撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚(yú)

排版 | 水成文

CRISPR-Cas9  基因編輯技術(shù)被認(rèn)為是21世紀(jì)以來(lái)生物技術(shù)領(lǐng)域最重要的突破之一，并于2020年榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?；?nbsp;CRISPR-Cas9 的基因編輯能夠在細(xì)胞水平和體內(nèi)進(jìn)行快速、高效且精準(zhǔn)的基因編輯，為遺傳疾病、癌癥等重大疾病的治療帶來(lái)了前所未有的強(qiáng)大工具。

CRISPR 技術(shù)奠基人、諾獎(jiǎng)得主 Jennifer Doudna 曾表示，遞送可能是體細(xì)胞基因編輯治療的最大瓶頸。因此，開(kāi)發(fā)安全、有效的 CRISPR 遞送系統(tǒng)是實(shí)現(xiàn)基因編輯體內(nèi)治療的必要條件。

2021年6月，Jennifer Doudna 創(chuàng)立的 Intellia Therapeutics 公司的開(kāi)發(fā)的通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒 （LNP） 遞送的體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性 （ATTR） 的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果在 國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》 （NEJM） 發(fā)表。這是 首個(gè)公布的體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果 ，被譽(yù)為開(kāi)啟了醫(yī)學(xué)新時(shí)代。

然而，對(duì)于大腦相關(guān)疾病，例如阿爾茨海默病、膠質(zhì)瘤等等，由于血腦屏障 （BBB） 的存在，藥物難以遞送，大大限制了研究進(jìn)展。

近日，河南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 河南大學(xué)-麥考瑞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)聯(lián)合創(chuàng)新中心 師 冰洋 教授、 鄭蒙 教授作為共同通訊作者，在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為： Blood-brain barrier–penetrating single CRISPR-Cas9 nanocapsules for effective and safe glioblastoma gene therapy 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種新型 納米膠囊 ，能夠安全有效地將 CRISPR-Cas9 無(wú)創(chuàng)遞送到大腦并靶向腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，高效編輯膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因 PLK1 （編輯效率高達(dá)38.1%） ，并顯著延長(zhǎng)了膠質(zhì)瘤小鼠生存期。

該研究開(kāi)發(fā)的遞送系統(tǒng)能夠穿過(guò)血腦屏障，將 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)安全、特異性遞送到腦腫瘤中，從而改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。這一遞送系統(tǒng)也有望用于其他腦部疾病的治療。

該研究針對(duì)難治療、易復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 （GBM） ，希望開(kāi)發(fā)出滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的新型 CRISPR-Cas9 腦遞送平臺(tái)：易制備、高負(fù)載、小而均勻的尺寸、長(zhǎng)循環(huán)穩(wěn)定性、血腦屏障滲透性、主動(dòng)靶向大腦和腦腫瘤、快速細(xì)胞內(nèi)釋放、有效的基因編輯以及可忽略的脫靶性等。

研究團(tuán)隊(duì)在薄的、二硫鍵交聯(lián)的 PEG 聚合物外殼上修飾了 Angiopep-2，Angiopep-2是一種能夠結(jié)合 LRP-1 蛋白的配體，LRP-1 在血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤上高表達(dá)。 這種修飾后的聚合物外殼可以將 Cas9-sgRNA 核糖核蛋白復(fù)合物封裝成小納米膠囊 （直徑約為30納米） ，表面電荷接近中性，以保護(hù)內(nèi)部治療性組分免受核糖核酸酶的降解，促進(jìn)其血液穩(wěn)定性和循環(huán)壽命，從而增強(qiáng)其血腦屏障滲透率。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這一 CRISPR-Cas9 腦遞送納米膠囊進(jìn)行了驗(yàn)證，將 CRISPR-Cas9 轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)血腦屏障以靶向腦部病變細(xì)胞，有效編輯致癌基因 PLK1，編輯效率高達(dá)38.1%，顯著降低了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中 PLK1 的表達(dá)并抑制其分裂。 而在高風(fēng)險(xiǎn)組織 （肝、腎及正常腦組織） 中的脫靶基因編輯可忽略不計(jì) （低于0.5%） 。

更重要的是，納米膠囊治療后荷瘤小鼠的中位存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)了近3倍 （24天 vs 68天 ） 。

總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)的納米膠囊遞送系統(tǒng)能夠穿過(guò)血腦屏障，將 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)安全、特異性遞送到腦腫瘤中，從而改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。這一遞送系統(tǒng)也有望用于其他腦部疾病的治療。

據(jù)悉，該研究歷時(shí)4年，河南大學(xué)鄒艷副教授，碩士研究生孫新紅為該論文共同第一作者，冰洋教授、鄭蒙教授為共同通訊作者，并 得到了美國(guó)哥倫比亞大學(xué) Kam Leong 院士、國(guó)家納米中心梁興杰教授、韓國(guó)國(guó)立癌癥中心 Jong Bea Park 教授、哈佛醫(yī)學(xué)院陶偉教授等合作者的大力支持。

論文鏈接 ：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm8011

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網(wǎng)址: 河南大學(xué)師冰洋團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)新型納米膠囊，突破血腦屏障，高效編輯腦腫瘤細(xì)胞 http://www.u1s5d6.cn/newsview617230.html