新藥研發(fā)主要包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究和上市這幾個階段。眾所周知，一款新藥從開始研發(fā)到成功上市風(fēng)險大、成功率低。據(jù)統(tǒng)計，幸運的話，每合成或分離10000個化合物能有1個最終獲批上市。

圖1：新藥研發(fā)過程

據(jù)BIO與QLS Advisors曾聯(lián)合發(fā)布的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》報告顯示，藥物開發(fā)項目從1期臨床到獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7.9%，所需要的時間平均為10.5年。在研發(fā)時間上，I期臨床2.3 年，II期臨床3.6 年, III期臨床3.3 年，審批階段1.3年；在轉(zhuǎn)化成功率上，I期各病種成功率為40.9%-71.6%，平均成功率為52.0%；II期各病種成功率為15.0%-48.1%，平均成功率為28.9%；III期各病種成功率為47.7%-76.8%，平均成功率為57.8%；NDA/BLA各病種提交成功率為82.5%-100.0%，平均成功率為90.6%。

圖2：主要14疾病藥物的研發(fā)周期（來源：Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020）

圖3：按疾病種類劃分的進入下一期的成功率。*n值是用于計算LOA的所有階段的總“進入或暫?！鞭D(zhuǎn)換。“POS”是成功進入下一階段的概率。疾病種類的排序與第一階段批準(zhǔn)的總體可能性一致。（來源：Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020）

雖然臨床前研究的淘汰率看似更高，但其實更關(guān)鍵的是臨床研究，即0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床研究，因為涉及到新化合物在人體中的研究，這個過程也是整個新藥研發(fā)過程中最費時也是最費錢的。那么，什么是Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床研究呢？如Ia期、Ib期等又指的是什么呢？下面本文就為大家進行詳細介紹。

一、新藥研發(fā)的5個臨床階段

1、0期臨床

2004年，F(xiàn)DA提出了“探索性研究用新藥（exploratoryinvestigational new drug，eIND）”的概念，并于2006年發(fā)布了“eIND研究指南（exploratoryIND studies）”，以eIND進行的臨床試驗又稱“0期臨床試驗”。

0期臨床也被稱為人體微量給藥研究，是研制者使用微劑量在少量健康受試者或者病人（通常6-15人）進行的單劑量或不超過7d的多劑量給藥的研究。所謂微劑量，是指低于通過臨床前毒理學(xué)研究獲得的動物安全性數(shù)據(jù)而推導(dǎo)出的擬用于人體可能產(chǎn)生臨床藥理學(xué)作用劑量的1/100，同時，最大劑量不超過100ug的劑量（蛋白類受試物最大劑量不超過30nmol）。

0期研究有以下特點：①受試者少（10-15例）；②劑量低；③給藥時間短（如7天）；④不以研究療效為目的；⑤在I期研究前進行；⑥通常在6個月內(nèi)完成。

該試驗的目的是為了加快和簡化藥物審批程序，節(jié)省用于后期試驗的時間和金錢，減少花費在不可行藥物上的資源和在動物身上進行的試驗量。不過，這并非新藥臨床研究必需的階段，也并不適用于所有類型的候選化合物，目前通常只推薦在腫瘤、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重威脅生命的疾病領(lǐng)域藥物研發(fā)中使用。

圖4：0期臨床試驗在腫瘤藥物開發(fā)中的應(yīng)用類型

2、I 期臨床

I期也被稱為人類藥理學(xué)，主要用于評估新藥在人體中的安全性和耐受性，并確定藥物的推薦給藥劑量，即找到不會對人體產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的最大劑量。此外，該階段還會初步評估其有效性、藥代動力學(xué)參數(shù)和藥效動力學(xué)參數(shù)，以及了解可能的不良反應(yīng)和相互作用等信息。

