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前言

“聽說讀寫”是人類認(rèn)識自我、不斷學(xué)習(xí)、相互交往的重要方式?！奥犝f讀寫”聽為首，但隨著衰老的發(fā)生，往往出現(xiàn)“說讀寫”雖存而耳先聵的情況，這嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量。因此，了解目前已知的衰老相關(guān)聽力喪失的致病機(jī)制和干預(yù)措施就顯得至關(guān)重要。今天小編和大家分享一篇由英國倫敦大學(xué)學(xué)院耳研究所Sally J. Dawson教授團(tuán)隊于2019年8月發(fā)表在Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine雜志的綜述文章，題為“Age-Related Hearing Loss”，詳細(xì)介紹了衰老相關(guān)聽力喪失的致病機(jī)制和相應(yīng)的干預(yù)措施。

第一作者：Michael R. Bowl （圖源網(wǎng)絡(luò)）

摘要

衰老相關(guān)聽力喪失（Age-related hearing loss, ARHL）是老年人最常見的感覺缺陷。這種漸進(jìn)性的聽力損失在導(dǎo)致社交孤立的同時也與一些合并癥相關(guān)，例如遲發(fā)性抑郁癥、衰弱等。此外，越來越多的證據(jù)表明ARHL與老年人群認(rèn)知能力的下降和癡呆風(fēng)險的增加相關(guān)。鑒于ARHL會造成巨大社會和福利負(fù)擔(dān)，并且可能誘發(fā)老年癡呆癥，因此迫切需要干預(yù)措施以改善衰老相關(guān)聽力功能的減退。然而，開發(fā)治療方法的前提是了解其潛在的分子機(jī)制。目前，人們對ARHL的了解還非常有限。本文回顧了對人類和動物ARHL的最新的研究結(jié)果并討論了對ARHL的遺傳易感性、病理學(xué)和潛在的治療方法的理解以及對未來的展望。

簡介

衰老相關(guān)聽力喪失，也稱老年性耳聾，是由聽覺系統(tǒng)的衰老導(dǎo)致的一種復(fù)雜的疾病。這是一種進(jìn)行性、雙側(cè)、對稱的年齡相關(guān)的感音神經(jīng)性聽力損失，尤其表現(xiàn)為對較高頻率聲音感知能力的下降。ARHL是老年人群中最普遍的一種慢性感覺缺陷病，七十歲以上的老年人中，有一半會出現(xiàn)聽力下降，甚至嚴(yán)重到影響正常的溝通交流，是繼心臟病和關(guān)節(jié)炎之后普遍影響老年人健康狀況的一種疾病。雖然不危及生命，但ARHL與多種心理和生理疾病的發(fā)生相關(guān)，包括社交孤立、抑郁和認(rèn)知能力下降。除了健康負(fù)擔(dān)外，ARHL造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也很高。Stucky等估計僅2002年，美國65歲及以上人群的聽力喪失所造成的直接醫(yī)療費(fèi)用和生產(chǎn)力損失成本的總和約為95億美元?？紤]到預(yù)期壽命的增加，據(jù)估計，到2030年，每年這一開銷將增加到約600億美元。因此，ARHL所造成的健康、社會和經(jīng)濟(jì)成本龐大且不斷增加。但是，與先天性和早發(fā)性聽力喪失相比，我們對ARHL分子機(jī)制的了解是有限的。從歷史因素來看，這可能是由于現(xiàn)在仍認(rèn)為ARHL是衰老的必然結(jié)果，這一假設(shè)導(dǎo)致了人們對ARHL的低估。

ARHL病理學(xué)和流行病學(xué)

