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老頑童說(shuō)

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前言

“聽(tīng)說(shuō)讀寫(xiě)”是人類(lèi)認(rèn)識(shí)自我、不斷學(xué)習(xí)、相互交往的重要方式?！奥?tīng)說(shuō)讀寫(xiě)”聽(tīng)為首，但隨著衰老的發(fā)生，往往出現(xiàn)“說(shuō)讀寫(xiě)”雖存而耳先聵的情況，這嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量。因此，了解目前已知的衰老相關(guān)聽(tīng)力喪失的致病機(jī)制和干預(yù)措施就顯得至關(guān)重要。今天小編和大家分享一篇由英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院耳研究所Sally J. Dawson教授團(tuán)隊(duì)于2019年8月發(fā)表在Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine雜志的綜述文章，題為“Age-Related Hearing Loss”，詳細(xì)介紹了衰老相關(guān)聽(tīng)力喪失的致病機(jī)制和相應(yīng)的干預(yù)措施。

第一作者：Michael R. Bowl （圖源網(wǎng)絡(luò)）

摘要

衰老相關(guān)聽(tīng)力喪失（Age-related hearing loss, ARHL）是老年人最常見(jiàn)的感覺(jué)缺陷。這種漸進(jìn)性的聽(tīng)力損失在導(dǎo)致社交孤立的同時(shí)也與一些合并癥相關(guān)，例如遲發(fā)性抑郁癥、衰弱等。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明ARHL與老年人群認(rèn)知能力的下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。鑒于ARHL會(huì)造成巨大社會(huì)和福利負(fù)擔(dān)，并且可能誘發(fā)老年癡呆癥，因此迫切需要干預(yù)措施以改善衰老相關(guān)聽(tīng)力功能的減退。然而，開(kāi)發(fā)治療方法的前提是了解其潛在的分子機(jī)制。目前，人們對(duì)ARHL的了解還非常有限。本文回顧了對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物ARHL的最新的研究結(jié)果并討論了對(duì)ARHL的遺傳易感性、病理學(xué)和潛在的治療方法的理解以及對(duì)未來(lái)的展望。

簡(jiǎn)介

衰老相關(guān)聽(tīng)力喪失，也稱老年性耳聾，是由聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的衰老導(dǎo)致的一種復(fù)雜的疾病。這是一種進(jìn)行性、雙側(cè)、對(duì)稱的年齡相關(guān)的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，尤其表現(xiàn)為對(duì)較高頻率聲音感知能力的下降。ARHL是老年人群中最普遍的一種慢性感覺(jué)缺陷病，七十歲以上的老年人中，有一半會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力下降，甚至嚴(yán)重到影響正常的溝通交流，是繼心臟病和關(guān)節(jié)炎之后普遍影響老年人健康狀況的一種疾病。雖然不危及生命，但ARHL與多種心理和生理疾病的發(fā)生相關(guān)，包括社交孤立、抑郁和認(rèn)知能力下降。除了健康負(fù)擔(dān)外，ARHL造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也很高。Stucky等估計(jì)僅2002年，美國(guó)65歲及以上人群的聽(tīng)力喪失所造成的直接醫(yī)療費(fèi)用和生產(chǎn)力損失成本的總和約為95億美元?？紤]到預(yù)期壽命的增加，據(jù)估計(jì)，到2030年，每年這一開(kāi)銷(xiāo)將增加到約600億美元。因此，ARHL所造成的健康、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)成本龐大且不斷增加。但是，與先天性和早發(fā)性聽(tīng)力喪失相比，我們對(duì)ARHL分子機(jī)制的了解是有限的。從歷史因素來(lái)看，這可能是由于現(xiàn)在仍認(rèn)為ARHL是衰老的必然結(jié)果，這一假設(shè)導(dǎo)致了人們對(duì)ARHL的低估。

ARHL病理學(xué)和流行病學(xué)

