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Oct
相比于傳統(tǒng)抗抑郁藥，新型抗抑郁藥（尤其是SSRIs）安全性良好、副作用更少已成為廣泛共識(shí)。
盡管如此，除了過(guò)量安全性上的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)外，對(duì)于部分個(gè)體而言，SSRIs及SNRIs的長(zhǎng)期使用仍可能導(dǎo)致一系列副作用。如有替代治療策略，應(yīng)盡量避免長(zhǎng)期使用。
本文已于2016年8月31日和9月6日分兩部分首發(fā)于醫(yī)脈通精神科，現(xiàn)應(yīng)讀者要求予以回顧。
新一代抗抑郁藥（ADs）已廣泛應(yīng)用于重性抑郁障礙的一線治療，并被認(rèn)為較過(guò)去的TCAs更加安全。據(jù)估計(jì)，2005-2008年，抗抑郁藥是美國(guó)18-44歲群體中使用最多的處方藥，在全人群中位列第三。那么在新型ADs中，各種藥物的副作用、耐受性及安全性各有何特點(diǎn)？
一篇發(fā)表于Psychotherapy and Psychosomatics的綜述中，研究者André F. Carvalho等引用了249篇文獻(xiàn)，總結(jié)了SSRIs、SNRIs、安非他酮、米氮平、曲唑酮、阿戈美拉汀、維拉唑酮、左旋米那普侖及沃替西汀等的副作用及安全性，為抗抑郁藥的臨床應(yīng)用提供了參考。
副作用概覽
新型ADs副作用包括：胃腸道癥狀（惡心、腹瀉、胃出血、消化不良），肝毒性，體重增加及代謝異常，心血管問(wèn)題（心率、QT間期延長(zhǎng)、高血壓、體位性低血壓），泌尿系統(tǒng)癥狀（尿潴留、尿失禁），性功能障礙，低鈉血癥，骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)，出血，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂（癲癇閾降低、錐體外系副作用、認(rèn)知障礙），泌汗，睡眠障礙，情感癥狀（情感平淡、心境轉(zhuǎn)相、反常反應(yīng)），眼部癥狀（青光眼、白內(nèi)障），高泌乳素血癥，以下將詳述。
總體上，ADs的副作用多為一過(guò)性，可在開(kāi)始治療后數(shù)周消失。然而，潛在的嚴(yán)重不良事件可能持續(xù)存在或之后發(fā)生，導(dǎo)致醫(yī)源性合并癥。其他相關(guān)問(wèn)題還包括自殺、過(guò)量安全性、停藥綜合征、妊娠及哺乳期風(fēng)險(xiǎn)及惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，但其中一些尚需更有力的證據(jù)。
各種副作用的機(jī)制及特點(diǎn)
胃腸道癥狀
5-HT在胃腸道（GI）感覺(jué)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，影響5-HT受體或5-HT水平的藥物均可影響胃腸道動(dòng)力。最常見(jiàn)的SSRIs及SNRIs所致GI副作用包括惡心、腹瀉、消化不良、消化道出血及腹痛，近一半的患者可發(fā)生，且多出現(xiàn)于用藥最初幾天或幾周內(nèi)。SSRI短期（7-28天）使用與胃腸道出血顯著相關(guān)，故應(yīng)借鑒使用非甾體抗炎藥及阿司匹林時(shí)的預(yù)防措施。
部分研究顯示，SSRIs中氟伏沙明的GI副作用風(fēng)險(xiǎn)最高，而艾司西酞普蘭的風(fēng)險(xiǎn)較低，但上述結(jié)果多來(lái)自于觀察性及病例系列研究。一項(xiàng)meta分析顯示，相比于SSRIs和度洛西汀，文拉法辛導(dǎo)致惡心及嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)更高，而舍曲林的腹瀉發(fā)生率高于其他SSRIs和文拉法辛。此外，相比于速釋劑型，文拉法辛及帕羅西汀緩釋劑型引起惡心的風(fēng)險(xiǎn)可能更低。
針對(duì)最新的幾種抗抑郁藥（沃替西汀、維拉佐酮和左旋米那普侖），相關(guān)證據(jù)仍有限；然而與其他抗抑郁藥一樣，惡心同樣是報(bào)告率最高的副作用。
肝毒性
AD所致肝毒性主要通過(guò)代謝和/或免疫過(guò)敏兩種機(jī)制形成。SSRIs及SNRIs所致肝毒性發(fā)生率約為0.5~1%，多呈劑量依賴性，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限的3倍以上提示具有臨床意義的藥物所致肝損傷（DILI）。