對去世的人的顳骨的研究表明，ARHL與許多聽覺結(jié)構(gòu)的改變相關(guān)，如耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞退化（感音性老年耳聾）；血管紋（Stria Vascularis, SV）功能減退（血管紋性老年耳聾，也稱為代謝性老年耳聾）；以及聽神經(jīng)的退化（神經(jīng)性老年耳聾）。然而，實際情況下，大多數(shù)老年性耳聾可能會具有“混合”的病理特征。除了周邊病變之外，中央聽覺通路也可能會發(fā)生改變并進(jìn)一步促進(jìn)老年性耳聾。本文將主要關(guān)注衰老對相關(guān)外圍聽覺系統(tǒng)已知的影響。雖然耳蝸內(nèi)的退行性變化是細(xì)胞老化的結(jié)果，但也反映了個體生命過程中額外的外在因素的累積效應(yīng)。因此，ARHL被認(rèn)為是一種多因素誘導(dǎo)的疾病，這些因素可分為如下幾類：生物年齡、性別、種族、環(huán)境（如噪音、接觸、耳毒性藥物）、生活方式（如吸煙、飲酒、飲食）、其他疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿?。┖瓦z傳易感性。有關(guān)ARHL流行病學(xué)的信息大部分來自大規(guī)模隊列研究，并對聽力測試進(jìn)行了評估。盡管通常很難直接進(jìn)行比較，但是人們普遍認(rèn)為，從第二個十年到第七個十年，患病率每十年翻一番。另外，相同年齡的男性比女性更容易出現(xiàn)聽力下降的狀況。與白人或西班牙裔相比，非裔美國人患ARHL的風(fēng)險更低。盡管這些種族差異對聽覺敏感性的影響并沒有被充分理解，猜測這可能與噪聲或其他環(huán)境風(fēng)險因素暴露的差異或黑色素水平的差異有關(guān)。確實，一項在白化小鼠中進(jìn)行的研究報道稱，血管紋黑色素消失伴隨著衰老相關(guān)邊緣細(xì)胞喪失和耳蝸內(nèi)電勢（Endocochlear Potential, EP）的下降。

雖然噪音暴露和耳毒性藥物均能夠引起任何年齡的人的聽力喪失，它們也是可能加重病情的外在因素。在現(xiàn)代社會，暴露在環(huán)境噪音中很難得到避免。此外，如果服用耳毒性抗生素，或需要順鉑用于抗癌治療，那么這些因素造成的聽力減損的風(fēng)險是不可避免的。

但生活方式作為ARHL的一個風(fēng)險因素，是可以改變的。最近的一項分析研究表明：以來自英國生物樣本庫資源的164,770個年齡介于40至69歲之間的人為研究對象，發(fā)現(xiàn)吸煙和被動吸煙與聽力損失幾率的增加相關(guān)，比值比（Odds Ratio, OR）為1.15（95％置信區(qū)間[Confidence Interval, CI]，1.09–1.21）和1.28（95％ CI，1.21-1.35）。研究人員認(rèn)為，被動吸煙者與非吸煙者相比，被動吸煙者比吸煙者的比值比更高，這可能包括被動吸煙者，因此可能低估了吸煙的影響。然而，適度飲酒與聽力損失幾率降低相關(guān)，比值比為0.61（95％ CI，0.57–0.65），這與先前的研究一致，即飲酒量與聽力改善之間存在關(guān)聯(lián)。在一項歐洲多中心研究中，研究4,083名年齡在53至67歲之間的受試者，除了吸煙，他們還發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)（Body mass index, BMI）的升高與聽力損失相關(guān)。然而，在韓國進(jìn)行的一項類似規(guī)模的研究中，發(fā)現(xiàn)低BMI與成人聽力下降有關(guān)。另一項較大的研究調(diào)查了約16,000名韓國成年人的加權(quán)患病率和相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)患有心血管危險因素（如高血壓、糖尿病、吸煙、血清膽固醇升高）的人有發(fā)展為聽力障礙的風(fēng)險。此外，《澳大利亞藍(lán)山聽力研究》發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與成年人衰老相關(guān)聽力障礙有關(guān)，比值比調(diào)整后為1.55（95％ CI，1.11–2.17）。對1型或2型糖尿病對聽力的影響的薈萃分析發(fā)現(xiàn):與非糖尿病患者相比，糖尿病患者聽力損失的患病率增加，比值比為2.15（95％CI，1.72-2.68），并且這種關(guān)系與受試者的年齡無關(guān)（n = 20,194）。雖然對大量人群的分析可以揭示出聽力損失與特定生活方式或醫(yī)學(xué)合并癥之間的關(guān)聯(lián)，可能難以區(qū)分單個風(fēng)險因素對總體健康的直接貢獻(xiàn)并建立因果關(guān)系。但是，綜合來看，這些數(shù)據(jù)表明，健康的生活方式（包括適量飲酒）可以提供一定程度的抗ARHL的防護(hù)。