對(duì)去世的人的顳骨的研究表明，ARHL與許多聽(tīng)覺(jué)結(jié)構(gòu)的改變相關(guān)，如耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞退化（感音性老年耳聾）；血管紋（Stria Vascularis, SV）功能減退（血管紋性老年耳聾，也稱為代謝性老年耳聾）；以及聽(tīng)神經(jīng)的退化（神經(jīng)性老年耳聾）。然而，實(shí)際情況下，大多數(shù)老年性耳聾可能會(huì)具有“混合”的病理特征。除了周邊病變之外，中央聽(tīng)覺(jué)通路也可能會(huì)發(fā)生改變并進(jìn)一步促進(jìn)老年性耳聾。本文將主要關(guān)注衰老對(duì)相關(guān)外圍聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)已知的影響。雖然耳蝸內(nèi)的退行性變化是細(xì)胞老化的結(jié)果，但也反映了個(gè)體生命過(guò)程中額外的外在因素的累積效應(yīng)。因此，ARHL被認(rèn)為是一種多因素誘導(dǎo)的疾病，這些因素可分為如下幾類(lèi)：生物年齡、性別、種族、環(huán)境（如噪音、接觸、耳毒性藥物）、生活方式（如吸煙、飲酒、飲食）、其他疾病（如高血壓、糖尿?。┖瓦z傳易感性。有關(guān)ARHL流行病學(xué)的信息大部分來(lái)自大規(guī)模隊(duì)列研究，并對(duì)聽(tīng)力測(cè)試進(jìn)行了評(píng)估。盡管通常很難直接進(jìn)行比較，但是人們普遍認(rèn)為，從第二個(gè)十年到第七個(gè)十年，患病率每十年翻一番。另外，相同年齡的男性比女性更容易出現(xiàn)聽(tīng)力下降的狀況。與白人或西班牙裔相比，非裔美國(guó)人患ARHL的風(fēng)險(xiǎn)更低。盡管這些種族差異對(duì)聽(tīng)覺(jué)敏感性的影響并沒(méi)有被充分理解，猜測(cè)這可能與噪聲或其他環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素暴露的差異或黑色素水平的差異有關(guān)。確實(shí)，一項(xiàng)在白化小鼠中進(jìn)行的研究報(bào)道稱，血管紋黑色素消失伴隨著衰老相關(guān)邊緣細(xì)胞喪失和耳蝸內(nèi)電勢(shì)（Endocochlear Potential, EP）的下降。

雖然噪音暴露和耳毒性藥物均能夠引起任何年齡的人的聽(tīng)力喪失，它們也是可能加重病情的外在因素。在現(xiàn)代社會(huì)，暴露在環(huán)境噪音中很難得到避免。此外，如果服用耳毒性抗生素，或需要順鉑用于抗癌治療，那么這些因素造成的聽(tīng)力減損的風(fēng)險(xiǎn)是不可避免的。

但生活方式作為ARHL的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，是可以改變的。最近的一項(xiàng)分析研究表明：以來(lái)自英國(guó)生物樣本庫(kù)資源的164,770個(gè)年齡介于40至69歲之間的人為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)吸煙和被動(dòng)吸煙與聽(tīng)力損失幾率的增加相關(guān)，比值比（Odds Ratio, OR）為1.15（95％置信區(qū)間[Confidence Interval, CI]，1.09–1.21）和1.28（95％ CI，1.21-1.35）。研究人員認(rèn)為，被動(dòng)吸煙者與非吸煙者相比，被動(dòng)吸煙者比吸煙者的比值比更高，這可能包括被動(dòng)吸煙者，因此可能低估了吸煙的影響。然而，適度飲酒與聽(tīng)力損失幾率降低相關(guān)，比值比為0.61（95％ CI，0.57–0.65），這與先前的研究一致，即飲酒量與聽(tīng)力改善之間存在關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)歐洲多中心研究中，研究4,083名年齡在53至67歲之間的受試者，除了吸煙，他們還發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)（Body mass index, BMI）的升高與聽(tīng)力損失相關(guān)。然而，在韓國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)類(lèi)似規(guī)模的研究中，發(fā)現(xiàn)低BMI與成人聽(tīng)力下降有關(guān)。另一項(xiàng)較大的研究調(diào)查了約16,000名韓國(guó)成年人的加權(quán)患病率和相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)患有心血管危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、吸煙、血清膽固醇升高）的人有發(fā)展為聽(tīng)力障礙的風(fēng)險(xiǎn)。此外，《澳大利亞藍(lán)山聽(tīng)力研究》發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與成年人衰老相關(guān)聽(tīng)力障礙有關(guān)，比值比調(diào)整后為1.55（95％ CI，1.11–2.17）。對(duì)1型或2型糖尿病對(duì)聽(tīng)力的影響的薈萃分析發(fā)現(xiàn):與非糖尿病患者相比，糖尿病患者聽(tīng)力損失的患病率增加，比值比為2.15（95％CI，1.72-2.68），并且這種關(guān)系與受試者的年齡無(wú)關(guān)（n = 20,194）。雖然對(duì)大量人群的分析可以揭示出聽(tīng)力損失與特定生活方式或醫(yī)學(xué)合并癥之間的關(guān)聯(lián)，可能難以區(qū)分單個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)總體健康的直接貢獻(xiàn)并建立因果關(guān)系。但是，綜合來(lái)看，這些數(shù)據(jù)表明，健康的生活方式（包括適量飲酒）可以提供一定程度的抗ARHL的防護(hù)。