肝毒性多于抗抑郁藥治療后數(shù)日至6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，疲勞、食欲不振等表現(xiàn)可能與抑郁癥狀相重疊。多重用藥可升高肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，尤其是經(jīng)由相同CYP450同工酶代謝的藥物聯(lián)用，如度洛西汀+曲唑酮、度洛西汀+氟西汀、度洛西汀+米氮平、文拉法辛+曲唑酮。
SSRIs中，西酞普蘭與艾司西酞普蘭的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)最低，而萘法唑酮已因肝毒性退出市場(chǎng)。近期回顧顯示，阿戈美拉汀導(dǎo)致肝損傷的比例高達(dá)4.6%。既往病例報(bào)告中，使用萘法唑酮、度洛西汀、文拉法辛及阿戈美拉汀的患者曾出現(xiàn)危及生命的肝損害，其中一些需肝臟移植治療。對(duì)于肝病史患者，盡量選擇西酞普蘭或艾司西酞普蘭。
皮膚改變
由于血小板聚焦效應(yīng)，使用SSRIs可能導(dǎo)致瘀點(diǎn)或瘀斑；暴露于日光后，個(gè)別患者可出現(xiàn)面部、頸部及背部的皮膚反應(yīng)。長(zhǎng)期使用SSRIs與頭發(fā)、皮膚及指甲的色素沉著相關(guān)。另外，抗抑郁藥可導(dǎo)致脫發(fā)，氟伏沙明尤為常見(jiàn)。SNRIs似乎不造成除大汗之外的皮膚異常。使用米氮平與皮疹、痤瘡、剝脫性皮炎及脫發(fā)相關(guān)。
體重及代謝副作用
體重增加既可能是抑郁改善的表現(xiàn)，也可能是非典型抑郁的臨床癥狀。多數(shù)ADs均可在相當(dāng)一部分患者中引起體重增加，可能機(jī)制包括：
① 特定受體作用（如H1、5-HT2C受體）；
② 鎮(zhèn)靜作用導(dǎo)致熱量消耗下降；
③ 食物喜好變化；
④ 口干/咽干導(dǎo)致高熱量飲品攝入量增加。
米氮平與體重增加的相關(guān)性最為一致。然而，使用75~90mg以上的劑量時(shí)，米氮平導(dǎo)致體重增加的效應(yīng)反而降低。另外，安非他酮治療24周可使一個(gè)亞組的患者體重降低12.9%。少數(shù)證據(jù)顯示，沃替西汀及維拉唑酮不會(huì)引發(fā)抑郁癥患者顯著的體重增加。
具有增重效應(yīng)的ADs（如TCAs、米氮平）通常對(duì)血脂指標(biāo)也有影響，例如對(duì)血清膽固醇水平有獨(dú)立于體重的直接影響。一項(xiàng)近期meta分析顯示，抗抑郁藥（主要為SSRIs及TCAs）可升高糖尿病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.5，95%CI 1.08-2.10），但是否為因果關(guān)聯(lián)尚不確定。
心血管副作用
相比于TCAs，新型ADs的心血管安全性明顯提升，抗膽堿能副作用較輕，急性過(guò)量安全性升高。SSRIs可能與基礎(chǔ)心率降低有關(guān)，但近期一項(xiàng)大型研究得到了相反的結(jié)果；SNRIs（如文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普侖）則可升高基礎(chǔ)心率。此外，SSRIs及SNRIs均可降低心率變異性（HRV），后者可能是心血管事件的顯著預(yù)測(cè)因素。
SSRIs對(duì)QTc間期延長(zhǎng)的影響也備受關(guān)注。西酞普蘭可導(dǎo)致具有臨床顯著意義的QTc間期延長(zhǎng)，也與尖端扭轉(zhuǎn)型室速相關(guān)。近期一項(xiàng)meta分析顯示，西酞普蘭似乎是與QTc間期延長(zhǎng)相關(guān)性最為顯著的SSRI。病例報(bào)告顯示，對(duì)于存在高危因素的個(gè)體，氟西汀及舍曲林可能導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)。帕羅西汀是導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)最低的SSRI。
證據(jù)顯示，文拉法辛可引起舒張壓較基線升高15mmHg，而劑量＜200mg/d者風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。度洛西汀、左旋米那普侖也可能升高血壓，但幅度似乎較小，臨床意義有待澄清。SNRIs是否導(dǎo)致具有臨床意義的心臟傳導(dǎo)功能受損或心律失常，目前證據(jù)尚不一致。