最后，雙胞胎之間的遺傳力研究和家庭隊列的縱向研究表明，遺傳易感性是ARHL的重要風(fēng)險因素。各種研究報告的遺傳指數(shù)在0.35至0.55之間。因此，考慮到獲取人類耳蝸組織是比較困難的，而通過這種遺傳關(guān)聯(lián)的方法，最有可能揭示衰老相關(guān)聽力喪失的分子機(jī)制。本文基于在人類和動物上的相關(guān)研究，總結(jié)并討論了對ARHL遺傳學(xué)的理解方面的進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了未來的前景。

近期研究中對ARHL致病機(jī)制的理解：人類模型

作為一種受遺傳和環(huán)境雙重因素影響的常見感知障礙和復(fù)雜疾病，ARHL可以抵抗傳統(tǒng)家系連鎖分析對遺傳的影響。在異質(zhì)性高、遺傳風(fēng)險影響程度不定且受環(huán)境影響較大的疾病中，家族遺傳這種方法用途有限。自2005年成功發(fā)表第一個有衰老相關(guān)黃斑變性全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association study, GWAS），人們希望這種基于隊列研究的方法而非基于家系的分析方法能夠揭示包括ARHL在內(nèi)的常見復(fù)雜疾病的遺傳易感性。幾個包括了衰老相關(guān)聽力減損的全基因組關(guān)聯(lián)分析現(xiàn)已發(fā)表（概述于表1），盡管許多候選基因都與ARHL相關(guān)，但缺乏全基因組的重要發(fā)現(xiàn)，并且這些研究的重復(fù)性很差，限制了它們的影響力。這些研究的一種解釋是，ARHL的遺傳力被高估了，或者在人口中有成千上萬的罕見變體，對ARHL患病風(fēng)險影響不大，GWAS無法檢測到。GWAS檢測遺傳風(fēng)險因素的能力主要依靠兩個因素。首先，必須有一個好的表型測定方法，能夠清楚地區(qū)分患者和對照組；理想情況下，該方法還可以將患者歸于相同基礎(chǔ)病理的亞表型。其次，GWAS需要非常龐大的隊列，涉及成千上萬的樣本量。對于作為表型的聽力來說，達(dá)到這些要求尚存在問題。純音聽力圖是金標(biāo)準(zhǔn)，但這需要訓(xùn)練有素的聽力學(xué)家、安靜環(huán)境和大量時間，樣本量為10,000，收集這些數(shù)據(jù)是非常艱辛的。盡管有可能從醫(yī)院收集大量ARHL患者的信息，但招募年齡匹配且具有“良好聽力”的對照者更加困難。因此，研究通常在收集的聽證數(shù)據(jù)的質(zhì)量和樣本大小之間做出折中處理。這就解釋了為什么許多龐大的、以人口為基礎(chǔ)的、由政府資助的遺傳群體收集到的表型中沒有包括聽力，或者只收集了基于問卷調(diào)查的數(shù)據(jù)。這就意味著必須從各個研究小組收集GWAS隊列研究，這不可避免地限制了研究的數(shù)量和規(guī)模。迄今為止，科學(xué)家們已經(jīng)采取了不同的方法來定義GWAS中的聽力表型。一些研究進(jìn)行了基于人群的定量分析，其他研究則使用了病例對照設(shè)計。所使用的各種測定方法（見表1）以定量表型。研究對象的年齡范圍也有較大差異?？紤]到這些不同的參數(shù)，單個GWAS之間不一致可能不足為奇。與最近成功的其他疾病的GWAS分析的樣本量進(jìn)行比較（ebi.ac.uk/gwas）因為上文所討論的收集大數(shù)據(jù)集的困難導(dǎo)致樣本量較小。盡管存在這些問題，已完成的GWAS研究仍確定了一些候選基因以供進(jìn)一步分析，為了解ARHL發(fā)病機(jī)理邁出了第一步。這些候選基因中最明顯的是編碼谷氨酸代謝型受體7基因（GRM7），盡管不是在所有測試人群中出現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)已在多個獨立隊列實驗中重復(fù)出現(xiàn)。它是由L-谷氨酸激活的G蛋白偶聯(lián)受體，其激活與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少有關(guān)。因為GRM7在毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元中表達(dá)，F(xiàn)riedman等人（2009）證明，GRM7的遺傳變異可能會改變內(nèi)毛細(xì)胞與聽覺神經(jīng)元之間突觸連接處谷氨酸釋放從而增加ARHL易感性，并可能累積至毒性水平。毛細(xì)胞和聽覺神經(jīng)元之間突觸連接數(shù)量和質(zhì)量的下降也被認(rèn)為是“隱性聽力損失”的基礎(chǔ)，即聽力閾值正常的人在嘈雜的環(huán)境中仍然很難聽到特定的聲音。根據(jù)小鼠實驗提供的證據(jù)，已表明這種突觸異常是噪聲誘發(fā)的聽力損失（Noise-induced hearing loss, NIHL）和ARHL的主要病理特征。