具體來說，Ⅰ期臨床主要研究藥物特點，包括耐受性（需要多次驗證，單劑、多次研究）和藥代。其中，藥代包括一般藥代（也需要進行多次驗證，單劑、多次研究），需要充分考慮的影響因素主要有性別、人群、吸收、分布、代謝（代謝途徑、代謝產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物活性、毒性，代謝產(chǎn)物的定量分析和物料平衡）、排泄等，如果是群體藥代還應(yīng)分別統(tǒng)計各年齡段（老年、青年、少年等），特殊人體藥代（考慮肝腎功能受損情況）及患者藥代。另外，PK/PD（臨床抗菌藥物是否合理）、心臟QT間期影響、血生化影響、免疫系統(tǒng)影響、藥物相互作用等，都是新藥Ⅰ期臨床研究的內(nèi)容。

該階段的研究對象主要為健康志愿者。不過，當(dāng)研究藥物被認(rèn)為是具有細胞毒性，或者僅用于目標(biāo)人群（如癌癥患者）時，則只能適用于相關(guān)患者。Ⅰ期臨床為小規(guī)模的試驗，受試者例數(shù)一般為20-80例，數(shù)月即可完成。

I期研究又包括Ia期、Ib期和食物影響（Food effect）。

Ia期又稱為單劑量遞增試驗（Single ascending dose，SAD），指給予少數(shù)受試者（3-5例左右）單次劑量藥物，同時對受試者血液中的血藥濃度或其他藥效動力學(xué)濃度進行監(jiān)測，通過對不同劑量組進行監(jiān)測和評估，確定最大耐受劑量（MTD），即能夠使受試者在接受藥物后體驗到所需效應(yīng)但不會出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的最高劑量。

Ib期又稱為多劑量遞增試驗（Multiple ascending dose，MAD），不同于SAD試驗，MAD試驗是根據(jù)SAD試驗中對MTD或安全劑量的預(yù)測，選擇合適的給藥劑量和間隔時間，讓一組受試者接受多次低劑量的藥物，同時監(jiān)測不同時間點的血藥濃度或其他藥效動力學(xué)濃度標(biāo)本，從而進行藥動和藥效學(xué)分析。其中在多次給藥的情形下，藥動學(xué)分析的一個關(guān)鍵就是確定是否有無藥物積聚。

食物影響是一項短期試驗，目的是觀察人體在給藥前進食對藥物吸收的差異。因為食物可以影響改變藥物的吸收率和藥代動力學(xué)，而PK數(shù)據(jù)對試驗至關(guān)重要，為了預(yù)測食物將如何影響藥物的藥代動力學(xué)，故有必要對此進行研究。該研究通常以兩序列交叉研究的形式進行，受試者在禁食期間和進食后服用相同劑量的藥物，至少包括12名受試者。

值得注意的是，大多數(shù)情況下，企業(yè)或研究機構(gòu)為了降低藥物開發(fā)成本和上市時間，在單次劑量遞增或多次劑量遞增試驗中增加額外的組，來獲得食物對藥物影響的初步評價。而目前通常臨床試驗所遵循的做法是，將上述三類合并，即在同一研究設(shè)計中使用SAD和MAD，有時還包括對食物影響的評估。

3、II期臨床

II期臨床試驗也被稱為治療作用探索階段、尋找最佳劑量階段。該階段的目的是找到藥物的最佳劑量和初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，同時為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。其中，藥物的最佳劑量為患者可獲得積極有效治療的最小劑量，這樣可確保更小的副作用和更大的風(fēng)險收益。

II期臨床試驗一般采用嚴(yán)格的隨機雙盲對照試驗，以平行對照為主。通常應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)療法進行比較，也可以使用安慰劑。在患者選擇方面，Ⅱ期臨床受試者例數(shù)為100-300例，且通常會盡量選擇患有特定疾病的患者，避免選擇患有許多其他疾病的病人，以確保盡可能少的額外變量。該階段一般需數(shù)月至一年以上。