直立性低血壓的臨床癥狀從體位性頭暈到血壓及心率的改變。眾所周知，TCAs可通過(guò)拮抗α1受體引發(fā)直立性低血壓；而SSRI引起的直立性低血壓多見(jiàn)于老年患者，但機(jī)制尚不明確。SSRI中，帕羅西汀與直立性低血壓關(guān)聯(lián)最密切，至少部分可能與其抗膽堿能作用有關(guān)。氟西汀同樣可能升高老年人直立性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。
一些研究顯示，SNRIs中，文拉法辛導(dǎo)致60歲以上患者發(fā)生直立性低血壓的比例超過(guò)50%，最可能繼發(fā)于該藥強(qiáng)大的NE能效應(yīng)。一些病例報(bào)告則顯示，度洛西汀也可引起直立性低血壓。此外，米氮平引發(fā)直立性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)7%。
泌尿生殖系統(tǒng)
SSRIs可通過(guò)作用于中樞排尿通路引起尿潴留，但發(fā)生率很低，目前僅見(jiàn)于病例報(bào)告，且絕大多數(shù)情況為SSRIs與苯二氮?類和/或抗精神病藥聯(lián)用時(shí)。這些文獻(xiàn)尤其關(guān)注了氟伏沙明，而與氟西汀相關(guān)者較少。機(jī)制方面，SSRIs可同時(shí)導(dǎo)致尿液儲(chǔ)存及影響排空。SNRIs可通過(guò)作用于α1受體引起尿潴留。病例報(bào)告顯示，文拉法辛及瑞波西汀可引起尿潴留；此外，文拉法辛還有導(dǎo)致尿失禁的報(bào)告，其機(jī)制可能與5-HT4作用相關(guān)。與之類似，度洛西汀可能與尿潴留及排尿猶豫有關(guān)。
一項(xiàng)大型回顧性研究顯示，使用SSRIs導(dǎo)致尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)比為1.61，其中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高的是舍曲林。
性功能障礙
抑郁癥患者性功能障礙的比例遠(yuǎn)高于一般人群，而ADs可從多方面影響患者性功能，導(dǎo)致性欲降低、喚起障礙（男性勃起障礙、女性陰道潤(rùn)滑障礙）、性高潮障礙。這些副作用可能是抗抑郁藥相關(guān)的副作用中漏報(bào)最嚴(yán)重的，是導(dǎo)致停藥或依從性欠佳的重要原因，故醫(yī)師應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)此類副作用。
抗抑郁藥相關(guān)性功能障礙的可能機(jī)制包括但不限于藥物對(duì)中腦邊緣區(qū)的作用、心理因素、軀體合并癥、使用其他藥物等?；谝环N假說(shuō)，SSRI及SNRIs類的5-HT能作用可降低中腦緣DA能的傳遞，而后者已知與性高潮及性欲相關(guān)。
使用SSRIs的患者出現(xiàn)性功能副作用的發(fā)生率高達(dá)50-70%，且不同藥物之間差異甚微，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DA能或NE能較強(qiáng)的藥物導(dǎo)致性功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較弱，或無(wú)此副作用。研究顯示，安非他酮在性副作用方面安全性相對(duì)較高，使用其他藥物出現(xiàn)性功能副作用者可換用該藥。此外，米氮平、阿戈美拉汀的風(fēng)險(xiǎn)也較低，而沃替西汀及維拉唑酮可能優(yōu)于SSRIs。
除選藥及換藥外，5-磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非）可緩解ADs所致勃起功能障礙。另外，一部分患者的性功能障礙在停用抗抑郁藥治療后可能持續(xù)存在。
低鈉血癥
此方面的證據(jù)多為病例報(bào)告及一些觀察性研究。對(duì)于SSRIs而言，其發(fā)生率與定義相關(guān)：采用<135 mmol/L時(shí)，其發(fā)生率為9-40%；然而采用<130 mmol/L時(shí)，發(fā)生率則降至0.06–2.6%。ADs中，SSRIs及文拉法辛與低鈉血癥的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)；而在SSRIs中，現(xiàn)有證據(jù)顯示氟西汀、西酞普蘭、艾司西酞普蘭的發(fā)生率稍高，而帕羅西汀、舍曲林相對(duì)較低。SNRIs的證據(jù)更為有限，結(jié)果與SSRIs相仿。有限證據(jù)顯示，米氮平及TCAs引發(fā)低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。