最近一項研究使用診斷為ARHL相關(guān)表型的患者的電子健康記錄，在其他兩個基因位點的單核苷酸多態(tài)性（Single-nucleotide polymorphisms, SNP）與全基因組顯著水平相關(guān)。一種變體是TRIOBP中的一個錯義SNP，該基因編碼TRIO和F-肌動蛋白結(jié)合蛋白，肌動蛋白的細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)因子。該基因的無義突變和移碼突變導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性耳聾（DFNB28，MIM#609823），屬于重度耳聾，在言語習(xí)得前就會發(fā)作。此外，通過特異性敲除Triobp確定TRIOBP在耳蝸毛細(xì)胞纖毛形成中的作用，發(fā)現(xiàn)該蛋白可以為靜纖毛束提供機(jī)械剛度。第二個變體位于ISG20和ACAN基因之間，分別編碼涉及干擾素信號傳導(dǎo)的蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)成分。在這兩種情況下，盡管在全基因組范圍內(nèi)具有顯著意義，但識別出的SNP對患ARHL的風(fēng)險只有非常有限的影響，其風(fēng)險為或低于1.2。

由于迄今為止進(jìn)行的許多研究缺乏全基因組意義，研究人員試圖在假關(guān)聯(lián)的背景下通過統(tǒng)計閾值以下的各種策略找到真正的關(guān)聯(lián)。這些策略包括通過通路分析來確定致病通路中基因的富集，對已知耳聾基因進(jìn)行優(yōu)先排序，研究突變小鼠模型中的基因功能，以及對群組數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。這些方法進(jìn)一步確認(rèn)了編碼雌激素受體相關(guān)γ的ESRRG、編碼原鈣粘蛋白20的PCDH20、編碼核苷轉(zhuǎn)移酶的SLC28A3以及編碼鹽誘導(dǎo)激酶3的SIK3均在成體聽力喪失的過程中起著關(guān)鍵作用。但是，鑒于先天性涉及的異質(zhì)性耳聾，期望是數(shù)百個基因的變異所導(dǎo)致的ARHL。因此，對于使用GWAS或全外顯子組或全基因組進(jìn)行更大規(guī)模的遺傳學(xué)研究，以檢測相對細(xì)微的影響仍有很大的需求。

表1 衰老相關(guān)聽力喪失的全基因組關(guān)聯(lián)研究摘要

近期研究中對ARHL致病機(jī)制的理解：動物模型

鑒于上述中在人類群體中研究老年性耳聾的困難性，研究人員現(xiàn)已開始使用動物模型來幫助確定與ARHL相關(guān)的發(fā)病機(jī)制和遺傳學(xué)聯(lián)系。雖然生物模型并不能完全真實地展示人類老年性耳蝸的所有方面，但在包括栗鼠、沙鼠、大鼠和小鼠在內(nèi)的幾種動物身上進(jìn)行的研究中，已經(jīng)獲得了關(guān)于耳蝸衰老的分子和細(xì)胞決定因素的見解。例如，對年老的蒙古沙鼠的研究表明，從36個月大開始，它們表現(xiàn)出輕微的（15-35 dB）閾值變化，這在較高的頻率下最為明顯。此外，EP的下降伴隨著感覺毛細(xì)胞和神經(jīng)元的減少，這使得它們被歸類為血管紋性ARHL的模型。EP的下降和血管紋毛細(xì)血管的減少與邊緣細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)，人們認(rèn)為血管紋邊緣細(xì)胞內(nèi)線粒體的氧化損傷導(dǎo)致ATP生成減少，進(jìn)而降低Na+、K+ ATP酶活性，導(dǎo)致了EP降低和聽覺閾值升高。

