[摘要]隨著日本人口老齡化的進(jìn)展，伴隨年齡增長(zhǎng)引起的生理變化以及治療多種并存疾病所需的多種藥物治療等現(xiàn)象發(fā)生，也導(dǎo)致了藥物有害事像(drug hazards)頻繁發(fā)生，老齡老人安全用藥問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重。因此，日本厚生勞動(dòng)省于2017年4月設(shè)立了"高齡老人藥物合理使用研究會(huì)"開(kāi)展了廣泛調(diào)查和深入研究。研究會(huì)設(shè)置了"高齡老人藥物合理使用指南制定工作組"，在工作組多次討論基礎(chǔ)上達(dá)成共識(shí)制定了指南草案并經(jīng)研究會(huì)審議通過(guò)。2018年4月由日本厚生勞動(dòng)省公布了《高齡老人合理用藥指南》。

4 注意多劑服用有害事像和診斷以及處方再審核的契機(jī)

    在老年人群中，藥物有害事像經(jīng)常以(表-2)中列出的癥狀（稱為"老年綜合癥"）的形式表現(xiàn)出來(lái)，這些癥狀需要醫(yī)療、照護(hù)和護(hù)理，因此需要注意不要忽視它們。如果存在與藥物相關(guān)的癥狀和體征，包括老年綜合癥，在考慮處方時(shí)應(yīng)進(jìn)行檢查，并首先考慮停藥或減量。如果這很困難，可以考慮轉(zhuǎn)換到更安全的藥物。特別是當(dāng)患者的生活發(fā)生變化或出現(xiàn)新癥狀時(shí)，首先應(yīng)懷疑藥物是否是原因。及早發(fā)現(xiàn)有害事件的關(guān)鍵是接收相關(guān)職業(yè)的信息提供也是有用的。(表-2)列出了單一藥物引起的老年綜合癥。由多藥物聯(lián)合使用引起的有害事像，請(qǐng)參考(表-1)中各藥物類別的說(shuō)明。

表-2藥物性老年綜合癥主要原致因藥物

（引用自整理老年多藥聯(lián)用的"智慧"和"竅門(mén)"（秋下雅弘）進(jìn)行修改）

5 多剤服用的對(duì)策和老年人藥物治療的注意事項(xiàng)

5.1 根據(jù)藥物特性確定起始劑量和給藥劑量的調(diào)整方法

     由于老年人體內(nèi)藥物的最高血濃度增加和消失延遲的情況較常見(jiàn)，因此在藥物治療中需要減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔。因此，原則上應(yīng)從小劑量（例如，1/2至1/3劑量）開(kāi)始，逐漸增加劑量，同時(shí)監(jiān)測(cè)療效和不良事件。特別是對(duì)于所謂的高風(fēng)險(xiǎn)藥物（如糖尿病治療藥物、洋地黃制劑、抗癲癇藥等），需要更加謹(jǐn)慎地確定劑量。主要通過(guò)腎排泄的藥物列于(表-3)，但需要考慮到患者的腎功能，并根據(jù)附表的內(nèi)容評(píng)估給藥量和聯(lián)用藥物的適宜性。

表-3 典型性腎排泄型藥物

5.2 藥物相互作用及其應(yīng)對(duì)措施

 與藥物代謝有關(guān)的大部分藥物相互作用與細(xì)胞色素P450（CYP）有關(guān)。(表-4)總結(jié)了代表性的CYP家族基質(zhì)、抑制劑和誘導(dǎo)劑。基質(zhì)的血濃度可能受到抑制劑和誘導(dǎo)劑相互作用的影響，因此需要注意抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)基質(zhì)作用的增減。

表-4涉及CYP的基質(zhì)、抑制劑、誘導(dǎo)劑的代表例

(尤其需要注意在老年人中使用的藥物)

    注1 苯二氮平類藥物和鈣拮抗劑中大多數(shù)藥物主要通過(guò)CYP3A代謝。在本列表中，示例了已知CYP3A貢獻(xiàn)較高的藥物。

    注2 在消化道吸收中，CYP3A和P-糖蛋白的貢獻(xiàn)通常不明確，還需要注意兩者都參與的情況。此外，關(guān)于CYP3A的抑制劑，通常也會(huì)抑制P-糖蛋白。

  1) 基質(zhì)（受到相互作用的藥物）是經(jīng)過(guò)該CYP分子種代謝的藥物?；|(zhì)藥物可能與同一代謝酶欄中的抑制劑（提高血漿濃度的藥物等）和誘導(dǎo)劑（降低血漿濃度的藥物等）發(fā)生相互作用。一般情況下，與提高血漿濃度的抑制劑聯(lián)合使用會(huì)增強(qiáng)基質(zhì)的效果，可能導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)，而與降低血漿濃度的誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用可能使作用效果減弱。需要注意的是，在大多數(shù)情況下，基質(zhì)之間的聯(lián)合使用不會(huì)相互影響。

