陷型（黃色）種群進(jìn)行門控。通過mclust進(jìn)行高斯曲線擬合和聚類分配，確定了具有不同營(yíng)養(yǎng)缺陷水平的亞群。H、L和M分別表示組氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型；PRO，原養(yǎng)型亞群。b，SeMeCos培養(yǎng)物與DiOC5(3)孵育，固定并通過熒光顯微鏡進(jìn)行分析。通過熒光鑒定原養(yǎng)型和營(yíng)養(yǎng)缺陷型，其中兩個(gè)種群對(duì)應(yīng)于鑒定的低和高染料保留。C，通過LC-MS/MS測(cè)量從單一營(yíng)養(yǎng)缺陷型SeMeCos中分選的營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型亞群中烯效唑的細(xì)胞內(nèi)濃度。使用雙側(cè)t檢驗(yàn)確定統(tǒng)計(jì)顯著性，**** P < 0.00005。d，將來(lái)自分選的單一營(yíng)養(yǎng)缺陷型SeMeCos的營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型亞群接種到具有互補(bǔ)氨基酸 (+H/L/U/M)的SM或補(bǔ)充有SM的培養(yǎng)基上，使滴定A:P比率成為可能。e，對(duì)暴露于烯效唑的四種分選SeMeCos菌株(SM或SM+H/L/U/M上)進(jìn)行DDA檢測(cè)。    

討論

微生物細(xì)胞通常會(huì)產(chǎn)生、釋放、攝取和感知范圍廣泛的代謝物，當(dāng)微生物共同生長(zhǎng)時(shí)，這些內(nèi)在的代謝特性會(huì)導(dǎo)致高等級(jí)的代謝物交換。事實(shí)上，對(duì)于許多代謝物而言，原養(yǎng)型微生物優(yōu)先從外代謝組中攝取，而不是其自身的生物合成生長(zhǎng)能力。越來(lái)越多的證據(jù)表明，群落細(xì)胞內(nèi)的代謝物交換程度是廣泛的，定量代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示高水平的代謝物輸出豐富了單物種和多物種群落的外代謝組。微生物群落內(nèi)高度的代謝物可利用性反映在營(yíng)養(yǎng)缺陷型細(xì)胞的高流行率上，這些細(xì)胞只有在群落環(huán)境中含有其生長(zhǎng)必需的生長(zhǎng)支持濃度的代謝物時(shí)才能生長(zhǎng)。    

對(duì)于如此高頻的營(yíng)養(yǎng)缺陷型如何在群落內(nèi)生存而不處于劣勢(shì)這一問題仍存在激烈爭(zhēng)論?！昂诨屎蠹僬f”是關(guān)于營(yíng)養(yǎng)缺陷型成功的一種普遍解釋，該假設(shè)認(rèn)為細(xì)胞要么通過減少代謝物合成負(fù)擔(dān)從而在營(yíng)養(yǎng)缺陷中獲益，或者從細(xì)胞一旦輸出就無(wú)法將其資源私有化的情況中獲利。然而，圍繞著營(yíng)養(yǎng)缺陷型成功的一個(gè)難題是“騙子困境”，因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)缺陷型可以利用提供代謝物而不獲得任何好處的原養(yǎng)型。如果這種獲益允許營(yíng)養(yǎng)缺陷型比原養(yǎng)型生長(zhǎng)得更快，它最終將會(huì)破壞群落的穩(wěn)定。對(duì)在群落中觀察到的相對(duì)穩(wěn)定共存的另一種可能的解釋是原養(yǎng)型生物可能只是簡(jiǎn)單地輸出或漏出“無(wú)成本”的代謝物。在這種情況下，即使是騙子的營(yíng)養(yǎng)缺陷型細(xì)胞也可能給群落帶來(lái)最小成本，因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)缺陷型生長(zhǎng)所必需的代謝物被視為原養(yǎng)型產(chǎn)生的廢物。    

本研究的結(jié)果為理解營(yíng)養(yǎng)缺陷型在微生物群落中的成功增加了新的理解。我們的研究結(jié)果表明，當(dāng)從群落中獲得特定代謝物時(shí)，營(yíng)養(yǎng)缺陷型廣泛地重新配置其代謝，溢出代謝物而不是吸收代謝物。因此，營(yíng)養(yǎng)缺陷型的存在會(huì)增加群落環(huán)境中的代謝物濃度。我們進(jìn)一步表明，細(xì)胞外環(huán)境的這種變化會(huì)對(duì)群落產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，因?yàn)槲⑸锛?xì)胞（無(wú)論是原養(yǎng)型還是營(yíng)養(yǎng)缺陷型）都能感知細(xì)胞外代謝組的變化并相應(yīng)地調(diào)整其代謝。我們發(fā)現(xiàn)了相互反應(yīng)的證據(jù)，在這一反應(yīng)中，原養(yǎng)型在營(yíng)養(yǎng)缺陷型存在的情況下下調(diào)幾種代謝酶，表明它們利用了營(yíng)養(yǎng)缺陷型釋放的代謝物。因此，包含營(yíng)養(yǎng)缺陷型細(xì)胞的群落具有廣泛改變的代謝特性。    