ARHL在大鼠中的研究使用了近交系Fischer 344（F344）白化種，其中兩個亞種（DuCrl和NHsd）的老年化聽力功能和病理表現(xiàn)雖然有一些差異但基本相似。兩個亞系F344大鼠在1歲時開始出現(xiàn)快速、進(jìn)行性高頻聽力喪失，18月齡時出現(xiàn)低頻聽力喪失。此外，這些大鼠的DPOAE振幅從幼齡動物開始逐漸下降，并于12至18個月時消失。然而，老的F344大鼠的內(nèi)毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞保存良好（耳蝸極尖區(qū)和極基底區(qū)除外）。與年輕的F344相比，側(cè)壁膠原纖維標(biāo)記（SV和螺旋韌帶[Spiral ligament , SL]）明顯減少，SL中的IV型纖維細(xì)胞也更少。與蒙古沙鼠相似，年老F344大鼠的血管化SV，SV的邊緣細(xì)胞層出現(xiàn)退行性變化。最近一項對外系Wistar白化病大鼠的研究表明，它們的聽力損失程度與F344相似，而某些小鼠與沙鼠和大鼠相似，也表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的耳蝸病變，這與Schuknecht等提出的人類老年性耳蝸“血管紋性”相對應(yīng)。

小鼠作為一種模式生物已經(jīng)成為衰老研究中可靠有力的哺乳動物模型之一。這是由于它們?nèi)邕z傳背景、飲食、環(huán)境和健康狀況等的內(nèi)在和外在因素可以受到嚴(yán)格控制。此外，小鼠的壽命很短，這意味著衰老的影響會在更短的時間內(nèi)顯現(xiàn)出來。最早的一些用老鼠針對ARHL基因的研究涉及到使用近交系。某些類型長期以來被報道在老年時仍有“良好的”聽力（如CAST、CBA/CaJ、CBA/J、C3H/HeH），而其他類型則表現(xiàn)出聽覺功能的逐漸衰退（如BALB、C57BL/6、DBA/2J）。隨后基因映射研究定義在實驗室小鼠中影響ARHL的20個位點和4個潛在的遺傳病變。并指定了AHL的等位基因：Cdh23753A（ahl, cadherin-23）、Csrs29358506-A（ahl4, citrate synthase）、Gipc3343A（ahl5, 包含GIPC PDZ 結(jié)構(gòu)域的家族成員）、Fscn2R109H（ahl8, fascin actin-bundling protein 2，retinal）。

常用的C57BL/6品系由于鈣粘蛋白 23基因（Cdh23）的亞等位基因突變導(dǎo)致漸進(jìn)性高頻聽力損失，C57BL/6J小鼠的耳蝸病變與Schuknecht提出的感音性、神經(jīng)性和血管紋性耳聾相符合。盡管在大于24月齡時未觀察到EP的進(jìn)行性下降，但它們也顯示出底部螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少、SL纖維細(xì)胞減少和SV變薄。然而，盡管該品系已作為ARHL模型，但目前還沒有令人信服的證據(jù)表明人類CDH23變異與ARHL相關(guān)。