最后，雙胞胎之間的遺傳力研究和家庭隊(duì)列的縱向研究表明，遺傳易感性是ARHL的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。各種研究報(bào)告的遺傳指數(shù)在0.35至0.55之間。因此，考慮到獲取人類(lèi)耳蝸組織是比較困難的，而通過(guò)這種遺傳關(guān)聯(lián)的方法，最有可能揭示衰老相關(guān)聽(tīng)力喪失的分子機(jī)制。本文基于在人類(lèi)和動(dòng)物上的相關(guān)研究，總結(jié)并討論了對(duì)ARHL遺傳學(xué)的理解方面的進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了未來(lái)的前景。

近期研究中對(duì)ARHL致病機(jī)制的理解：人類(lèi)模型

作為一種受遺傳和環(huán)境雙重因素影響的常見(jiàn)感知障礙和復(fù)雜疾病，ARHL可以抵抗傳統(tǒng)家系連鎖分析對(duì)遺傳的影響。在異質(zhì)性高、遺傳風(fēng)險(xiǎn)影響程度不定且受環(huán)境影響較大的疾病中，家族遺傳這種方法用途有限。自2005年成功發(fā)表第一個(gè)有衰老相關(guān)黃斑變性全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association study, GWAS），人們希望這種基于隊(duì)列研究的方法而非基于家系的分析方法能夠揭示包括ARHL在內(nèi)的常見(jiàn)復(fù)雜疾病的遺傳易感性。幾個(gè)包括了衰老相關(guān)聽(tīng)力減損的全基因組關(guān)聯(lián)分析現(xiàn)已發(fā)表（概述于表1），盡管許多候選基因都與ARHL相關(guān)，但缺乏全基因組的重要發(fā)現(xiàn)，并且這些研究的重復(fù)性很差，限制了它們的影響力。這些研究的一種解釋是，ARHL的遺傳力被高估了，或者在人口中有成千上萬(wàn)的罕見(jiàn)變體，對(duì)ARHL患病風(fēng)險(xiǎn)影響不大，GWAS無(wú)法檢測(cè)到。GWAS檢測(cè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的能力主要依靠?jī)蓚€(gè)因素。首先，必須有一個(gè)好的表型測(cè)定方法，能夠清楚地區(qū)分患者和對(duì)照組；理想情況下，該方法還可以將患者歸于相同基礎(chǔ)病理的亞表型。其次，GWAS需要非常龐大的隊(duì)列，涉及成千上萬(wàn)的樣本量。對(duì)于作為表型的聽(tīng)力來(lái)說(shuō)，達(dá)到這些要求尚存在問(wèn)題。純音聽(tīng)力圖是金標(biāo)準(zhǔn)，但這需要訓(xùn)練有素的聽(tīng)力學(xué)家、安靜環(huán)境和大量時(shí)間，樣本量為10,000，收集這些數(shù)據(jù)是非常艱辛的。盡管有可能從醫(yī)院收集大量ARHL患者的信息，但招募年齡匹配且具有“良好聽(tīng)力”的對(duì)照者更加困難。因此，研究通常在收集的聽(tīng)證數(shù)據(jù)的質(zhì)量和樣本大小之間做出折中處理。這就解釋了為什么許多龐大的、以人口為基礎(chǔ)的、由政府資助的遺傳群體收集到的表型中沒(méi)有包括聽(tīng)力，或者只收集了基于問(wèn)卷調(diào)查的數(shù)據(jù)。這就意味著必須從各個(gè)研究小組收集GWAS隊(duì)列研究，這不可避免地限制了研究的數(shù)量和規(guī)模。迄今為止，科學(xué)家們已經(jīng)采取了不同的方法來(lái)定義GWAS中的聽(tīng)力表型。一些研究進(jìn)行了基于人群的定量分析，其他研究則使用了病例對(duì)照設(shè)計(jì)。所使用的各種測(cè)定方法（見(jiàn)表1）以定量表型。研究對(duì)象的年齡范圍也有較大差異。考慮到這些不同的參數(shù)，單個(gè)GWAS之間不一致可能不足為奇。與最近成功的其他疾病的GWAS分析的樣本量進(jìn)行比較（ebi.ac.uk/gwas）因?yàn)樯衔乃懻摰氖占髷?shù)據(jù)集的困難導(dǎo)致樣本量較小。盡管存在這些問(wèn)題，已完成的GWAS研究仍確定了一些候選基因以供進(jìn)一步分析，為了解ARHL發(fā)病機(jī)理邁出了第一步。這些候選基因中最明顯的是編碼谷氨酸代謝型受體7基因（GRM7），盡管不是在所有測(cè)試人群中出現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)已在多個(gè)獨(dú)立隊(duì)列實(shí)驗(yàn)中重復(fù)出現(xiàn)。它是由L-谷氨酸激活的G蛋白偶聯(lián)受體，其激活與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少有關(guān)。因?yàn)镚RM7在毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元中表達(dá)，F(xiàn)riedman等人（2009）證明，GRM7的遺傳變異可能會(huì)改變內(nèi)毛細(xì)胞與聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元之間突觸連接處谷氨酸釋放從而增加ARHL易感性，并可能累積至毒性水平。毛細(xì)胞和聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元之間突觸連接數(shù)量和質(zhì)量的下降也被認(rèn)為是“隱性聽(tīng)力損失”的基礎(chǔ)，即聽(tīng)力閾值正常的人在嘈雜的環(huán)境中仍然很難聽(tīng)到特定的聲音。根據(jù)小鼠實(shí)驗(yàn)提供的證據(jù)，已表明這種突觸異常是噪聲誘發(fā)的聽(tīng)力損失（Noise-induced hearing loss, NIHL）和ARHL的主要病理特征。