營(yíng)養(yǎng)缺陷型具有與原養(yǎng)型相同的基本代謝網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并且這種代謝網(wǎng)絡(luò)的相互聯(lián)系解釋了當(dāng)細(xì)胞從自身合成氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)閿z取氨基酸時(shí)，大量不相關(guān)代謝物溢出的增加。事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞外代謝物存在時(shí)，WT細(xì)胞會(huì)像營(yíng)養(yǎng)缺陷型那樣吸收代謝物，而且在實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)其代謝相應(yīng)地發(fā)生改變。從這種情況中，我們得出結(jié)論：攝取代謝物以有效利用外代謝組的能力是微生物細(xì)胞的特性，因此不需要二次適應(yīng)就可生效。事實(shí)上，作為自然群落成員的細(xì)胞會(huì)溢出大量代謝物，例如乳酸菌和酵母菌群落。在遺傳營(yíng)養(yǎng)缺陷型中發(fā)現(xiàn)藥物耐受性增加，并在誘導(dǎo)代謝攝取的遺傳原養(yǎng)型細(xì)胞中得到復(fù)制，這證實(shí)了上述觀點(diǎn)。我們想強(qiáng)調(diào)的是，因?yàn)檫@些代謝特性，耐受性的增加可以解釋為單個(gè)細(xì)胞的代謝優(yōu)化且不需要營(yíng)養(yǎng)缺陷型和原養(yǎng)型的共同進(jìn)化是有益的。事實(shí)上，代謝物交換相互作用的基礎(chǔ)依賴于微生物的基本代謝特性，特別是其反饋抑制內(nèi)在生物合成途徑以有效攝取和利用細(xì)胞外代謝物的能力，而代謝網(wǎng)絡(luò)中的重新配置導(dǎo)致溢出代謝的改變。后一種變化可以通過代謝網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)來(lái)解釋，這在很大程度上依賴于互換代謝物的熱力學(xué)和反應(yīng)特性。由于高度的相互連接，當(dāng)細(xì)胞從自身合成轉(zhuǎn)換為攝取代謝物時(shí)，代謝物流動(dòng)會(huì)發(fā)生廣泛變化。    

最終，我們的研究結(jié)果揭示了一種將代謝相互作用與抗微生物藥物治療的穩(wěn)健性聯(lián)系起來(lái)的生化機(jī)制。通過分析作為EMP的一部分采集的數(shù)據(jù)以及大量的腸道微生物組數(shù)據(jù)，并經(jīng)起源于SeMeCo模型的證實(shí)，我們發(fā)現(xiàn)氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型非常普遍，并且比原養(yǎng)型更能適應(yīng)廣泛的藥物暴露。我們提供的證據(jù)表明潛在機(jī)制在于細(xì)胞從特定必需代謝物的自我合成轉(zhuǎn)變?yōu)閿z取時(shí)其代謝重組導(dǎo)致代謝物輸出活性增加。這提出了有吸引力的藥物療效先驗(yàn)預(yù)測(cè)前景，盡管仍需進(jìn)一步表征藥物外排泵的結(jié)構(gòu)和活性特征。數(shù)據(jù)表明，增加的藥物耐受性是一種新興特性，是代謝物交換相互作用的結(jié)果，其中代謝物交換的程度較簡(jiǎn)單地通過營(yíng)養(yǎng)缺陷型的數(shù)量來(lái)確定更為復(fù)雜。我們的代謝組數(shù)據(jù)、FBA模型和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)表明，用于模擬營(yíng)養(yǎng)缺陷型-原養(yǎng)型相互作用的每種不同代謝物（H、L、U和M）對(duì)廣泛的代謝物和蛋白質(zhì)組具有不同的影響，并且每種代謝物含量對(duì)藥物水平和耐藥性有不同的定量效應(yīng)。因此，增加對(duì)藥物的穩(wěn)健性是細(xì)胞間代謝物交換活動(dòng)的功能，該功能由營(yíng)養(yǎng)缺陷型的存在刺激（根據(jù)它們與其他細(xì)胞相互作用的程度）。    

雖然我們?cè)谘芯恐袥]有關(guān)注耐藥性進(jìn)化這一方面，但在將代謝相互作用歸因于耐藥性出現(xiàn)的多個(gè)報(bào)道背景下，我們的發(fā)現(xiàn)也值得討論。代謝相互作用可以驅(qū)動(dòng)對(duì)耐藥基因傳播至關(guān)重要的群落結(jié)構(gòu)。此外，抗菌素耐藥性的演變可能源于其他抑制性藥物濃度下生長(zhǎng)緩慢的耐受細(xì)胞亞群，耐藥基因可以通過水平基因轉(zhuǎn)移在復(fù)雜群落中迅速傳播。我們的數(shù)據(jù)表明，在營(yíng)養(yǎng)缺陷型存在并刺激高度代謝相互作用的群落中，藥物治療后能夠持續(xù)存在的細(xì)胞的有效種群規(guī)模增加，可能加速了適應(yīng)性進(jìn)化。這一推測(cè)與最近的報(bào)道一致，該報(bào)道表明代謝進(jìn)化分析后代謝突變數(shù)量增加導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加。     

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