在正向遺傳學(xué)篩選中，小鼠已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)聽力功能所需基因和導(dǎo)致先天性及早期聽力損失的突變的重要模型生物。類似的假設(shè)產(chǎn)生的方法可能會使我們對ARHL相關(guān)基因有著重要的理解，但是這樣的項目需要大量的小鼠繁殖、老化和表型觀察，這對于單個研究小組來說是昂貴的。最近，MRC哈維爾研究所利用小鼠進(jìn)行了大規(guī)模的表型驅(qū)動篩選，以尋找與年齡相關(guān)疾病相關(guān)的基因。使用化學(xué)誘變劑ENU產(chǎn)生誘變小鼠系譜，并隨著年齡的增長對表型進(jìn)行反復(fù)篩選，利用聽覺腦干反應(yīng)（Auditory brainstem response, ABR）測試評估聽力功能。在檢測到的150個譜系中，有27個家譜系顯示出晚發(fā)型表現(xiàn)型，包括一些表現(xiàn)出晚發(fā)型進(jìn)行性聽力喪失的譜系。其中，有3個被報道是由ENU誘導(dǎo)引起了新型聽力損失基因突變（Slc4a10, Wars2, Zfyve26），這表明表型驅(qū)動的篩選有能力識別進(jìn)行性和/或遲發(fā)性聽力損失的模型，并有可能詳細(xì)闡述這種損失的遺傳學(xué)特點。

小鼠是研究哺乳動物聽覺功能的主要模式生物，特別是，導(dǎo)致先天性和早發(fā)性聽力損失的突變的遺傳一致性非常高，在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的患者的遺傳病變會導(dǎo)致聽力損失，而在小鼠中發(fā)現(xiàn)的“聽力”基因往往會在人類耳聾患者中發(fā)現(xiàn)突變。目前，ARHL基因的一致性并不高。在最近的一篇綜述中，Ohlemiller等人列出了約50個小鼠和20個人類候選基因，這些基因被認(rèn)為會影響ARHL和/或NIHL。有趣的是，只有大約四分之一的人類ARHL基因與小鼠ARHL基因重疊。這可能意味著，在小鼠中，與年齡相關(guān)的聽覺功能不需要剩下的人類候選基因，或者，更有可能的是這些基因的小鼠模型在老年時可能沒有完全特征化。為了充分闡述這些基因的需求，小鼠不僅需要足夠的年齡，還可能需要受到挑戰(zhàn)（如，噪音或次級等位基因），以誘發(fā)聽覺表現(xiàn)型。此外，與許多導(dǎo)致先天性耳聾的基因變異不同，增加ARHL風(fēng)險的基因變異可能需要在人類突變的“敲入”模型中進(jìn)行研究，而不是在敲除模型中進(jìn)行研究。這些問題尤其和候選基因的確認(rèn)有關(guān)，絕大多數(shù)尚未跟進(jìn)在小鼠模型（表1）。需要一個更綜合的來鑒定年齡相關(guān)的聽力損失基因的方法，來提供對ARHL潛在機(jī)制的見解（圖1）。

隨著更多的小鼠和人類ARHL易感性等位基因的確定，一件有趣的事情是鑒定它們是否和之前已報道與聽力損失的基因相關(guān)聯(lián)。特別是，人們可能認(rèn)為ARHL易感基因可能編碼結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)通常是維持聽覺細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能到老年所必需的，而這些基因的亞等位基因?qū)Νh(huán)境或生活方式的ARHL風(fēng)險因素提供較低的恢復(fù)力。事實上，也有與活性氧代謝、抗氧化系統(tǒng)和線粒體功能有關(guān)的基因已被報道為ARHL易感基因。這些基因并不是內(nèi)耳特有的，而是在全身許多細(xì)胞中廣泛表達(dá)和發(fā)揮作用，確定為什么耳朵如此容易失去這些基因?qū)χ委煾深A(yù)的設(shè)計至關(guān)重要。

圖1 基于小鼠和人類模型來鑒定年齡相關(guān)聽力損失（ARHL）基因的工作流程。GWAS：全基因組關(guān)聯(lián)研究；WES：全外顯子組測序；WGS：全基因組測序。