最近一項(xiàng)研究使用診斷為ARHL相關(guān)表型的患者的電子健康記錄，在其他兩個(gè)基因位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性（Single-nucleotide polymorphisms, SNP）與全基因組顯著水平相關(guān)。一種變體是TRIOBP中的一個(gè)錯(cuò)義SNP，該基因編碼TRIO和F-肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)因子。該基因的無(wú)義突變和移碼突變導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性耳聾（DFNB28，MIM#609823），屬于重度耳聾，在言語(yǔ)習(xí)得前就會(huì)發(fā)作。此外，通過(guò)特異性敲除Triobp確定TRIOBP在耳蝸毛細(xì)胞纖毛形成中的作用，發(fā)現(xiàn)該蛋白可以為靜纖毛束提供機(jī)械剛度。第二個(gè)變體位于ISG20和ACAN基因之間，分別編碼涉及干擾素信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)成分。在這兩種情況下，盡管在全基因組范圍內(nèi)具有顯著意義，但識(shí)別出的SNP對(duì)患ARHL的風(fēng)險(xiǎn)只有非常有限的影響，其風(fēng)險(xiǎn)為或低于1.2。

由于迄今為止進(jìn)行的許多研究缺乏全基因組意義，研究人員試圖在假關(guān)聯(lián)的背景下通過(guò)統(tǒng)計(jì)閾值以下的各種策略找到真正的關(guān)聯(lián)。這些策略包括通過(guò)通路分析來(lái)確定致病通路中基因的富集，對(duì)已知耳聾基因進(jìn)行優(yōu)先排序，研究突變小鼠模型中的基因功能，以及對(duì)群組數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。這些方法進(jìn)一步確認(rèn)了編碼雌激素受體相關(guān)γ的ESRRG、編碼原鈣粘蛋白20的PCDH20、編碼核苷轉(zhuǎn)移酶的SLC28A3以及編碼鹽誘導(dǎo)激酶3的SIK3均在成體聽(tīng)力喪失的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。但是，鑒于先天性涉及的異質(zhì)性耳聾，期望是數(shù)百個(gè)基因的變異所導(dǎo)致的ARHL。因此，對(duì)于使用GWAS或全外顯子組或全基因組進(jìn)行更大規(guī)模的遺傳學(xué)研究，以檢測(cè)相對(duì)細(xì)微的影響仍有很大的需求。

表1 衰老相關(guān)聽(tīng)力喪失的全基因組關(guān)聯(lián)研究摘要

近期研究中對(duì)ARHL致病機(jī)制的理解：動(dòng)物模型

鑒于上述中在人類(lèi)群體中研究老年性耳聾的困難性，研究人員現(xiàn)已開(kāi)始使用動(dòng)物模型來(lái)幫助確定與ARHL相關(guān)的發(fā)病機(jī)制和遺傳學(xué)聯(lián)系。雖然生物模型并不能完全真實(shí)地展示人類(lèi)老年性耳蝸的所有方面，但在包括栗鼠、沙鼠、大鼠和小鼠在內(nèi)的幾種動(dòng)物身上進(jìn)行的研究中，已經(jīng)獲得了關(guān)于耳蝸衰老的分子和細(xì)胞決定因素的見(jiàn)解。例如，對(duì)年老的蒙古沙鼠的研究表明，從36個(gè)月大開(kāi)始，它們表現(xiàn)出輕微的（15-35 dB）閾值變化，這在較高的頻率下最為明顯。此外，EP的下降伴隨著感覺(jué)毛細(xì)胞和神經(jīng)元的減少，這使得它們被歸類(lèi)為血管紋性ARHL的模型。EP的下降和血管紋毛細(xì)血管的減少與邊緣細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)，人們認(rèn)為血管紋邊緣細(xì)胞內(nèi)線粒體的氧化損傷導(dǎo)致ATP生成減少，進(jìn)而降低Na+、K+ ATP酶活性，導(dǎo)致了EP降低和聽(tīng)覺(jué)閾值升高。