  2)上述藥物主要列舉了基于AUC或血漿濃度變動(dòng)為兩倍以上或一半以下的相互作用報(bào)告。這些藥物特別考慮了在老年人中的使用，被認(rèn)為是重要的。該列表并不包括所有可能發(fā)生相互作用的藥物，包括抗HIV藥物、抗HCV藥物和抗癌藥物等。某些組合可能導(dǎo)致血漿濃度增加5倍以上，甚至在某些情況下可能增加10倍以上。

  3)本表并未涵蓋所有情況。實(shí)際上，是否需要注意相互作用取決于藥物說(shuō)明書(shū)的說(shuō)明和相互作用報(bào)告的有無(wú)，需要根據(jù)每個(gè)具體組合進(jìn)行判斷。

5.3 高齡者常用藥物使用和聯(lián)用的基本注意事項(xiàng)

 1) 確認(rèn)同種同效藥物的重復(fù)處方

   為了避免可能導(dǎo)致嚴(yán)重健康損害的藥物不良事件，需要在各醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥房確認(rèn)是否存在同種同效藥物的重復(fù)處方問(wèn)題。

2) 避免和管理藥物相互作用

    如果處方中存在可能引起藥物相互作用的藥物組合，需要考慮準(zhǔn)備藥物的原因、患者背景、相互作用可能產(chǎn)生的嚴(yán)重程度以及備選藥物等信息，進(jìn)行療效和不良作用的監(jiān)測(cè)、停用、減量和更換為備選藥物等措施，以優(yōu)化處方的適應(yīng)性為重要。

3) 藥物使用和聯(lián)用的基本注意事項(xiàng)

    根據(jù)每種藥物的特點(diǎn)，結(jié)合考慮高齡者的特點(diǎn)進(jìn)行藥物選擇、劑量調(diào)整、使用方法等注意事項(xiàng)，同時(shí)還需注意與其他藥物之間的相互作用。具體的注意事項(xiàng)請(qǐng)參考附表。

  A.催眠鎮(zhèn)靜藥 抗焦慮藥   B. 抗抑郁藥(含有硫必利)  

  C.BPSD 治療藥物           D. 高血壓治療藥物

  E.糖尿病治療藥物           F. 脂質(zhì)異常癥治療藥物

  G.抗凝血藥                    H. 消化性潰瘍治療藥物

5.4 其他橫跨疾病使用的藥物和聯(lián)用的基本注意事項(xiàng)

1) 其他橫跨疾病使用的藥物

    以下藥物應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)評(píng)估其對(duì)各癥狀的有效性，避免盲目使用，盡量減少使用。對(duì)于某些癥狀，還應(yīng)考慮非藥物治療的適用性。具體的注意事項(xiàng)請(qǐng)參考附表。

     I. 消炎鎮(zhèn)痛藥 J. 抗微生物藥(抗菌藥?抗病毒藥)

    K. 緩下藥　　 L. 抗膽堿藥

2) 一般用醫(yī)藥品等（包括中藥制劑）和所謂的保健食品（包括補(bǔ)充劑）

   醫(yī)生處方外患者自行使用的一般用醫(yī)藥品等和所謂的保健食品

    與一般用醫(yī)藥品等和健康食品的聯(lián)用有關(guān)的藥物不良事件，如果沒(méi)有就診醫(yī)療機(jī)構(gòu)，很難進(jìn)行診斷。因此，需要引導(dǎo)患者、家人、護(hù)理人員等自我意識(shí)，了解這些藥物的使用情況（使用頻率和劑量），這對(duì)于確保安全性是重要的。

   一般用醫(yī)藥品等和所謂的保健食品相關(guān)的不良事件

      保健食品可能會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生重大影響。即使是一般用醫(yī)藥品等，日本全國(guó)也有每年報(bào)告約250件左右的藥物不良事件。一般用醫(yī)藥品等的不適當(dāng)使用，如使用者錯(cuò)誤使用或與處方藥重復(fù)使用等，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物不良事件。

    例如，富含維生素K的保健食品與華法林、含鈣制劑和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物、麥角酸抗癲癇藥物和洋地黃毒苷等多種藥物會(huì)產(chǎn)生相互影響。此外，一般用醫(yī)藥品等通常包含多種成分，如復(fù)合感冒藥，雖然很少使用醫(yī)療用藥品如貝拉多納總生物堿等具有強(qiáng)烈的抗膽堿作用的藥物，但一些藥品可能含有這些成分，因此需要注意。