未來展望

遺傳學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展為研究人員提供了更先進(jìn)的工具，以適用于常見疾病的研究。全基因組測序或全外顯子組測序可捕獲所有存在的變異，因此，與GWAS不同，這些方法將能夠識別基因中是否存在許多罕見的、導(dǎo)致ARHL易感性的變異。然而，即使有了這些新工具，仍然需要大量的研究人員有足夠的能力檢測ARHL基因。英國Biobank研究是一項基于人群的研究，涉及超過500,000位40歲到69歲之間的個體，該研究最近發(fā)布了大約9,000萬個基因型變異的數(shù)據(jù)。所有參與者都可以獲得自己報告的聽力數(shù)據(jù)，并且188,000名參與者完成了有聲語音測試。在如此龐大的隊列中完成GWAS分析，應(yīng)確定人群中是否存在于ARHL中發(fā)揮作用的常見變異。當(dāng)然，在一項如此大型的研究中，如果沒有檢測到任何此類關(guān)聯(lián)，則說明可能是成千上萬的非常罕見的變異造成的，也可能是過于高估ARHL的遺傳力。

迄今為止，小鼠尚未被充分利用作為研究人類老年性耳聾的模式生物。然而，這很可能反映出人類關(guān)聯(lián)研究中產(chǎn)生的強(qiáng)候選基因的匱乏，以及用于檢測遲發(fā)性效應(yīng)的老齡化小鼠的成本，而并非代表小鼠不是一個好的模式生物。隨著通過GWAS和家族測序的研究中鑒定出越來越多的基因/等位基因，未來的工作必將涉及攜帶這些確切遺傳性損傷的小鼠突變體的產(chǎn)生和縱向表型分型。最新發(fā)展的CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)可以快速、高效、相對廉價、且不留痕跡地產(chǎn)生攜帶定點突變的小鼠。對人類ARHL引起的小鼠或其他生物體突變的驗證，將提供一種遺傳學(xué)診斷，但同樣重要的是，這些模型也將有助于研究疾病進(jìn)展和確定老化耳蝸內(nèi)發(fā)生的病理變化，而這在人類中是幾乎不可能的。這一認(rèn)識是設(shè)計治療性干預(yù)以改善與年齡相關(guān)的聽力衰退的先決條件。此外，經(jīng)過驗證的模型也可用于臨床前研究，以測試新治療方法的療效。然而，在開始進(jìn)行基因編輯敲入的產(chǎn)生之前，重要的是考慮候選人類突變在人類序列中的影響。此外，還應(yīng)仔細(xì)考慮使用哪種近交或遠(yuǎn)交小鼠品系來模擬人類遺傳損傷，因為與在不同背景下測試相比，在一個特定的遺傳背景上給定敲入突變可能顯示或不顯示外顯率。事實上，等位基因可能應(yīng)該在幾種背景下進(jìn)行試驗。

ARHL與癡呆癥

在過去的十年里，ARHL病因?qū)W的最重大發(fā)現(xiàn)之一就是聽力衰退是癡呆癥發(fā)展的危險因素之一。大量研究發(fā)現(xiàn)，ARHL與認(rèn)知能力下降、癡呆和阿爾茨海默病之間存在聯(lián)系，聽力衰退先于并預(yù)測癡呆癥的臨床診斷。對于這兩種疾病之間的聯(lián)系以及由此產(chǎn)生的對理解這兩種疾病背后機(jī)制的影響，有幾種可能的解釋。最廣泛被提出的模型表明，缺乏聽覺輸入和隨后的社會孤立加速了認(rèn)知功能的喪失。另一種可能是，在某些ARHL患者中，聽力衰退本身就是臨床前認(rèn)知能力下降的早期表現(xiàn)；眾所周知，癡呆癥患者在臨床診斷為癡呆癥之前已有數(shù)十年的病理跡象。第三，可能有相同的病理途徑參與并導(dǎo)致這兩種疾病。與這兩種疾病相關(guān)的可能途徑包括氧化損傷、炎癥、血管功能、線粒體功能障礙、谷氨酸興奮性中毒和RNA顆粒失調(diào)。也有可能不止一種模型是相關(guān)的，而且隨著年齡的增長，聽力衰退和認(rèn)知能力下降的共同誘因，由此導(dǎo)致的聽覺輸入不足加速了心理后果，進(jìn)而導(dǎo)致病理學(xué)的臨床效應(yīng)。針對這一問題，盡管還需要進(jìn)一步的研究來驗證這一預(yù)防策略，但一些研究發(fā)現(xiàn)用助聽器治療聽力衰退可以預(yù)防或減緩認(rèn)知能力下降。最近關(guān)于中年聽力衰退和癡呆風(fēng)險之間聯(lián)系的宣傳的一個積極作用是，它將提高研究資助機(jī)構(gòu)對ARHL研究的關(guān)注度。