ARHL在大鼠中的研究使用了近交系Fischer 344（F344）白化種，其中兩個(gè)亞種（DuCrl和NHsd）的老年化聽(tīng)力功能和病理表現(xiàn)雖然有一些差異但基本相似。兩個(gè)亞系F344大鼠在1歲時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)快速、進(jìn)行性高頻聽(tīng)力喪失，18月齡時(shí)出現(xiàn)低頻聽(tīng)力喪失。此外，這些大鼠的DPOAE振幅從幼齡動(dòng)物開(kāi)始逐漸下降，并于12至18個(gè)月時(shí)消失。然而，老的F344大鼠的內(nèi)毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞保存良好（耳蝸極尖區(qū)和極基底區(qū)除外）。與年輕的F344相比，側(cè)壁膠原纖維標(biāo)記（SV和螺旋韌帶[Spiral ligament , SL]）明顯減少，SL中的IV型纖維細(xì)胞也更少。與蒙古沙鼠相似，年老F344大鼠的血管化SV，SV的邊緣細(xì)胞層出現(xiàn)退行性變化。最近一項(xiàng)對(duì)外系Wistar白化病大鼠的研究表明，它們的聽(tīng)力損失程度與F344相似，而某些小鼠與沙鼠和大鼠相似，也表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的耳蝸病變，這與Schuknecht等提出的人類(lèi)老年性耳蝸“血管紋性”相對(duì)應(yīng)。

小鼠作為一種模式生物已經(jīng)成為衰老研究中可靠有力的哺乳動(dòng)物模型之一。這是由于它們?nèi)邕z傳背景、飲食、環(huán)境和健康狀況等的內(nèi)在和外在因素可以受到嚴(yán)格控制。此外，小鼠的壽命很短，這意味著衰老的影響會(huì)在更短的時(shí)間內(nèi)顯現(xiàn)出來(lái)。最早的一些用老鼠針對(duì)ARHL基因的研究涉及到使用近交系。某些類(lèi)型長(zhǎng)期以來(lái)被報(bào)道在老年時(shí)仍有“良好的”聽(tīng)力（如CAST、CBA/CaJ、CBA/J、C3H/HeH），而其他類(lèi)型則表現(xiàn)出聽(tīng)覺(jué)功能的逐漸衰退（如BALB、C57BL/6、DBA/2J）。隨后基因映射研究定義在實(shí)驗(yàn)室小鼠中影響ARHL的20個(gè)位點(diǎn)和4個(gè)潛在的遺傳病變。并指定了AHL的等位基因：Cdh23753A（ahl, cadherin-23）、Csrs29358506-A（ahl4, citrate synthase）、Gipc3343A（ahl5, 包含GIPC PDZ 結(jié)構(gòu)域的家族成員）、Fscn2R109H（ahl8, fascin actin-bundling protein 2，retinal）。

常用的C57BL/6品系由于鈣粘蛋白 23基因（Cdh23）的亞等位基因突變導(dǎo)致漸進(jìn)性高頻聽(tīng)力損失，C57BL/6J小鼠的耳蝸病變與Schuknecht提出的感音性、神經(jīng)性和血管紋性耳聾相符合。盡管在大于24月齡時(shí)未觀察到EP的進(jìn)行性下降，但它們也顯示出底部螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少、SL纖維細(xì)胞減少和SV變薄。然而，盡管該品系已作為ARHL模型，但目前還沒(méi)有令人信服的證據(jù)表明人類(lèi)CDH23變異與ARHL相關(guān)。