老年患者及使用利尿劑的個(gè)體中，低鈉血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著更高。ADs引發(fā)低鈉血癥的機(jī)制仍不完全清楚，但此類藥物可升高抗利尿激素（ADH）的釋放或升高其敏感性，進(jìn)而產(chǎn)生類似于ADH分泌異常所造成的臨床狀況。治療方面，可考慮停用抗抑郁藥、限制入量及利尿治療。
骨質(zhì)疏松
多項(xiàng)研究顯示，抑郁癥本身即可升高骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)及降低骨密度（BMD）。一項(xiàng)近期的薈萃分析顯示，抗抑郁藥可顯著降低60歲及以上老年患者的腰椎及髖部骨密度。骨密度及骨代謝的變化可能與炎癥及下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的復(fù)雜相互作用有關(guān)。SSRIs可導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)的升高（RR=1.72，95%CI 1.51-1.95），且這一效應(yīng)獨(dú)立于BMD變化。
一項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究顯示，SSRIs中，高劑量西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀及舍曲林與較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR=1.98，95%CI 1.82-2.16），而米氮平、文拉法辛、瑞波西汀則無(wú)顯著風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前尚不能判斷這一相關(guān)性是藥物所致、疾病進(jìn)展還是兩者共同作用的產(chǎn)物。
出血
所有5-HT能ADs均與出血風(fēng)險(xiǎn)的升高相關(guān)，機(jī)制可能包括血小板再攝取5-HT的減少。SSRIs中，氟西汀、帕羅西汀及舍曲林相關(guān)血小板功能異常的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。此外，SSRIs可升高外科手術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)。其他ADs中，文拉法辛及米氮平也可升高出血風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)用非甾體抗炎藥（NSAIDs，如阿司匹林）、已存在血小板功能障礙或聯(lián)用肝素似乎進(jìn)一步升高ADs相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)。
使用SSRIs可能與上消化道出血相關(guān)，而聯(lián)用NSAIDs時(shí)的總體風(fēng)險(xiǎn)更是大大提高。SNRIs與上消化道出血的相關(guān)性相對(duì)較弱。使用質(zhì)子泵抑制劑拮抗出血風(fēng)險(xiǎn)的上升，其作用仍有待進(jìn)一步確認(rèn)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)
抗抑郁藥（ADs）可降低驚厥閾，TCAs的潛在致癇作用高于安非他酮，因此禁用于癲癇患者。ADs可引起錐體外系反應(yīng)（EPS），最為常見(jiàn)的是靜坐不能，其次為肌張力異常、帕金森癥狀及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
SSRIs引起EPS的報(bào)告數(shù)量最多，機(jī)制可能與5-HT水平過(guò)高有關(guān)。度洛西汀引發(fā)EPS的風(fēng)險(xiǎn)最高，之后依次為舍曲林＞艾司西酞普蘭＞帕羅西汀＞氟西?。景卜撬疚魈仗m。老年、DRD2基因TaqⅠA多態(tài)性位點(diǎn)的A1等位基因是SSRIs所致EPS的風(fēng)險(xiǎn)因素。