II期臨床試驗也分為IIa期和IIb期。

IIa期也稱為POC（Proof of Concept，概念證明）研究，旨在評估藥物的安全性和初步療效，并確定適宜的劑量范圍。通常在少量受試者（20-200例）身上試驗，主要療效終點在給藥后早期，評估其有效性。證明藥物具有預(yù)期的臨床療效時，進行IIb期試驗，這時將選擇較多的患者進行評估。

IIb期也被稱為也稱為DF（Dose Finding，劑量發(fā)現(xiàn)）研究，目的是確定顯示生物活性，而副作用最小的最佳劑量。相對于IIa期，IIb期更加注重在不同劑量下的療效評估。此外，此階段也會做給藥方案的研究，通常是雙盲、隨機對照、多中心的大規(guī)模臨床試驗。

4、III期臨床

III期臨床也被稱為治療作用確證階段和上市前研究，是指通過更大規(guī)模的人體臨床試驗而全面評價藥物的療效和安全性、劑量的研究。該研究目的是確認(rèn)從各個階段收集到的初步證據(jù)，證明療效安全、評估副作用、評估與其他藥物的相互作用、可能的禁忌癥、與其他產(chǎn)品相比的治療優(yōu)勢、對衛(wèi)生經(jīng)濟和生活質(zhì)量的影響等，其是為藥品做新藥注冊申請?zhí)峁┮罁?jù)的關(guān)鍵階段。大約只有25%-30%的II期臨床試驗會進入III期臨床試驗。

圖5：Ⅲ期臨床試驗的目的

與前兩階段的試驗相比，Ⅲ期臨床試驗會增加受試者接觸試驗藥物的機會，既要增加受試者的人數(shù)，同時也要增加受試者用藥的時長，同時研究對于不同的患者人群（性別、年齡段、人種、同時合并其他疾病等）的治療效果。此外，III期臨床試驗還可以用已獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品來研究尚未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，或用已知的活性成分來研究新的劑量，也可以是全新的組合。

一般來說，III期臨床的受試者例數(shù)為300-3000例，研究需2-5年才能完成。另據(jù)估計，一項III期臨床試驗的花費在8630萬美元左右。

III期臨床試驗也分為IIIa和IIIb期。

IIIa期是指在新藥申請前，通過對研究藥物應(yīng)用于有治療指征的患者，從而獲得更多的療效和安全性的結(jié)果。

IIIb期是指在提交注冊申請之后，獲得藥品批準(zhǔn)并投入生產(chǎn)之前進行的研究。主要目的是為了獲取額外的療效和安全性結(jié)果，如經(jīng)濟學(xué)和生命質(zhì)量方面。而對于一些已經(jīng)上市但需要擴大指征的藥物，也可直接進行IIIb期研究。

5、IV期臨床

IV期臨床試驗，也被稱為后市場研究，是指在藥物上市之后進行的、針對藥物使用的真實情況和長期安全性等方面的研究。該類試驗既可以糾正前期臨床試驗的偏差，驗證上市前臨床試驗的結(jié)果，彌補缺乏的資料和信息，也可以直接作為申報新適應(yīng)癥材料，最重要的是其可以探討新的治療方法，如不同人群、不同聯(lián)合用藥的組合，推翻舊的金標(biāo)準(zhǔn)，建立新的金標(biāo)準(zhǔn)，提供新的治療思路。

因此，IV期臨床試驗是對Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗的補充和延續(xù)。另外，與前3個階段的臨床試驗相比，IV期臨床試驗更關(guān)注藥物在真實臨床實踐中的應(yīng)用情況和效果，更具有現(xiàn)實意義。不過值得注意的是，IV期臨床試驗與真實世界研究還是有區(qū)別的。真實世界研究是利用真實世界數(shù)據(jù)（指傳統(tǒng)臨床試驗以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)）開展的研究，IV期臨床試驗只是屬于真實世界研究的一種，并不等同于真實世界研究，兩者屬包含關(guān)系。