在正向遺傳學(xué)篩選中，小鼠已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力功能所需基因和導(dǎo)致先天性及早期聽(tīng)力損失的突變的重要模型生物。類(lèi)似的假設(shè)產(chǎn)生的方法可能會(huì)使我們對(duì)ARHL相關(guān)基因有著重要的理解，但是這樣的項(xiàng)目需要大量的小鼠繁殖、老化和表型觀察，這對(duì)于單個(gè)研究小組來(lái)說(shuō)是昂貴的。最近，MRC哈維爾研究所利用小鼠進(jìn)行了大規(guī)模的表型驅(qū)動(dòng)篩選，以尋找與年齡相關(guān)疾病相關(guān)的基因。使用化學(xué)誘變劑ENU產(chǎn)生誘變小鼠系譜，并隨著年齡的增長(zhǎng)對(duì)表型進(jìn)行反復(fù)篩選，利用聽(tīng)覺(jué)腦干反應(yīng)（Auditory brainstem response, ABR）測(cè)試評(píng)估聽(tīng)力功能。在檢測(cè)到的150個(gè)譜系中，有27個(gè)家譜系顯示出晚發(fā)型表現(xiàn)型，包括一些表現(xiàn)出晚發(fā)型進(jìn)行性聽(tīng)力喪失的譜系。其中，有3個(gè)被報(bào)道是由ENU誘導(dǎo)引起了新型聽(tīng)力損失基因突變（Slc4a10, Wars2, Zfyve26），這表明表型驅(qū)動(dòng)的篩選有能力識(shí)別進(jìn)行性和/或遲發(fā)性聽(tīng)力損失的模型，并有可能詳細(xì)闡述這種損失的遺傳學(xué)特點(diǎn)。

小鼠是研究哺乳動(dòng)物聽(tīng)覺(jué)功能的主要模式生物，特別是，導(dǎo)致先天性和早發(fā)性聽(tīng)力損失的突變的遺傳一致性非常高，在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的患者的遺傳病變會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)力損失，而在小鼠中發(fā)現(xiàn)的“聽(tīng)力”基因往往會(huì)在人類(lèi)耳聾患者中發(fā)現(xiàn)突變。目前，ARHL基因的一致性并不高。在最近的一篇綜述中，Ohlemiller等人列出了約50個(gè)小鼠和20個(gè)人類(lèi)候選基因，這些基因被認(rèn)為會(huì)影響ARHL和/或NIHL。有趣的是，只有大約四分之一的人類(lèi)ARHL基因與小鼠ARHL基因重疊。這可能意味著，在小鼠中，與年齡相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)功能不需要剩下的人類(lèi)候選基因，或者，更有可能的是這些基因的小鼠模型在老年時(shí)可能沒(méi)有完全特征化。為了充分闡述這些基因的需求，小鼠不僅需要足夠的年齡，還可能需要受到挑戰(zhàn)（如，噪音或次級(jí)等位基因），以誘發(fā)聽(tīng)覺(jué)表現(xiàn)型。此外，與許多導(dǎo)致先天性耳聾的基因變異不同，增加ARHL風(fēng)險(xiǎn)的基因變異可能需要在人類(lèi)突變的“敲入”模型中進(jìn)行研究，而不是在敲除模型中進(jìn)行研究。這些問(wèn)題尤其和候選基因的確認(rèn)有關(guān)，絕大多數(shù)尚未跟進(jìn)在小鼠模型（表1）。需要一個(gè)更綜合的來(lái)鑒定年齡相關(guān)的聽(tīng)力損失基因的方法，來(lái)提供對(duì)ARHL潛在機(jī)制的見(jiàn)解（圖1）。

隨著更多的小鼠和人類(lèi)ARHL易感性等位基因的確定，一件有趣的事情是鑒定它們是否和之前已報(bào)道與聽(tīng)力損失的基因相關(guān)聯(lián)。特別是，人們可能認(rèn)為ARHL易感基因可能編碼結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)通常是維持聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能到老年所必需的，而這些基因的亞等位基因?qū)?duì)環(huán)境或生活方式的ARHL風(fēng)險(xiǎn)因素提供較低的恢復(fù)力。事實(shí)上，也有與活性氧代謝、抗氧化系統(tǒng)和線粒體功能有關(guān)的基因已被報(bào)道為ARHL易感基因。這些基因并不是內(nèi)耳特有的，而是在全身許多細(xì)胞中廣泛表達(dá)和發(fā)揮作用，確定為什么耳朵如此容易失去這些基因?qū)χ委煾深A(yù)的設(shè)計(jì)至關(guān)重要。

圖1 基于小鼠和人類(lèi)模型來(lái)鑒定年齡相關(guān)聽(tīng)力損失（ARHL）基因的工作流程。GWAS：全基因組關(guān)聯(lián)研究；WES：全外顯子組測(cè)序；WGS：全基因組測(cè)序。