部分個(gè)案報(bào)告了與SSRIs相關(guān)的惡性綜合征，甚至發(fā)生于SSRIs停藥期間，應(yīng)引起警惕。
SSRIs還可導(dǎo)致5-HT綜合征，其異質(zhì)性很高，可能致死；臨床特征包括精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)功能亢進(jìn)、神經(jīng)肌肉異常等，但并非所有患者都表現(xiàn)得如此典型。聯(lián)用SSRIs與MAIOs可顯著升高風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)量使用SSRIs的個(gè)體中，5-HT綜合征發(fā)生率高達(dá)16%。
ADs既可輕微改善認(rèn)知癥狀，也可導(dǎo)致認(rèn)知方面副作用，如執(zhí)行功能受損、注意力不集中、健忘、找詞困難等。
一項(xiàng)大型回顧性研究顯示，頭痛是年輕人及成人患者使用ADs時(shí)最常見(jiàn)的副作用之一；而針對(duì)老年人，一項(xiàng)meta分析顯示SSRIs老年使用者的卒中風(fēng)險(xiǎn)可升高40%，但這一相關(guān)性僅限于老年群體。
泌汗
TCAs對(duì)毒蕈堿受體的作用可使約14%的用藥患者出現(xiàn)過(guò)度泌汗。新型ADs中，安非他酮及文拉法辛與過(guò)度泌汗的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，而氟伏沙明及曲唑酮的發(fā)生率則較低。多數(shù)研究顯示，SSRIs使用者中約10%出現(xiàn)過(guò)度泌汗，而使用帕羅西汀者的比例可能更高。
初步研究表明，苯扎托品及賽庚啶可緩解ADs引起的泌汗，但證據(jù)質(zhì)量有限。
睡眠障礙
SSRIs及文拉法辛可延長(zhǎng)REM睡眠潛伏期、縮短REM睡眠時(shí)間，影響多出現(xiàn)于治療開(kāi)始的數(shù)日/數(shù)周內(nèi)，治療8周后可恢復(fù)至基線水平。停用SSRIs后可出現(xiàn)反跳性REM期睡眠異常，可能與突觸5-HT水平升高有關(guān)。米氮平也可延長(zhǎng)RMD睡眠潛伏期。曲唑酮和米氮平可改善抑郁癥患者的睡眠連續(xù)性。
SSRIs及文拉法辛還可導(dǎo)致或加重不安腿綜合征。新型ADs中，引起不安腿綜合征風(fēng)險(xiǎn)較高的藥物排序如下：米氮平＞帕羅西?。旧崆帧Ｒ恍﹤€(gè)案報(bào)告顯示，使用文拉法辛可能與周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)。與其他抗抑郁藥不同，安非他酮可改善不安腿綜合征的癥狀。
情感副作用
許多服用SSRIs的患者可出現(xiàn)情感遲鈍（emotional blunting），他們描述自己的情緒較之前「平淡」或「調(diào)低」；此情況可持續(xù)存在，即使是在抑郁癥狀改善之后，且任何年齡段個(gè)體均可發(fā)生。一些研究者認(rèn)為，上述狀況與伏隔核5-HT2c受體激活后的DA能神經(jīng)傳遞下調(diào)相關(guān)。除SSRIs外，米氮平、阿戈美拉汀、瑞波西汀也可引起相似表現(xiàn)。
ADs治療也可引起躁狂及其他形式的行為過(guò)度激活，這類反應(yīng)可能提示潛在未識(shí)別的雙相障礙，也有可能出現(xiàn)于敏感的單相抑郁患者。使用ADs的前3個(gè)月還可能出現(xiàn)焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊及沖動(dòng)等。
此外，抗抑郁維持治療期間，部分患者不僅可能再次出現(xiàn)初始癥狀，還可能出現(xiàn)此前未出現(xiàn)的癥狀，臨床相較基線時(shí)惡化，即「反常效應(yīng)」（paradoxical effects），停藥后可改善。針對(duì)氟西汀和舍曲林的RCT曾報(bào)告了此類現(xiàn)象。
自殺
自2014年起，F(xiàn)DA針對(duì)抗抑郁藥在兒童及青少年中的自殺風(fēng)險(xiǎn)提出了黑框警告。1990年，首次有研究報(bào)告SSRIs與自殺之間的關(guān)聯(lián)。近期meta分析顯示，兒童及青少年使用SSRIs可顯著升高自殺風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.79，95%CI 1.62-4.81），但因果順序尚不明確。針對(duì)兒科患者，ADs劑量較高時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更高。