治療或預(yù)防ARHL的方法

鑒于目前對ARHL的相關(guān)機(jī)制認(rèn)識不足，預(yù)防或治療ARHL的臨床試驗很少就不足為奇了。在藥物開發(fā)缺乏明確的生物學(xué)目標(biāo)的情況下，盡管ARHL療法的潛在市場很大，但制藥公司不愿投資于昂貴的轉(zhuǎn)化研究。此外，評估ARHL治療效果的臨床試驗設(shè)計也存在問題。目前，與藥物或療法（可以改善現(xiàn)有的聽力衰退）相比，尋找一種能夠預(yù)防或改善輕中度聽力衰退的藥物是一個更現(xiàn)實的前景。然而，為了檢測對聽力衰退的顯著影響，臨床試驗可能需要對參與者進(jìn)行數(shù)月或數(shù)年的跟蹤調(diào)查，這會使他們花費(fèi)較長的時間，因此成本高昂。盡管存在這些困難，一些針對成人聽力衰退的藥物治療的臨床和臨床前試驗仍在進(jìn)行中。這些早期試驗的結(jié)果，即使無法確定有效的治療方法，但仍對未來ARHL臨床試驗的設(shè)計有重要意義。2013年，輝瑞公司首次報道了用藥物治療ARHL的臨床試驗，試驗使用的是AMPA受體（一種離子型谷氨酸受體）的正變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑PF-04958242。這項研究的受試者是44名年齡在50歲以上的ARHL患者，單次給藥后1小時和5小時未發(fā)現(xiàn)聽力閾值的升高。在由Autifony Therapeutics贊助并于2016年完成的CLARITY-1研究中，評估了電壓門控鉀通道調(diào)節(jié)劑AUT 00063對50歲以上被診斷患有ARHL的人的聽力的影響（請參閱 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02345031）。在研究結(jié)束時，經(jīng)過4周的治療，與對照組（n = 39）相比，語音噪聲測試評估組（n = 37）的聽力沒有改善。一項涉及550名參與者的規(guī)模更大的研究將于2021年完成，評估乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲在3年內(nèi)對聽覺功能和認(rèn)知能力下降的影響（請參閱clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03101722）。許多其他臨床試驗正在進(jìn)行中，以研究各種療法對輕度至中度聽力衰退的影響，其中包括諾華制藥公司的一期和二期研究，該研究采用基因療法將促毛細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子ATOH1傳遞給患有重度至極度聽力衰退的參與者，試圖通過促進(jìn)毛細(xì)胞從支持細(xì)胞再生來改善聽力（請參閱clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02132130）。有一些證據(jù)表明，這種方法能夠恢復(fù)聽力衰退的動物模型的聽力。此外，Pragma Therapeutics在NIHL動物模型中對GRM7的調(diào)節(jié)劑進(jìn)行的研究已經(jīng)證明了這一概念，并正在進(jìn)行臨床前試驗。雖然這些研究和其他研究并沒有專門招募ARHL患者，但研究結(jié)果可能對所有類型的獲得性聽力衰退都有影響。

結(jié)語

與對先天性耳聾相關(guān)基因和病理機(jī)制的研究取得的重大進(jìn)展相比，人們對ARHL的認(rèn)識還很有限。這一領(lǐng)域仍存在許多問題與挑戰(zhàn)，但目前也已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，包括發(fā)現(xiàn)了一些與ARHL易感性有關(guān)的強(qiáng)候選基因。正在進(jìn)行中的第一項成人漸進(jìn)性聽力衰退的臨床試驗也表明了這一結(jié)果。盡管全基因組測序正變得越來越經(jīng)濟(jì)實惠，并將用于ARHL的研究，但缺乏足夠的研究經(jīng)費(fèi)來進(jìn)行足夠多的研究可能仍然是針對ARHL相關(guān)研究進(jìn)一步發(fā)展的主要障礙。