未來(lái)展望

遺傳學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展為研究人員提供了更先進(jìn)的工具，以適用于常見(jiàn)疾病的研究。全基因組測(cè)序或全外顯子組測(cè)序可捕獲所有存在的變異，因此，與GWAS不同，這些方法將能夠識(shí)別基因中是否存在許多罕見(jiàn)的、導(dǎo)致ARHL易感性的變異。然而，即使有了這些新工具，仍然需要大量的研究人員有足夠的能力檢測(cè)ARHL基因。英國(guó)Biobank研究是一項(xiàng)基于人群的研究，涉及超過(guò)500,000位40歲到69歲之間的個(gè)體，該研究最近發(fā)布了大約9,000萬(wàn)個(gè)基因型變異的數(shù)據(jù)。所有參與者都可以獲得自己報(bào)告的聽(tīng)力數(shù)據(jù)，并且188,000名參與者完成了有聲語(yǔ)音測(cè)試。在如此龐大的隊(duì)列中完成GWAS分析，應(yīng)確定人群中是否存在于ARHL中發(fā)揮作用的常見(jiàn)變異。當(dāng)然，在一項(xiàng)如此大型的研究中，如果沒(méi)有檢測(cè)到任何此類(lèi)關(guān)聯(lián)，則說(shuō)明可能是成千上萬(wàn)的非常罕見(jiàn)的變異造成的，也可能是過(guò)于高估ARHL的遺傳力。

迄今為止，小鼠尚未被充分利用作為研究人類(lèi)老年性耳聾的模式生物。然而，這很可能反映出人類(lèi)關(guān)聯(lián)研究中產(chǎn)生的強(qiáng)候選基因的匱乏，以及用于檢測(cè)遲發(fā)性效應(yīng)的老齡化小鼠的成本，而并非代表小鼠不是一個(gè)好的模式生物。隨著通過(guò)GWAS和家族測(cè)序的研究中鑒定出越來(lái)越多的基因/等位基因，未來(lái)的工作必將涉及攜帶這些確切遺傳性損傷的小鼠突變體的產(chǎn)生和縱向表型分型。最新發(fā)展的CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)可以快速、高效、相對(duì)廉價(jià)、且不留痕跡地產(chǎn)生攜帶定點(diǎn)突變的小鼠。對(duì)人類(lèi)ARHL引起的小鼠或其他生物體突變的驗(yàn)證，將提供一種遺傳學(xué)診斷，但同樣重要的是，這些模型也將有助于研究疾病進(jìn)展和確定老化耳蝸內(nèi)發(fā)生的病理變化，而這在人類(lèi)中是幾乎不可能的。這一認(rèn)識(shí)是設(shè)計(jì)治療性干預(yù)以改善與年齡相關(guān)的聽(tīng)力衰退的先決條件。此外，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的模型也可用于臨床前研究，以測(cè)試新治療方法的療效。然而，在開(kāi)始進(jìn)行基因編輯敲入的產(chǎn)生之前，重要的是考慮候選人類(lèi)突變?cè)谌祟?lèi)序列中的影響。此外，還應(yīng)仔細(xì)考慮使用哪種近交或遠(yuǎn)交小鼠品系來(lái)模擬人類(lèi)遺傳損傷，因?yàn)榕c在不同背景下測(cè)試相比，在一個(gè)特定的遺傳背景上給定敲入突變可能顯示或不顯示外顯率。事實(shí)上，等位基因可能應(yīng)該在幾種背景下進(jìn)行試驗(yàn)。

ARHL與癡呆癥

在過(guò)去的十年里，ARHL病因?qū)W的最重大發(fā)現(xiàn)之一就是聽(tīng)力衰退是癡呆癥發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。大量研究發(fā)現(xiàn)，ARHL與認(rèn)知能力下降、癡呆和阿爾茨海默病之間存在聯(lián)系，聽(tīng)力衰退先于并預(yù)測(cè)癡呆癥的臨床診斷。對(duì)于這兩種疾病之間的聯(lián)系以及由此產(chǎn)生的對(duì)理解這兩種疾病背后機(jī)制的影響，有幾種可能的解釋。最廣泛被提出的模型表明，缺乏聽(tīng)覺(jué)輸入和隨后的社會(huì)孤立加速了認(rèn)知功能的喪失。另一種可能是，在某些ARHL患者中，聽(tīng)力衰退本身就是臨床前認(rèn)知能力下降的早期表現(xiàn)；眾所周知，癡呆癥患者在臨床診斷為癡呆癥之前已有數(shù)十年的病理跡象。第三，可能有相同的病理途徑參與并導(dǎo)致這兩種疾病。與這兩種疾病相關(guān)的可能途徑包括氧化損傷、炎癥、血管功能、線粒體功能障礙、谷氨酸興奮性中毒和RNA顆粒失調(diào)。也有可能不止一種模型是相關(guān)的，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，聽(tīng)力衰退和認(rèn)知能力下降的共同誘因，由此導(dǎo)致的聽(tīng)覺(jué)輸入不足加速了心理后果，進(jìn)而導(dǎo)致病理學(xué)的臨床效應(yīng)。針對(duì)這一問(wèn)題，盡管還需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證這一預(yù)防策略，但一些研究發(fā)現(xiàn)用助聽(tīng)器治療聽(tīng)力衰退可以預(yù)防或減緩認(rèn)知能力下降。最近關(guān)于中年聽(tīng)力衰退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間聯(lián)系的宣傳的一個(gè)積極作用是，它將提高研究資助機(jī)構(gòu)對(duì)ARHL研究的關(guān)注度。