針對(duì)成人，目前的證據(jù)尚不一致。歐洲精神病學(xué)會(huì)（EPA）曾指出，抗抑郁藥可降低自殺傾向，但此論述并無(wú)一致性證據(jù)加以支持。
過(guò)量安全性
鑒于抑郁癥患者群體的自殺風(fēng)險(xiǎn)較高，過(guò)量使用處方藥為常見(jiàn)的自殺手段之一，因此ADs的過(guò)量安全性值得關(guān)注。回顧顯示，TCAs的致死率（致死性過(guò)量/非致死性過(guò)量）最高，為1.6，之后依次為文拉法辛（0.29）和米氮平（0.22），SSRIs最低（0.06）。
SSRIs中，西酞普蘭過(guò)量致死率最高，氟西汀及舍曲林的過(guò)量安全性最佳。
停藥綜合征
停藥或中斷使用時(shí)，幾乎所有SSRIs及SNRIs均可出現(xiàn)不同程度的停藥癥狀，包括流感樣癥狀、震顫、心動(dòng)過(guò)速、電擊樣感覺(jué)、肌肉疼痛、感覺(jué)異常、耳鳴、神經(jīng)痛、共濟(jì)失調(diào)、眩暈、性功能障礙、睡眠障礙、多夢(mèng)、惡心嘔吐、腹瀉、嚴(yán)重焦慮及情緒不穩(wěn)等。研究顯示，新型ADs相關(guān)的依賴及停藥癥狀不亞于苯二氮?類藥。
此類癥狀被稱為「停藥綜合征」（discontinuation syndromes），旨在避免暗示患者認(rèn)為此類藥物具有依賴性，以至于影響市場(chǎng)營(yíng)銷。然而，鑒于此類癥狀的嚴(yán)重性及不可預(yù)測(cè)性，近期有人建議，使用「撤藥/戒斷綜合征」（withdrawal syndrome）替代原有名詞。
停藥癥狀通常出現(xiàn)于停藥后3-4天內(nèi)，或開(kāi)始滴定減量時(shí)，可能程度輕微，1-3周內(nèi)自行緩解；也可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年不等，即「持續(xù)性撤藥后綜合征」。此外，驟停ADs還可能引起躁狂或輕躁狂發(fā)作。停藥癥狀多見(jiàn)于半衰期較短而效價(jià)較高的ADs，如文拉法辛、帕羅西汀。另外，大部分研究顯示，在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)緩慢減藥對(duì)患者有一定好處，但并不能降低發(fā)生停藥綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。
眼科副作用
部分使用SSRIs的患者報(bào)告出現(xiàn)非特異性的視覺(jué)異常，可能與停藥有關(guān)。后續(xù)研究顯示，不同的SSRIs可升高眼壓，導(dǎo)致閉角型青光眼，文拉法辛同樣如此。一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究顯示，50歲以下患者使用安非他酮時(shí)罹患閉角型青光眼的風(fēng)險(xiǎn)升高一倍。SSRIs可獨(dú)立升高急性閉角型青光眼的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=5.80，95%CI 1.89-17.9），而長(zhǎng)期使用SSRIs者閉角型/開(kāi)角型青光眼的風(fēng)險(xiǎn)并不升高。
一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究顯示，暴露于新型ADs可升高白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)，包括氟伏沙明（RR=1.39，95%CI 1.07-1.80）、文拉法辛（1.33，1.14,-1.55）及帕羅西?。?.23，1.05-1.45）。值得注意的是，上述結(jié)果在另一項(xiàng)病例對(duì)照研究中得到了復(fù)制。
高催乳素血癥
使用ADs的患者偶可出現(xiàn)長(zhǎng)期外周催乳素水平升高。高催乳素血癥可能對(duì)健康造成不良影響，如骨密度降低、性腺機(jī)能減退等；盡管不建議監(jiān)測(cè)催乳素，但若癥狀提示高催乳素血癥的存在時(shí)，則應(yīng)測(cè)定血漿催乳素水平。若被證實(shí)，建議換用米氮平或另一種SSRIs。
另外，既往有個(gè)別使用ADs者在催乳素水平正常時(shí)發(fā)生溢乳。
妊娠/哺乳期風(fēng)險(xiǎn)