一般來說，新藥上市后都需要開展Ⅳ期臨床試驗，以監(jiān)測藥物在實際使用中的效果和安全性。但并非所有新藥都需進行同樣規(guī)模和范圍的Ⅳ期臨床試驗，這主要取決于藥物本身的特性、藥物治療領(lǐng)域的特點、藥物上市前臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量、藥物監(jiān)管部門和倫理委員會的要求等因素。由此，Ⅳ期臨床試驗分為必要性、建議性和自愿性三類試驗：

（1）必要性Ⅳ期臨床試驗是由于藥物上市前臨床試驗數(shù)據(jù)不足或存在不確定性而必須進行的；

（2）建議性4期臨床試驗是由于藥物上市前臨床試驗數(shù)據(jù)雖然充分但仍有改進空間而建議進行的；

（3）自愿性Ⅳ期臨床試驗是申請人出于商業(yè)或?qū)W術(shù)目的而自主選擇進行的。

二、臨床試驗的4個階段

臨床試驗通常包含四個階段：篩選期、基線值的測定、治療期和隨訪期。

篩選期：指在試驗開始前篩選受試者的一段時問，這里篩選是指按照試驗方案的要求在受試者簽署知情同意書后給患者做的檢查，包括體檢及方案所要求的病史、心電圖、CT或其它的實驗室檢查。以確定該受試者是否符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。

基線值的測定：基線值作為臨床評價的起點，通過一系列的體檢或?qū)嶒炇业臋z測，確認(rèn)受試者用藥前的狀態(tài)，以利于治療后與治療前的對比。所有的受試者都要進行基線值的測定，基線值的測定應(yīng)在隨機化之前進行，但是如果檢查為有創(chuàng)性（如活檢等），應(yīng)盡量將其放在化學(xué)檢查后，以減少對受試者的傷害 此外，基線值應(yīng)盡量接近治療期。

治療期：根據(jù)試驗?zāi)康?、適應(yīng)證及藥物開發(fā)所處時期的不同，治療期的長短也會不同。對于治療期中所要做的體格檢查、生命體征測評、療效及安全指標(biāo)的評估，以及一些特殊的檢查項目如采血等、如何檢測（檢測工具及方法）、何時檢測，應(yīng)有詳盡的描述。另外，在治療期中受試者回訪原則是先密集后寬松。

隨訪期：有的方案會有一個隨訪期，也就是治療期用藥結(jié)束后，受試者隨訪期根據(jù)不同的適應(yīng)證、不同的試驗?zāi)康目梢远ㄔ趲滋?、幾周或幾月不等，其目的在于觀察用藥后的安全情況或遺留效應(yīng)，有時隨訪期也用來觀察療效。

三、總結(jié)

在醫(yī)藥行業(yè)對于新藥研發(fā)有三個“十”的說法：10年研發(fā)周期，投資10億美元，僅10%的成功率?？梢?，一款新藥的誕生是多么的不易，過程異常艱辛、耗時及耗力。其中，臨床試驗包括0期、I期、II期、III期及IV期。其中，0期臨床試驗不是必須的，特點是人少量小時間短，主要是為了提高藥物的研發(fā)成功率；I期臨床試驗圍繞藥物的安全代謝量遞增進行；II期臨床試驗主要是需要確定安全療效量；III期臨床試驗則是規(guī)模更大跨度更長，以確認(rèn)從各個階段收集到的初步證據(jù)，是為藥品做新藥注冊申請?zhí)峁┮罁?jù)的關(guān)鍵階段；IV期臨床試驗是藥物上市后的研究，是對前面幾個試驗的補充和延續(xù)，可用于糾偏、驗證上市前臨床試驗的結(jié)果、彌補缺乏的資料和信息、作為申報新適應(yīng)癥的材料以及探討新的治療方法等。

圖6：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、IV期的試驗特點對比

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