治療或預(yù)防ARHL的方法

鑒于目前對(duì)ARHL的相關(guān)機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，預(yù)防或治療ARHL的臨床試驗(yàn)很少就不足為奇了。在藥物開(kāi)發(fā)缺乏明確的生物學(xué)目標(biāo)的情況下，盡管ARHL療法的潛在市場(chǎng)很大，但制藥公司不愿投資于昂貴的轉(zhuǎn)化研究。此外，評(píng)估ARHL治療效果的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也存在問(wèn)題。目前，與藥物或療法（可以改善現(xiàn)有的聽(tīng)力衰退）相比，尋找一種能夠預(yù)防或改善輕中度聽(tīng)力衰退的藥物是一個(gè)更現(xiàn)實(shí)的前景。然而，為了檢測(cè)對(duì)聽(tīng)力衰退的顯著影響，臨床試驗(yàn)可能需要對(duì)參與者進(jìn)行數(shù)月或數(shù)年的跟蹤調(diào)查，這會(huì)使他們花費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間，因此成本高昂。盡管存在這些困難，一些針對(duì)成人聽(tīng)力衰退的藥物治療的臨床和臨床前試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。這些早期試驗(yàn)的結(jié)果，即使無(wú)法確定有效的治療方法，但仍對(duì)未來(lái)ARHL臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)有重要意義。2013年，輝瑞公司首次報(bào)道了用藥物治療ARHL的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)使用的是AMPA受體（一種離子型谷氨酸受體）的正變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑PF-04958242。這項(xiàng)研究的受試者是44名年齡在50歲以上的ARHL患者，單次給藥后1小時(shí)和5小時(shí)未發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力閾值的升高。在由Autifony Therapeutics贊助并于2016年完成的CLARITY-1研究中，評(píng)估了電壓門(mén)控鉀通道調(diào)節(jié)劑AUT 00063對(duì)50歲以上被診斷患有ARHL的人的聽(tīng)力的影響（請(qǐng)參閱 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02345031）。在研究結(jié)束時(shí)，經(jīng)過(guò)4周的治療，與對(duì)照組（n = 39）相比，語(yǔ)音噪聲測(cè)試評(píng)估組（n = 37）的聽(tīng)力沒(méi)有改善。一項(xiàng)涉及550名參與者的規(guī)模更大的研究將于2021年完成，評(píng)估乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉?jí)A甲在3年內(nèi)對(duì)聽(tīng)覺(jué)功能和認(rèn)知能力下降的影響（請(qǐng)參閱clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03101722）。許多其他臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以研究各種療法對(duì)輕度至中度聽(tīng)力衰退的影響，其中包括諾華制藥公司的一期和二期研究，該研究采用基因療法將促毛細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子ATOH1傳遞給患有重度至極度聽(tīng)力衰退的參與者，試圖通過(guò)促進(jìn)毛細(xì)胞從支持細(xì)胞再生來(lái)改善聽(tīng)力（請(qǐng)參閱clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02132130）。有一些證據(jù)表明，這種方法能夠恢復(fù)聽(tīng)力衰退的動(dòng)物模型的聽(tīng)力。此外，Pragma Therapeutics在NIHL動(dòng)物模型中對(duì)GRM7的調(diào)節(jié)劑進(jìn)行的研究已經(jīng)證明了這一概念，并正在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。雖然這些研究和其他研究并沒(méi)有專門(mén)招募ARHL患者，但研究結(jié)果可能對(duì)所有類(lèi)型的獲得性聽(tīng)力衰退都有影響。

結(jié)語(yǔ)

與對(duì)先天性耳聾相關(guān)基因和病理機(jī)制的研究取得的重大進(jìn)展相比，人們對(duì)ARHL的認(rèn)識(shí)還很有限。這一領(lǐng)域仍存在許多問(wèn)題與挑戰(zhàn)，但目前也已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，包括發(fā)現(xiàn)了一些與ARHL易感性有關(guān)的強(qiáng)候選基因。正在進(jìn)行中的第一項(xiàng)成人漸進(jìn)性聽(tīng)力衰退的臨床試驗(yàn)也表明了這一結(jié)果。盡管全基因組測(cè)序正變得越來(lái)越經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，并將用于ARHL的研究，但缺乏足夠的研究經(jīng)費(fèi)來(lái)進(jìn)行足夠多的研究可能仍然是針對(duì)ARHL相關(guān)研究進(jìn)一步發(fā)展的主要障礙。