3) 需要注意的其他藥物

      請(qǐng)參考(表-1)作為“需要特別謹(jǐn)慎使用的藥物清單”。

5.5 重新審核處方的時(shí)機(jī)考慮

    雖然期望在急性期和慢性期的病情觀察下利用一切機(jī)會(huì)進(jìn)行處方的重新審核，但療養(yǎng)環(huán)境轉(zhuǎn)換也是重新審核處方的好機(jī)會(huì)（圖-6）。

圖-6 療養(yǎng)環(huán)境轉(zhuǎn)換時(shí)的處方變化概念

1) 急性期

    對(duì)于穩(wěn)定的癥狀而服用藥物，需考慮根據(jù)優(yōu)先級(jí)進(jìn)行重新審核，以預(yù)防由于相互作用等導(dǎo)致的藥物不良事件。此外，如果懷疑藥物不良事件是急性期病情的原因，應(yīng)盡量停用藥物并觀察病情。

2) 療養(yǎng)環(huán)境轉(zhuǎn)換時(shí)

   在急性期病情穩(wěn)定階段，包括減量、停用在急性期增加的藥物以及重新開(kāi)始在急性期停用的藥物等，需全面考慮重新審核藥物使用。尤其在出院、轉(zhuǎn)院、入住護(hù)理設(shè)施、引入家庭醫(yī)療等療養(yǎng)環(huán)境轉(zhuǎn)移時(shí)，需要重新審核處方以考慮移至新環(huán)境后的持續(xù)管理（圖-6）。

3) 慢性期

    對(duì)于慢性期，應(yīng)考慮到長(zhǎng)期的安全性和服藥依從性維持，以及預(yù)防服藥錯(cuò)誤、提高患者、家人和護(hù)理人員的生活質(zhì)量等方面，盡量使用更簡(jiǎn)單的處方。不要漫不經(jīng)心地繼續(xù)處方要始終進(jìn)行審核。對(duì)于門(mén)診患者也是如此。

6，服藥支持

6.1 了解服藥管理能力

  隨著老年人所需處方藥數(shù)量的增加，處方復(fù)雜化以及服藥管理能力下降等問(wèn)題，導(dǎo)致服藥依從性降低。為此，需要在理解導(dǎo)致服藥依從性下降的因素（見(jiàn)表-5）的基礎(chǔ)上，正確了解服藥管理能力，并提供支持，確保正確服藥。

1) 確認(rèn)導(dǎo)致服藥依從性下降的因素（認(rèn)知功能、聽(tīng)力障礙、視力下降等）

    由于很難從與患者本人的對(duì)話中察覺(jué)認(rèn)知功能下降，因此最好通過(guò)家人、藥劑師、護(hù)士、護(hù)理員等了解患者的生活狀況、剩余藥物和服藥情況。此外，還需要確認(rèn)(表-5)中列出的各種因素是否影響到適當(dāng)?shù)姆帯?/p>

2) 評(píng)估生活情況

   評(píng)估患者的生活情況，并將其與服藥依從性評(píng)估聯(lián)系起來(lái)也是重要的。服用藥物數(shù)量的增加和處方復(fù)雜化可能導(dǎo)致理解和意愿降低，并且(表-5)中列出的因素中包含的癥狀也可能導(dǎo)致服藥依從性降低。

表-5 服藥依從性下降的因素

6.2 處方改進(jìn)和服藥支持

1) 服藥依從性和劑型等的改進(jìn)

   關(guān)于如何改進(jìn)處方以便于服藥依從性和提供服藥支持服務(wù)，見(jiàn)(表-6)。由于每個(gè)患者對(duì)于易于服用的劑型或使用便利的劑型偏好可能不同，因此需要確認(rèn)患者是否能夠正確使用劑型。需要注意的是，采用單包裝并不一定能提高服藥依從性。

2) 患者的認(rèn)知功能和支持

   對(duì)于由于認(rèn)知功能下降導(dǎo)致忘記服藥的情況，家人、護(hù)士、護(hù)理員等可能需要進(jìn)行每日逐日分發(fā)等協(xié)助。當(dāng)不得不進(jìn)行自我管理時(shí)，需要以支持的態(tài)度對(duì)待，并設(shè)計(jì)適合其殘存能力的方法。

表-6 處方改進(jìn)和服藥支持服務(wù)的主要例子

  楊金宇  初稿(健康界): 2023.6.20

參考資料：

[1]《高齢者の醫(yī)薬品適正使用の指針》   2018 年5 月 厚生労働省

[2] 《高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2015》 日本老年醫(yī)學(xué)會(huì)

[3] chatGPT 4.0

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