妊娠期是女性抑郁癥的高發(fā)時(shí)段，發(fā)生率約為10-15%，尤其是妊娠中期及后期，且至少半數(shù)女性患者的抑郁狀態(tài)可持續(xù)至分娩后。妊娠期使用ADs可升高一系列并發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括先兆子癇、早產(chǎn)、異常出血、流產(chǎn)甚至胎兒死亡。
研究表明，若干因素可影響妊娠期SSRIs暴露與出生缺陷的關(guān)聯(lián)性，如抑郁癥本身、產(chǎn)婦年齡、吸煙及使用其他藥物（如抗驚厥藥）。調(diào)整上述因素后，尚未發(fā)現(xiàn)SSRIs與嚴(yán)重出生缺陷之間存在明確關(guān)聯(lián)。
SSRIs可輕度升高先天性心臟畸形風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.4）及產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)。帕羅西汀已被確認(rèn)與先天性心臟缺陷相關(guān)，妊娠期內(nèi)不應(yīng)使用。一項(xiàng)meta分析顯示，妊娠晚期暴露于SSRIs可微弱升高持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很低。
未發(fā)現(xiàn)SNRIs（如度洛西汀、文拉法辛）與顯著出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但可能與產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，而文拉法辛與妊娠期高血壓風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。關(guān)于其他藥物的研究則非常有限。
不同ADs的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)不同，妊娠晚期使用SSRIs及SNRIs可在新生兒引起停藥反應(yīng)，表現(xiàn)為煩躁、過(guò)度哭鬧、震顫甚至驚厥。帕羅西汀及文拉法辛由于半衰期相對(duì)較短，引起新生兒停藥反應(yīng)的可能性更高。若患者初次用藥，舍曲林、西酞普蘭為較好的治療選擇。此外，除多塞平之外的TCAs也是哺乳期相對(duì)安全的用藥策略。
惡性腫瘤
目前關(guān)于ADs與各種惡性腫瘤關(guān)聯(lián)性的證據(jù)多來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人類觀察性研究多未排除年齡、吸煙等混雜因素，因此二者關(guān)聯(lián)仍不確切。
結(jié)論
新型ADs（特別是SSRIs）較TCAs副作用更少已成為廣泛共識(shí)。盡管如此，除了過(guò)量安全性上的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)外，SSRIs及SNRIs的長(zhǎng)期使用仍與一系列副作用相關(guān)，如糖尿病及骨質(zhì)疏松癥，還可引起額外的精神癥狀（如心境轉(zhuǎn)相、矛盾癥狀）及軀體問(wèn)題（如肥胖、出血）。部分AD相關(guān)副作用可在停藥后持續(xù)存在，這就引出了醫(yī)源性合并癥這一概念。
大量研究表明，長(zhǎng)期使用ADs可預(yù)防復(fù)發(fā)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，多次發(fā)作的抑郁癥患者長(zhǎng)期使用ADs的獲益顯著少于單次發(fā)作患者，即對(duì)于多次復(fù)發(fā)的慢性抑郁癥患者，單一藥物治療很難起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。綜合以上結(jié)果，表明若有替代策略，應(yīng)盡量避免ADs的長(zhǎng)期使用。若必須使用，則應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)藥物造成的功能受損及不良影響。
文獻(xiàn)索引：Carvalho AF, et al. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychotherapy and Psychosomatics. August 11, 2016. DOI: 10.1159/000447034返回搜狐，查看更多
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